133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

În timpul preparării unguentelor trebuie să se regleze temperatura. În afara amestecătoarelor tip mixer se folosesc amestecătoare cu elice, care asigură obţinerea de unguente omogene.

Sunt folosite dispozitive mai perfecţionate – omogenizatoare tip filieră pentru unguentele-emulsii. Acestea au un dispozitiv cu un piston care lucrează sub presiune şi forţează unguentul să treacă prin orificii fine, mori coloidale pentru unguentelesuspensii, care dau randament mare, dar se încălzesc. Se mai folosesc mori cu valţuri dar dau randament mic.

Ambalarea unguentelor – în cutii de material plastic, uşoare, ieftine, care asigură o păstrare satisfăcătoare. Conservarea este mai bună în borcane de sticlă sau de porţelan, de formă cilindrică, cu deschidere largă, pentru a favoriza prelevarea şi capac închis prin înşurubare. Unguentul trebuie introdus uniform, fără goluri de aer, netezit la suprafaţă, recipientele trebuie să fie cât mai bine umplute, bine închise şi acoperite cu un disc de hârtie impermeabilă pentru grăsimi.

Materiile plastice sunt indicate pentru păstrarea limitată câteva săptămâni.

Unele substanţe active reacţionează cu materiile plastice ex: salicilatul de metil, uleiurile esenţiale, gudroanele, precipitatul alb de mercur.

Cutiile de bachelită reacţionează cu unele componente sau pot ceda unele componente în preparat.. în industrie se folosesc tuburi din metale sau material plastic, care sunt prevăzute cu o canulă şi un orificiu, prin care iese unguentul prin apăsare. Peretele tubului nu este elastic, rămâne deformat şi nu permite retracţia unguentului şi intrarea aerului. Tuburile din materiale plastice revin la forma iniţială după presare, permiţând intrarea aerului, fiind greu de prelevat ultimele doze.

Tuburile metalice sunt confecţionate din aluminiu sau staniu şi sunt lăcuite la interior; mai rar se foloseşte plumbul căptuşit cu staniu sau aluminiu; cel mai ieftin este aluminiu; staniu este cel mai scump.

Umplerea tuburilor se face cu maşini speciale, pe la partea inferioară, până se elimină tot aerul, apoi se pliază terminaţia bazală, urmată apoi de sudare, astuparea orificiului cu capac plat urmată de etichetare. Uneori la bază se ştanţează şarja. Tuburile sunt introduse în cutii de carton.

18.5. Controlul unguentelor

Organoleptic, determinarea pH-ului, probe reologice, capacitatea de încorporare a apei, control chimic, determinarea toleranţei cutanate, controlul variaţiei în greutate, controlul sterilizării pentru preparatele care trebuie să fie sterile.

Controlul organoleptic: omogenitate, culoare şi miros caracteristic componentelor. Omogenitatea se controlează prin întinderea unguentului pe o placă şi observarea cu lupa. Se determină mărimea particulelor pentru unguentele suspensii (obişnuite şi oftalmice).

Determinarea pH-ului se realizează potenţiometric, în fază apoasă şi trebuie să fie cuprins între 4,5-8,5.

321

În cazul unguentelor-emulsii se separă fazele, se agită la cald faza grasă cu o porţiune de apă, se filtrează şi apoi se face determinarea. În cazul celor hidrosolubile se dizolvă şi se determină.

pH-ul este important pentru stabilitatea sistemului dispers al emulsiei, stabilitatea substanţelor active, vâscozitatea gelurilor influenţând activitatea conservanţilor, pH-ul pielii pe care-l poate modifica.

Probele reologice care determină consistenţa unguentelor sunt greu de apreciat, pentru cî derivă dintr-un complex de proprietăţi ale componentelor: compoziţie chimică, forma şi mărimea moleculelor, forţele de adeziune intermoleculare, elasticitatea.

Pentru a aprecia consistenţa unguentelor sunt patru tipuri de probe reologice:

-probe de viscozitate,

-probe de penetraţie,

-probe de întindere,

-probe de elasticitate.

Determinarea vâscozităţii. Unguentele sunt corpuri plastice şi tixotrope, vâscozitatea modificându-se dependent de temperatură şi forţele de forfecare aplicate. Se folosesc vâscozimetre rotaţionale, cu cilindri concentrici. Cilindrul interior se roteşte cu viteze variate, supunând materialul la diverse forţe de forfecare. Fiecare vâscozimetru este dotat cu mai mulţi cilindrii, corespunzător diverselor vâscozităţi.

Determinarea penetraţiei stabileşte duritatea preparatului. Măsurătorile penetrometrice stabilesc gradul de consistenţă a unguentului după adâncimea la care pătrunde un corp cu greutate determinată. Se citeşte pe cadran distanţa la care a pătruns conul în unguent, după o anumită perioadă de timp.

Probe pentru determinarea capacităţii de întindere – produsul testat este supus unor forţe asemănătoare celor aplicate în momentul întinderii unguentului pe piele.

Determinarea plasticităţii care uneori se confundă cu capacitatea de întindere. Se foloseşte dispozitivul Ofeda şi Arbussa, alcătuit din 2 plăci de sticlă de anumite dimensiuni, aplicând pe placa inferioară o anumită cantitate de unguent, peste care se suprapune placa superioară, şi se măsoară suprafaţa de întindere. Se pun apoi diverse greutăţi şi se fac citirile după fiecare greutate, determinându-se suprafeţele de întindere. Se obţin date numerice, care permit aprecierea valorilor orientative ale plasticităţii unguentelor.

Pentru bazele de unguent-emulsii de determină capacitatea de absorbţie a

apei.

Pentru aceasta se determină indicele de apă reprezintă cantitatea cea mai mare de apă exprimată în grame, care este reţinută de 100 g bază de unguent anhidră la 200C.

322

Capacitatea de reţinere a apei în timpul păstrării impune un repaus de 24 de ore, excesul de apă fiind îndepărtat, determinându-se astfel capacitatea de reţinere la stocare.

Unguentele reţin mai uşor apa, mai greu soluţiile apoase.

Controlul chimic priveşte identificarea şi dozarea substanţelor active, erorile + sunt în funcţie de concentraţia în preparat.

Caracterizarea bazelor de unguent grase se face prin determinarea indicelui de aciditate, de saponificare şi peroxid.

Variaţiile în greutate faţă de valoarea declarată sunt în funcţie de cantitatea de preparat. Sunt admise variaţii mai mari pentru preparatele obţinute în farmacie, faţă de cele industriale.

Pentru preparatele industriale o probă aparte privind:

-controlul capacităţii de extrudere – capacitatea de expulzare din tub prin presare, dependent de consistenţă şi omogenitate;

-includerea de aer în preparat;

-controlul închiderii tuburilor.

Determinarea toleranţei cutanate în special în faza de experimentare a unor baze de unguente noi sau noi unguente medicamentoase prin testul de acantoză.

La anumite solicitări externe sau prin frecare, epidermul se lăţeşte prin mărirea stratului de celule în formă de spini. Se folosesc cobai pe pilea cărora se aplică prin masare zilnică, timp de 10 zile, preparatul testat. Pe partea opusă se masează pielea fără unguent.

După 10 zile se prelevează pielea şi se urmăreşte la microscop, observânduse modificările histologice ale acesteia.

Testul de acantoză reprezintă raportul între grosimea pielii tratate şi grosimea pielii netratate. Ideal acest raport are valoarea 1; între 2-4 indică o acantoză pronunţată, cu toleranţă mică, iar peste 5 o acantoză puternică.

Este bine ca acest factor de acantoză să aibă valoarea până la 1,5. Sterilitatea unguentelor trebuie controlată pentru unguentele care urmează a fi

aplicate pe plăgi deschise, arsuri, pielea sugarilor şi pentru unguentele oftalmice.

18.6. Conservarea unguentelor

Conservarea unguentelor se face în recipiente bine închise, la 200C. În timpul păstrării se pot produce fie modificări fizice, desfacerea unguentelor-emulsii, desfacerea unguentelor-geluri, formarea de grunji în unguentele-suspensii, modificarea pH-ului, impurificarea cu particule străine din materialul de ambalaj sau modificări chimcie prin oxidarea bazelor de unguent grase – râncezire, fiind mai accentuată când unguentele conţin şi apă, deoarece în timpul emulsionării se introduce şi aer care împreună cu apa grăbeşte râncezirea.

323

Se adaugă antioxidanţi: substanţe lipofile α-tocferol, esterii acidului galic – nipaesterii B.H.A., B.H.T.

Aceştia trebuie să fie:

¾eficienţi la concentraţii mici,

¾neiritanţi, nesensibilizanţi,

¾lipsiţi de acţiune farmacologică proprie,

¾eficienţi la valori mari de pH,

¾inerţi chimic,

¾nevolatili.

Pot grăbi descompunerea substanţelor active din unguente afectând acţiunea terapeutică sau revenind iritante.

Invadarea cu microorganisme când bazele de unguent conţin produşi naturali

– carbohidraţi sau proteine, sau chiar râncezirea creează condiţii favorabile unor microorganisme saprofite, care devin patogene în cazul în care organismul este slăbit.

Chiar şi pentru unguentele nesterile, nu trebuie să aibă o încărcătură microbiană peste anumite limite (Pseudomonas), care poate proveni de la materia primă, apă, echipamentul de la preparare, materialul de ambalaj, condiţii de lucru şi lipsa de igienă a personalului.

Trebuie să se respecte regulile de bună practică de fabricaţie (GMP).

Nu există conservant antimicrobian universal, trebuie ales cel compatibil cu componentele: stabil la încălzire, să asigure păstrare îndelungată şi tolerabilitate, să fie neiritant, netoxic, nesensibilizant.

324

Au fost folosite mult timp numai pentru acţiunea locală, în prezent sunt folosite şi pentru acţiunea generală, calea rectală fiind o cale la fel de importantă ca şi cea orală sau parenterală.

Pentru acţiunea locală sunt folosite în principal pentru reducerea durerii şi stării de iritare provocată de hemoroizi sau pentru combaterea infecţiilor locale.

Conţin substanţe:

9astringente,

9antiseptice locale,

9vaso-constrictoare,

9antiinflamatoare,

9precum şi agenţi de calmare şi protecţie; în această categorie sunt incluse şi cele cu acţiune laxativă.

Avantaje - administrarea rectală pentru o acţiune sistemică este indicată când pacientul nu poate lua medicamente pe cale orală:

-datorită stării de vomă sau a unor tulburări gastro-intestinale,

-după intervenţii chirurgicale la nivelul tubului digestiv,

-pacientul nu poate înghiţi (este în comă),

-substanţele active au acţiune iritantă asupra mucoasei gastrice,

-substanţele active administrate oral sunt inactivate fie de sucurile gastro-intestinale (enzime, pH gastric) sau la trecerea prin ficat (efectul primului pasaj hepatic),

-când pacienţii au tulburări de deglutiţie (de înghiţire): copii şi bătrânii,

-bolnavii cu sensibilitate deosebită pentru gustul neplăcut al unor medicamente,

-pentru medicamentele care sub formă de comprimate ar tenta la sinucideri – barbiturice.

Dezavantaje

-tendinţa de repulsie – pentru acest mod de administrare, dependent de tradiţia, astfel America respinge acest mod de administrare în timp ce Europa admite administrarea rectală,

-adsorbţia este uneori lentă şi incompletă, dând variaţii în efectul terapeutic,

-pacientul trebuie să stea culcat la administrare,

-la administrarea repetată pot apare efecte secundare nedorite – iritaţii ale rectului,

-din punct de vedere tehnologic apar probleme la realizarea pe cale industrială,

-conservarea este mai dificilă, în special la variaţii de temperatură.

Deşi această cale de administrare nu este de elecţie, sunt situaţii când poate prezenta avantaje pentru pacient.

327

Biodisponibilitatea substanţelor active administrate pe această cale depinde de factorii fiziologici care influenţează absorbţia din rect, precum şi de factorii tehnologici legaţi de formulare şi preparare: substanţe active, excipienţi, adjuvanţi.

Pentru a înţelege cum are loc absorbţia medicamentelor, deci biodisponibilitatea este necesar să cunoaştem câteva date despre anatomia şi fiziologia rectului.

Supozitoarele rectale sunt introduse prin anus şi ajung în partea cea mai de jos a intestinului gros, în rect.

Din punct de vedere anatomic rectul este partea terminală a colonului formând ultimii 10-15 cm din tubul intestinal.

Rectul este format din: canal rectal şi ampula rectală.

Ampula formează 80% din rect, 20% rectul fiind despărţit de mediul extern prin muşchiul circular, fără vilozităţi, peretele rectal fiind format dintr-un epiteliu unistratificat, alcătuit din celule cilindrice şi celule în formă de cupă, care secretă mucus. Volumul total de mucus este estimat la aproximativ 3 ml şi este răspândit pe toată suprafaţa peretelui rectal – 300 cm2 deci stratul de mucus pe suprafaţa mucoasei rectale are o grosime de 100 µm. Mucusul rectal are capacitate de tamponare mică şi un pH de aproximativ 7,5. în condiţii normale rectul este gol şi umplerea lui provoacă efectul de defecaţie aflat normal sub control.

Fig.nr.51. Drumul parcurs de substanţa medicamentoasă după administrarea rectală

328

Absorbţia substanţelor medicamentoase din rect pentru realizarea efectului general este influenţată de irigarea acestui organ, în special de drenarea venoasă.

La nivelul rectului ajung trei vene separate:

¾vena hemoroidală inferioară,

¾vena hemoroidală mediană,

¾vena hemoroidală superioară.

Venele hemoroidale inferioară şi mediană se scurg în venele iliace, apoi în vena cavă inferioară, trecând apoi în circuitul sistemic. Vena hemoroidală superioară se varsă în vena portă şi ajunge în ficat.

La nivelul ficatului medicamentele sunt parţial metabolizate – inactivate, deci biodisponibilitatea medicamentelor nu este de 100% ci mai mică.

Se poate evita efectul primului pasaj hepatic prin introducerea supozitoarelor în partea cea mai de jos a rectului, pe ultimii 5-6 cm, dar acest lucru nu poate fi garantat, deoarece medicamentul nu rămâne în zona sfincterului anal, fiind propulsat în intestin, pe baza activităţii sfincterului.

Cam 80% din substanţele active trec în circuitul sistemic şi 20% ajung la nivelul ficatului.

Comparativ cu rezorbţia pe cale orală, biodisponibilitatea este mai mare pe care rectală, deoarece substanţele active administrate oral trec prin ficat.

După administrare pe cale rectală, dependent de caracteristicile excipientului, supozitoarele:

-fie se dizolvă în fluidul rectal, dacă excipientul este hidrosolubil,

-fie se vor topi pe mucoasa rectală la 370C dacă excipientul este liposolubil. Deoarece volumul de mucus este mic, dizolvarea este dificilă, necesitând un

exces de apă.

Datorită efectului osmotic al excipientului, apa este atrasă din vasele sanguine sau lichidul interstiţial dând o senzaţie de jenă, fiind preferaţi de excipienţii care eliberează substanţele active după topire – excipienţi graşi.

Indiferent de tipul de excipient substanţa activă dizolvată în supozitor, după topire sau dizolvare, va difuza spre mucoasa rectală prin stratul mucos, urmând să fie absorbită.

Substanţa activă suspendată, va trebui, după topire sau dizolvare să fie eliberată, fie datorită gravitaţiei, fie motilităţii intestinale, urmând faza de dizolvare în fluidul rectal, moleculele vor difuza prin stratul mucos, apoi prin mucoasa rectală şi va fi apoi absorbită în circuitul sanguin.

Absorbţia este un proces de difuziune pasivă – ca la toate nivelele tubului digestiv.

Factorii fiziologici care influenţează absorbţia rectală:

1.cantitatea de lichid disponibil la nivelul rectului,

2.proprietăţile mucusului rectal,

3.conţinutul rectal,

4.motilitatea peretelui intestinal.

329

În condiţii nefiziologice se poate mări cantitatea de lichid, fie prin atracţie osmotică a excipientului, fie în stare de diaree.

1.cantitatea de lichid disponibil la nivelul rectului – 3 ml mucus – ridică probleme pentru substanţele care au o foarte mică solubilitate ex.: fenitoina,

2.proprietăţile mucusului rectal – compoziţia, vâscozitatea, tensiunea superficială sunt necunoscute, fiind estimate din datele obţinute asupra fluidului de la alte nivele ale tubului digestiv pot avea o influenţă asupra absorbţiei.

3.conţinutul rectal - rectul este de obicei gol, materiile fecale fiind expulzate sau transportate înapoi în colon, dependent de controlul voluntar al sfincterului rectal.

Rectul poate exercita o presiune asupra supozitorului cu 2 feluri de consecinţe prin 2 mecanisme diferite:

- organele abdominale presează pe rect, când organismul este în poziţie verticală, stimulând răspândirea mase dizolvate sau topite a supozitorului şi absorbţia.

- motilitatea muşchiului rectal prin unde de contracţie din peretele colonului în direcţie caudală – spre exterior, care împreună cu rezidiile alimentare din colon, duce la expulzare.

Biodisponibilitatea depinde şi de particularităţile individuale – de gradul de anastomozare a venelor hemoroidale.

Circulaţia limfatică de la acest nivel este mai lentă şi mai mică, şi joacă rol în abrobţia pe cale limfatică.

Starea membranei rectale, intactă – acţionează ca o peliculă, fiind o barieră la trecerea liberă a substanţelor.

Factorii tehnologici care influenţează absorbţia.

Un rol important în cedarea substanţelor active îl are solubilitatea substanţelor active în excipienţi.

Dacă substanţa are afinitate pentru excipient deci se va afla în proporţie mare, sau total dizolvată în excipient, cedarea în fluidul rectal va fi lentă.

O oarecare solubilitate este necesar pentru penetrarea prin membrana rectală. Pentru a grăbi viteza de eliberare (cedare) – care este pasul hotărâtor în absorbţia substanţelor solubile în excipient, se recomandă ca pentru substanţele hidrosolubile să se aleagă un excipient liposolubil, iar pentru cele solubile în grăsimi un excipient hidrosolubil. Dacă substanţele active au solubilitate mică în apă sau grăsimi se recomandă utilizarea substanţelor active aduse la grad de diviziune cât mai mic – micronizarea lor, grăbind astfel viteza de dizolvare, în cantitatea mică de fluid rectal, deoarece pentru acestea viteza de dizolvare este pasul hotărâtor în viteza de absorbţie.

Dacă substanţa activă este solubilă în apă o încorporăm în excipient gras şi invers - pasul hotărâtor în viteza de cedare din excipient.

Cea mai lentă viteză de cedare apare la supozitoarele în care substanţele active sunt încorporate sub formă de soluţie în faza internă a unei emulsii A/U.

330