- •5.2.3. Виды патологических состояний у человека, связанные
- •1.1. Проявления, механизмы развития и регуляция апоптоза на уровне клетки
- •1.1.2. Многообразие пусковых механизмов апоптоза
- •1.1.3. Пути передачи внутриклеточных сигналов к развитию апоптоза (частные события)
- •1.1.4. Общий путь индукции апоптоза
- •1.1.5. Эндогенные регуляторы апоптоза
- •1.2. Роль апоптоза в многоклеточном организме
- •1.2.1. Апоптоз, процессы формообразования и клеточного гомеостаза на уровне организма
- •1.2.2. Роль апоптоза в иммунных процессах
- •1.3. Место апоптоза в патологии
- •Участие апоптоза а формировании типовых патологических процессов Изменение выраженности апоптоза
- •Повышение вероятности развития злокачественных опухолей
- •1.3.2. Патологические процессы, обусловленные ослаблением апоптоза
- •1.3.3. Патологические процессы,
- •2.1. Словарь сокращений и терминов
- •2.1.3. Цитокины
- •2.1.4. Конкретные иммунологические эффекторные реакции
- •2.2. Определение понятия «иммунитет»
- •2.3. Главные функции иммунной системы
- •2.4.1. Органы лимфопоэза
- •2.4.2. Характеристика лимфоцитов
- •2.5. Гуморальные факторы иммунитета
- •2.6. Стадии развития иммунного ответа
- •2.7. Иммунная подсистема кожи
- •2.8. Иммунная система слизистых оболочек
- •2.9. Патологические процессы с участием иммунной системы
- •2.9.1. Полноценная иммунная система
- •2.9.2. Генетические дефекты в иммунной системе
- •Дефект гуморального звена иммунитета (антитела, комплемент)
- •2.9.2.2. Патологические процессы с участием иммунной системы при общем тяжелом патологическом процессе в организме
- •2.9.3. Иммуностимулирующая терапия, неспецифичная по антигену
- •3.1. Аллергены и аллергенность
- •3.1.1. Номенклатура аллергенов
- •3.1.2. Идентификация и очистка аллергенов
- •3.1.3. Нашивные аллергены как гетерогенная и изменчивая популяция
- •3.2. Иммуноглобулин е:
- •3.2.1. Модель запуска синтеза IgE
- •Связывание аллергена поверхностным иммуноглобулином на в-клетке
- •Процессинг аллергена
- •Активация транскрипции на Запуск.Переключающий специфическом регионе Ig рекомбинации на синтез локуса IgE
- •3.2.2. Сигнал индукции синтеза IgE,
- •3.2.5. Независимая от взаимодействия cd40 с cd154 индукция синтеза IgE
- •3.2.6. Вспомогательные молекулы, усиливающие и сдерживающие влияния
- •Cd28 (т-клетка)
- •Усиление
- •Усиление экспрессии с080 (в-клетка)
- •3.2.7. Избирательность включения тъ2-клеток в IgE-omeem
- •3.2.8. Возможные способы оценки опосредуемого Тп2-клетками аллергического ответа в клинических условиях
- •3.3. Некоторые замечания
- •4.1.1. Классификация
- •4.1.2. Краткие эпидемиологические данные
- •4.1.3. Этиологические факторы канцерогенеза
- •4.1.4. Характерные свойства опухолей
- •4.1.5. Взаимоотношения опухоли и организма
- •4.1.6. Стадии развития
- •4.2.1. Изменения кариотипа
- •4.2.2. Признаки клеточной трансформации в культуре
- •4.2.3. Иммортализация опухолевых клеток
- •4.2.4. Межклеточная кооперация
- •4.3. Молекулярные механизмы опухолевого роста
- •4.3.1. Эндокринная, паракринная и аутокринная регуляция
- •4.3.2. Митогенная «рефлекторная дуга»
- •4.3.3. Клеточный цикл
- •4.3.4. Перенос митогенного сигнала
- •Неактивный Ras
- •I I ядро
- •Мекк мек »► erk
- •4.3.5. Реализация митогенного сигнала
- •4.3.6. Апоптоз
- •4.3.7. Механизмы опухолевой трансформации
- •I Мутантные по р53 клетки I доминируют в опухоли
- •Нормальный эпителий
- •5.1. Феномен стресса
- •5.1.1. Стресс-реакция
- •Стрессор
- •Побочные эффекты стресс-реакции адаптация (восстановление гомеостаза)
- •5.1.2. Стресс-система
- •Периферические и черепные нервы, кровь
- •Стресс-реакция
- •5.1.3. Стресс-лимитирующие системы
- •Стрессор
- •Ограничание высвобождения а и на в цнс и органах
- •I Ограничение cmpecc-реекции и ее повреждающих эффектов I
- •5.1.4. Роль соотношения активностей
- •5.1.5. Адаптивные и повреждающие эффекты стресс-реакции
- •5.2. Эмоциональный стресс и связанные с ним патологические состояния
- •5.2.1. Особенности эмоциональных стрессоров и эмоциональной стресс-реакции
- •5.2.2. Стрессорные патологические состояния и их возможные механизмы
- •5.2.2.1. Роль стресс-системы в формировании эмоционального стресса и патогенезе стрессорных повреждений
- •Субъективная оценка фактора
- •Слабая стресс-реакция или отсутствие стресс-реакции
- •5.2.3. Виды патологических состояний у человека, связанные с эмоциональным стрессом, и их механизмы
- •2 Х е м а 5.7. Патогенез первичного стрессорного повреждения сердца [Meerson f., 1991]
- •Стрессор
- •I | Активация стресс-системы. Стресс-реакция | Действие на сердце избытка катехоламинов и других гормонов. Активация аденилат-циклазы, фосфолипазы с
- •Нарушение функционирования Na -, к*- и Са2*- насосов сарколеммы, Са2* насоса спр
- •5.2.3.1.1. Ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда
- •Уменьшение периферического сопротивления сосудов
- •5.2.3.1.2. Внезапная сердечная смерть
- •Отличительные признаки
- •Стрессорная аритмическая болезнь сердца
- •5.2.3.1.3. Гипертоническая болезнь
- •IЯзвенное поражение желудка
- •5.2.3.3. Система крови и иммунная система при эмоциональном стрессе
- •Уменьшение синтеза антител
- •5.2.3.4. Психический статус при эмоциональном стрессе и посттравматическое стрессовое расстройство
- •5.2.3.4.1. Нарушения психического статуса
- •5.2.3.4.2. Посттравматическое стрессовое расстройство2
- •5.2.4. Основы предрасположенности и устойчивости к стрессорным повреждениям
- •5.3. Принципы профилактики и коррекции стрессорной патологии
- •5.3.1. Профилактика и коррекция с помощью защитных эффектов адаптации к факторам среды
- •5.3.2. Коррекция с помощью
- •5.3.3. Использование приемов психотерапии при стрессорных психосоматических расстройствах
- •6.1. Характеристика боли
- •6.2. Физиология боли
- •6.2.1. Анатомо-функциональная организация ноцицептивной системы
- •6.2.1.2. Периферические алгогены
- •6.2.1.3. Первое переключение ноцицептивной информации (первичное ноцицептивное реле)
- •6.2.1.6. Обработка ноцицептивной информации в коре больших полушарий
- •6.2.2. Антиноцицептивная система мозга
- •6.3. Патофизиология боли
- •6.3.1. Соматогенные болевые синдромы
- •6.3.1.2. Механизмы развития вторичной гипералгезии
- •6.3.2. Патофизиология нейрогенных болевых синдромов
- •6.3.2.3. Периферические механизмы нейрогенной боли
- •7.1. Современные представления о свертывании крови
- •7.1.1. Механизмы свертывания крови
- •I Сосудистая стенка .
- •|Г* Фосфолипаза Аг
- •3 (Простат
- •I римооксан а2 pgi2
- •7.1.2. Механизмы ингибирования свертывания крови. Фибринолиз
- •7.2. Современные представления о природе тромбозов
- •7.2.1. Основные причины развития тромбозов
- •7.2.2. Лабораторная диагностика вероятности развития тромбозов
- •7.3. Геморрагии
- •7.3.1. Виды и основные причины развития геморрагии
- •7.3.2. Лабораторная диагностика геморрагических состояний
- •7.5. Лекарственная коррекция патологии гемостаза
1.1.4. Общий путь индукции апоптоза
Известно два относительно автономных проявления общего пути индукции апоптоза — активация сериновых протеаз и снижение трансмембранного потенциала митохондрий.
Анализ генетического контроля апоптоза у нематоды Caenorhabditis elegans показал, что реализация апоптоза детерминируется двумя генами — ced-З и ced-4. Эффекты продукта ced-4 неизвестны, но продукт ced-З идентифицирован как цис-теиновая протеаза, и его гомологи обнаружены у млекопитающих. Они образуют семейство ферментов, называемых каспа-зами [Alnemri E.S., 1996; Thornberry N.A., Lazebnik Y., 1998]. Именно они являются основными факторами, ответственными за реализацию апоптоза. Выше было показано, что «частные» этапы развития апоптоза завершаются активацией ферментов каспаз. Каспазы представляют собой подсемейство цистеиновых протеиназ, специфичных по отношению к участкам полипептидных молекул, содержащих остатки аспараги-новой кислоты.
В покоящейся клетке присутствуют неактивные молекулы — предшественники каспаз, которые представляют собой гетеродимеры, состоящие из цепей с мол. массой около 20 и 10 кДа и содержащие ингибиторный домен. При активации этот домен отщепляется, а гетеродимеры объединяются по два, формируя тетрамер. Каспазы разделяют на две группы — инициаторные каспазы (каспазы 8, 9; вероятно, также 2 и 10) и эффекторные каспазы (каспазы 3, 6, 7); функция других каспаз и их роль в развитии апоптоза пока точно не установлены. Разделение каспаз на указанные группы отражает каскадный характер их функционирования.
Индукторы апоптоза приводят к активации инициаторных каспаз. Так, активирование каспазы 8 происходит при включении рецепторного механизма запуска апоптоза с участием молекулы FADD, а каспазы 9 — при действии цитотоксических агентов с участием множества факторов — APAF-1, цитохро-ма-с, дезоксиаденозинфосфата и др. Функция инициаторных каспаз состоит в активации эффекторных каспаз, которые
имеют около 40 различных молекул-мишеней в ядре, митохондриях и цитоплазме. К числу ядерных мишеней каспаз относятся ферменты, связанные с репарацией ДНК, в частности PARP (poly-ADP-ribosylpolymerase), белок Rb, принимающий участие в контроле клеточного цикла, ДНК-зависимые протеинкиназы, которые участвуют в перестройке и репарации ДНК, белок ICAD/DFF45, совмещающий функции активатора и ингибитора ДНКазы CAD, а также топоизомераза I, ламин, фодрин, малый ядерный рибонуклеопротеин U1 и т.д.
Основным механизмом, с помощью которого каспазы участвуют в реализации апоптоза, является инактивация белков — ингибиторов ДНКаз.
Так, расщепление ингибиторного белка 1°*° приводит к активации ДНКазы CAD (caspase-activated desoxyribonuclease), которая ответственна за межнуклеосомную фрагментацию ДНК. Действуя на ядерные молекулы, каспазы подавляют процессы репарации, репликации и реорганизации ДНК, что делает невозможным нормальное функционирование генов. Кроме того, каспазы реализуют свои эффекты путем ослабления отрицательной регуляции апоптоза, например, вследствие расщепления фактора Вс1-2. Еще один механизм их действия обусловлен прямым разрушением клеточных структур, например ядерной пластины, образованной белками — ламинами, или структур цито-скелета, содержащих мишени каспаз — гельсолин, киназы FAK, РАК2 и т.д. Это приводит к характерным изменениям формы клеток, нарушению их подвижности, ослаблению адгезии и взаимосвязей с окружающими клетками.
Хотя в настоящее время ясно, что механизмы апоптоза не сводятся исключительно к деградации ДНК, этому процессу и осуществляющим его ферментам отводится очень важная роль в апоптотической гибели клеток. Деградация ДНК при апо-птозе реализуется в 3 этапа, которым соответствуют формирование однонитевых разрывов, образование крупных (50— 200 т.п.н.) фрагментов и формирование мелких (180—200 пар нуклеотидов) фрагментов ДНК вследствие двунитевых меж-нуклеосомных разрывов [Zhivotovsky В. et al., 1994]. За формирование этих разрывов ответственны ферменты эндонуклеазы. Несмотря на пристальное внимание к данной проблеме, успехи в изучении эндонуклеаз, участвующих в реализации апоптоза, до сих пор невелики.
Эндонуклеазы, обусловливающие реализацию межнуклео-сомной деградации хроматина, должны отвечать ряду критериев:,локализоваться в ядре апоптотических клеток, обладать специфичностью к межнуклеосомному участку ДНК, способностью катализировать одно- и двунитевые разрывы, отщеплять фрагменты как с 5'-, так и с З'-концов, активироваться активаторами апоптоза и подавляться его ингибиторами. В той
или иной степени этим критериям соответствует ряд ферментов: резидентная Са2+-, Мв2+-зависимая эндонуклеаза (18 кДа), в неактивной форме входящая в состав высокомолекулярного комплекса (100 кДа) и освобождающаяся из него в активной форме под влиянием индукторов апоптоза; упоминавшаяся выше ядерная каспазозависимая ДНКаза (CAD); Са2+-, Мв2+-зависимая эндонуклеаза, присутствующая в ядре в формах с мол. массой 45, 47 и 49 кДа; цитоплазматические ДНКазы 1 и II; ядерная I-подобная ДНКаза. Тем не менее вопрос о реальном вкладе этих эндонуклеаз в осуществление апоптоза окончательно не решен.
Общепризнанной является роль в развитии апоптоза изменений, затрагивающих митохондрии. К ним относятся процессы, которые сопровождаются потерей митохондриями мембранного потенциала с утратой положительного заряда внутренней поверхности мембраны, повышением проницаемости мембраны и ее дезинтеграцией, нарушением цепей транспорта электронов, снижением содержания восстановленного глутатиона, NAD(P)H2, усиленным образованием супероксиданиона, выходом Са2+ и митохондриальных белков (в том числе причастных к запуску апоптоза) в цитоплазму [Kroemer G. et al., 1997; Waterhouse N.G., Green D.R., 1999]. Среди белков, поступающих из митохондрий в цитоплазму, особенно важен цитохром-с, активирующий каспазу 9. С митохондриями связаны продукты протоонкогенов семейства bcl-2, баланс которых изменяется в пользу факторов, стимулирующих апоптоз. Нарушения метаболических процессов в митохондриях приводят к энергетическому голоду клетки — одной из главных непосредственных причин апоптотической гибели клеток. Таким образом, в процессе апоптоза происходит формирование энергетического дефицита за счет значительных затрат энергии на реализацию метаболических реакций, сопровождающих апоптоз, а также на постоянно идущие процессы репарации поврежденных структур.
Таким образом, к гибели клетки приводят различные нарушения, проявляющиеся при развитии апоптоза. Среди них основными являются процессы, приводящие к деградации жизненно важных молекул и структур клетки, а также исчерпание ее энергетических ресурсов.