4.1.6. Стадии развития

Канцерогенез — длительный процесс накопления генети­ческих повреждений; латентный период (период от начальных изменений в клетке до первых клинических проявлений) может составлять 10—20 лет. Возникновение опухоли — про­цесс многостадийный; выделяют три основные стадии канце­рогенеза: инициации, промоции и прогрессии.

Инициация — начало в длинной цепи событий, ведущих к образованию опухолевого очага. Оно заключается в мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально спо­собной к неограниченному делению, но требующей для про­явления этой способности ряда дополнительных условий. Инициирующими факторами являются различные канцероге­ны, вызывающие повреждение ДНК.

Промоция. Существует множество химических веществ, так называемых промоторов (в частности, форболовые эфиры), которые не вызывают повреждений ДНК, не являются канце­рогенами, но хроническое воздействие которых на иницииро­ванные клетки приводит к возникновению опухоли. Главным в промоции, по-видимому, является стимуляция клеточного деления, благодаря которой создается критическая масса ини­циированных клеток. Это в свою очередь способствует, во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тка­невого контроля и, во-вторых, мутационному процессу.

Прогрессия. Существовавшее когда-то представление о том, что рост опухоли — лишь количественное увеличение числа

однородных клеток, чрезвычайно далеко от действительности. На самом деле наряду с количественным увеличением массы опухоли она постоянно претерпевает качественные изменения и приобретает новые свойства — все большую автономность от ре­гулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инва-зивность, способность к образованию метастазов (обычно от­сутствующую на ранних этапах) и, наконец, ее поразительную приспособляемость к меняющимся условиям.

Концепцию профессии опухолей сформулировал в 1969 г. Foulds. Он постулировал, в частности, принцип независимости возникновения и эволюции признаков злокачественности опу­холи, который способен объяснить разнообразие опухолевых фенотипов и путей их эволюции. Именно в этом заключено принципиальное различие между прогрессией опухоли, которую никогда нельзя считать завершенной, и нормальной дифферен-цировкой ткани, которая всегда жестко запрограммирована вплоть до момента формирования конечной структуры.

Клоналыюе происхождение опухолей. Фундаментальное зна­чение для онкологии имеет положение о клональном происхож­дении опухоли, т.е. представление об опухоли как потомстве (клоне) одной первичной клетки, которая в результате много­стадийного процесса приобрела способность нерегулируемого роста. Окружающие опухоль, нормальные клетки в процесс «оз-локачествления» не вовлечены. Иными словами, первичная трансформированная клетка передает свои свойства (в том числе главное — способность неконтролируемого размножения) только своим потомкам, т.е. «вертикально», но не «горизонталь­но», как это имеет место при инфекционных заболеваниях.

На поздних стадиях опухолевого процесса нередко проис­ходит диссеминация (метастазирование) опухоли — ее распро­странение по всему организму с возникновением вторичных очагов в отдаленных тканях. Метастазы — не независимо воз­никшие опухоли, а потомки одной трансформированной клет­ки, несущие ее родовые черты.

От метастазов следует отличать первично-множественные опухоли (несколько независимо возникших опухолей у одного больного). В этих случаях чаще всего имеет место генетическая предрасположенность к злокачественным новообразованиям.

Клоналъная гетерогенность опухолей. Трансформирован­ная клетка в результате многократного деления производит клон подобных себе клеток — с одинаковыми генотипом и фе­нотипом. Однако присущая ей нестабильность генома (см. далее) приводит к появлению новых клонов, различающихся генотипически и фенотипически. В результате возникает кло-нальная гетерогенность опухоли; это — ее кардинальное свой­ство и движущая сила всех последующих метаморфоз.

Популяция опухолевых клеток постоянно находится под прессом естественного отбора. Селективным преимуществом

обладают клоны, наиболее быстро растущие и резистентные к защитным средствам организма. Благодаря действию отбора фенотип опухоли постоянно меняется, становясь все более аг­рессивным и злокачественным. Нестабильность генома и как следствие клональная гетерогенность опухоли наделяют ее особой живучестью, приспособляемостью к условиям среды, сопротивляемостью к терапевтическим воздействиям.

Это положение можно проиллюстрировать ситуацией, часто возникающей при химиотерапии больных со злокачест­венными опухолями. Так, в результате применения какого-либо химиопрепарата гибнет подавляющая доля (предполо­жим, 99,9 %) всех ее клеток. Однако из-за клональной гете­рогенности почти наверняка в составе опухоли окажется клон, резистентный к данному препарату в силу тех или иных особенностей метаболизма. Оставшиеся 0,1 % клеток начинают размножаться и постепенно замещают собой массу погибших. Если продолжительность клеточного цикла при­нять равной 24 ч, то теоретически для полного восстановле­ния массы опухоли потребуется всего лишь 10 сут (на самом деле этот период ремиссии, т.е. временного отступления опу­холевого процесса, может длиться дольше — месяцы и годы). Но, поскольку в итоге произошла фенотипическая трансфор­мация опухоли (один клон заменил собой остальные и опу­холь в целом приобрела устойчивость к данному химиопре-парату), следующий цикл лечения окажется значительно менее эффективным.

Многостадийность канцерогенеза. Еще в ранних эпидемио­логических исследованиях, в которых сопоставляли такие признаки опухолей, как время их появления, частота пораже­ния парных органов и частота семейных случаев, была обо­снована модель двустадийного канцерогенеза [Knudson, 1972]. Согласно этой модели, первоначального повреждения (мута­ции) генома половой или соматической клетки недостаточно для возникновения опухоли, она лишь создает фон для воз­действия последующих мутагенов. Представления о многоста-дийности канцерогенеза были подтверждены и детализирова­ны в последующих исследованиях. Оказалось, в частности, что развитие рака толстой кишки человека обусловлено несколь­кими (не менее 7) мутационными событиями, происходящими в определенной последовательности (см. далее).

Таким образом, непрерывно прогрессируя, претерпевая ка­чественные изменения и проходя через необратимые стадии, опухоль «дрейфует» в направлении увеличения злокачествен­ности. Одной из первых фаз прогрессии являются во многих случаях доброкачественные новообразования. Известны, од­нако, факты малигнизации нормальных клеток сразу, минуя стадию доброкачественной опухоли, как это происходит, на­пример, при раке толстой кишки.

4.2. Опухолевые клетки

Многие свойства трансформированных клеток можно изу­чать in vitro благодаря присущей им способности легко пере­ходить в культуру (см. далее), сохраняя опухолевый фенотип. В этой наиболее простой модельной системе оказываются воз­можными такие экспериментальные манипуляции, которые абсолютно исключены in vivo. Именно благодаря широкому использованию различных клеточных линий оказалось в принципе возможным выяснить молекулярные механизмы канцерогенеза.