133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

Pulberile sunt sisteme disperse eterogene de solid/gaz (după unii solid/solid), faza internă (în concentraţie mai mare 74%) fiind alcătuită din particule solide ale căror dimensiuni sunt de obicei mai mici de 1 mm (de la câţiva µm la 1 mm).

Conform FR X pulberile au particule cu diametrul cuprins între 0,8 mm (sita IV) şi

0,08 mm (80 µm sita IX).

Istoric. Pulberile medicamentoase reprezintă una dintre cele mai vechi forme farmaceutice, dar, în prezent importanţa lor s-a diminuat fiind înlocuite de alte forme farmaceutice solide, mai evoluate comprimate, comprimate acoperite, capsule.

Sunt utilizate mai ales pulberile dozate cele nedivizate, „în vrac” nu mai sunt recomandate de tehnica modernă, ca urmare a subiectivismului care survine la prelucrarea dozelor, în momentul administrării, de către bolnavul însuşi.

Cunoaşterea problemelor legate de pulberi este totuşi necesară deoarece, ele reprezintă „faza intermediară” la prepararea a numeroase forme farmaceutice, începând cu soluţiile, suspensiile, ajungând la comprimate şi capsule.

Pe tot parcursul obţinerii acestor forme farmaceutice pulberile sunt manipulate (mânuite) şi procesate, iar proprietăţile lor le influenţează (determină) comportamentul în timpul acestor manevre, de aceea este important să cunoaştem aceste proprietăţi.

Avantajele şi dezavantajele pulberilor ca forme farmaceutice

Avantaje:

-sub această formă pot fi asociate diverse substanţe active, asigurându-se o bună dozare a acestora;

-se asigură o stabilitate superioară a substanţelor medicamentoase în comparaţie cu preparatele lichide (în absenţa mediului apos, reacţiile chimice sunt mult mai lente);

-fiind constituite din particule de dimensiuni mici (suprafaţa specifică mare), se dispersează şi/sau se dizolvă rapid în fluidele digestive, fapt ce facilitează absorbţia şi acţiunea apare mai repede decât în cazul preparatelor solide, precum comprimatele, care trebuie mai întâi să se desfacă/dezagrege în tractul gastro-intestinal; deci biodisponibilitate superioară;

-prin trecerea rapidă în soluţie a unor substanţe medicamentoase hidrosolubile se micşorează riscul apariţiei unor iritaţii gastrice, comparativ cu alte preparate orale (exemplu comprimatele de KCl se localizează în anumite zone unde mucoasa vine în contact cu o aglomerare mai mare de particule de substanţe medicamentoase şi excipienţi, ducând la apariţia iritaţiilor);

-se pot administra uşor, amestecate cu apă sau alte lichide (limonade, lapte, sucuri) sau alimente;

-pot fi îndulcite şi aromatizate pentru administrarea orală;

351

-forma farmaceutică potrivită în pediatrie (îndulcită şi aromatizată) şi pentru persoane cu dificultăţi de înghiţire (vârstnici) se evită riscul obstrucţionării CRS;

-se pot satisface anumite cerinţe doctorului, adaptate la nevoile pacientului, tratament individualizat.

Dezavantaje:

-prin mărirea suprafeţei de contact cu agenţii atmosferici (aer, lumină) este redusă stabilitatea substanţei medicamentoase; se impune deci conservarea în flacoane bine închise. Inconvenientele legate de stabilitatea pulberii farmaceutice (degradarea chimică, absorbţia/pierderea umidităţii, contaminarea microbiologică) explică numărul mic de pulberi industriale, comparativ cu alte forme farmaceutice;

-unii bolnavi acceptă (suportă) mai greu pulberile datorită gustului neplăcut care se accentuează prin pulverizare (mărirea suprafeţei de contact solid/papile gustative) sau acţiunii iritante asupra mucoasei stomacale;

-unele substanţe medicamentoase se descompun în mediul acid stomacal; pentru asemenea substanţe se preferă acoperirea enterică, pentru dezagregare în intestin;

-prepararea în receptură a unui număr mare de pulberi divizate, necesită un timp lung, dacă nu există dispozitive speciale (geluliere);

-administrarea pulberilor nedivizate cu lingura şi linguriţa, vârful de cuţit, conduce la o dozare necorespunzătoare; aspect important pentru pulberi cu substanţe puternic active – extractul de Beladona. Greutatea acestor doze poate varia în funcţi

-e de densitatea pulberii.

352

20.2.Clasificarea pulberilor

a)după compoziţie conform definiţiei din F.R. X.:

-pulberi simple (cu o singură substanţă activă);

-pulberi compuse (cel puţin două substanţe active).

b)după modul de dozare conform definiţiei din F.R. X.:

-pulberi nedivizate (în vrac) însoţite de dispozitive de măsurare gradate;

-pulberi divizate: caşete (capsule amilacee), capsule gelatinoase tari (gelule), săculeţi, capsule de hârtie (capsule papiracee) numite şi pachete, pungi (pugillum).

c)după modul de formulare:

pulberi oficinale 3 exemple în F.R. X.; pulberi magistrale;

pulberi tipizate (industriale). d) după gradul de fineţe:

sita IV - pulbere groscioară (grossus) 0,8 mm sita V - pulbere mijlocie 0,135 mm

sita VI - pulbere semifină 0,25 mm

sita VII - pulbere fină (subtilis) 0,16 mm

sita VIII - pulbere foarte fină (subtillissimus) 0,12 mm sita IX - pulbere extrafină 0,08 mm

pulbere coloidală (micronizată) (pulvis impalpabilis, site de mătase). e) după natura (originea) componentelor din pulbere:

pulberi obţinute din produse naturale de origine vegetală (rădăcină de ipeca, corn de secară, vanilina), animală (din glandele endocrine, cărbune animal), minerală (caolin, talc, etc);

pulberi obţinute prin semisinteză dextrani şi derivaţi celulozici;

353

pulberi obţinute prin sinteză cele mai multe. f) după modul de utilizare:

pulberi pentru administrare orală (de uz intern);

pulberi pentru administrare topică (de uz extern), pe piele sau pe mucoase (pudre);

-pudre medicamentoase: antiseptice sau dezinfectante, absorbante sau sicative, dezodorizante;

-pudre pentru aplicaţii speciale: insuflaţii auriculare, cataplasme, dentrifice, depilatoare;

-pudre cosmetice: protecţie (faţă de agenţii atmosferici, UV), decongestive, răcoritoare, absorbante.

20.3. Proprietăţile (caracteristicile) pulberilor

Din punct de vedere fizic, pulberile sunt, aşa cum am menţionat dispersii de solid/gaz, faza solidă fiind atât de concentrată (74%) încât practic particulele se ating reciproc; contactul este destul de relativ, depinzând de structura particulelor substanţei respective şi de stratul de aer adsorbit la suprafaţa particulelor pulberii.

Suprafaţa de contact dintre particule este mai mică decât suprafaţa totală a acestora, astfel încât între acestea rămân spaţii libere, aşa numiţii pori. Se formează astfel o reţea capilară (24%).

Din punct de vedere cinetic particulele componente pot fi destul de uşor deplasate vorbindu-se despre curgerea pulberii; prin curgere, pulberile au capacitatea de a forma grămezi (nu se împrăştie) spre deosebire de lichide.

Componentele unui sistem pulverulent. O pulbere este constituită din: Particule individuale (primare) solide, fine neaderente, care-şi păstrează

caracteristicile individuale (proprii).

Prin particulă se înţelege unitatea (entitatea) cea mai mică a unei pulberi.

În sens general, termenul de particulă desemnează orice unitate de materie cu dimensiuni fizice bine definite.

Particulele au dimensiuni care nu mai pot fi micşorate decât prin ruperea legăturilor cristaline sau moleculare fapt care necesită un consum mare de energie; particulele se încarcă energetic, devenind instabile (metastabile) din punct de vedere energetic şi prezintă tendinţa de reunire.

Aceste particule sunt denumite particule primare. Alături de particulele primare într-o pulbere se găsesc şi agregate de particule constituite din particule individuale (primare), asociate (reunite) prin diverse procedee:

-sinterizare: constă în aglomerarea la cald (temperatură) sub presiune şi este întâlnită la metale şi produse ceramice;

-creşterea cristalelor: are loc în soluţii suprasaturate.

354

Agregatele sunt mai stabile la solicitările mecanice comparativ cu particulele primare.

Aglomeratele sunt constituite din asocieri de mai multe particule legate între ele prin forţe de legătură (forţe de frecare, sarcini electrice).

Spre deosebire de agregate, aglomeratele pot fi uşor desfăcute prin cernere, agitare sau triturare la mojar.

Între componentele unui sistem pulverulent (particule primare, agregate şi aglomerate) există spaţii capilare (pori cca. 26%).

Pulberile sunt caracterizate printr-o serie de proprietăţi (dimensionale, superficiale, reologice, farmaceutice) care au implicaţii în tehnologia lor şi a formelor farmaceutice în care pulberile intervin ca fază intermediară, precum şi în eficacitatea terapeutică.

Cele patru categorii de proprietăţi ale pulberilor includ proprietăţile:

-particulelor individuale;

-aglomeratelor;

-materialului în stare solidă (patului de pulbere);

Unele dintre aceste proprietăţi se intercondiţionează; de exemplu dimensiunile particulelor influenţează caracteristicile de împachetare şi deci proprietăţile mecanice.

1. proprietăţile dimensionale

Se referă la:

¾mărimea

¾forma

¾structura

¾suprafaţa

particulelor individuale. (forma + structura = morfologia).

Aceste proprietăţi sunt importante pentru stabilitatea, tehnologia de prelucrare a pulberii, biodisponibilitatea.

2. proprietăţile superficiale (de suprafaţă)

Caracterizează:

1.adsorbţia (puterea de adsorbţie) a diferitelor faze sau vapori de apă de către pulberi;

2.capacitatea de comprimare (compresibilitatea, compactibilitatea).

Ele sunt importante din punct de vedere:

-farmaceutic;

-tehnologic.

3. proprietăţile reologice (de curgere)

Privesc comportarea la curgerea pulberii; desemnează caracterul mobil al pulberilor şi sunt importante pentru:

-tehnologia pulberilor (amestecare, transvazare, divizare, ambalare);

-în cazul pudrelor: aderenţa la segmente.

355

Se referă la:

-fluiditate şi

-adezivitate

4. proprietăţile farmaceutice

- se referă la relaţia dintre mărimea particulelor – solubilitatea – eficacitatea terapeutică (biodisponibilitatea)

20.3.1. Proprietăţile dimensionale

Reprezintă proprietăţile esenţiale ale pulberilor care le influenţează pe toate celelalte, inclusiv calitatea farmaceutică a produsului finit.

1. Mărimea particulelor variază de la 1-2 µm până la 1000 µm (1 mm) – după alţii de la 50 µm la 80 µm.

Mărimea particulelor este determinată de:

-procesul tehnologic de obţinere a pulberilor; se pot obţine particule cristaline (mai mari) sau amorfe (mai mici). Pulverizare în mori coloidale → pulberi micronizate.

Prin precipitare se obţin pulberi foarte fine.

-forţele de coeziune intramoleculare.

În general substanţele cristaline sunt constituite din particule mai mari decât cele amorfe, care sunt pulberi mai fine.

Dimensiunea particulelor unei pulberi este variată; de regulă într-un sistem pulverulent particulele nu sunt monodisperse (homodisperse), ci au grade de mărime diferită, adică sunt polidisperse. Trebuie menţionat că într-o pulbere particulele nu sunt monodiperse ci polidisperse.

2. Structura particulelor poate fi amorfă sau cristalină, depinzând de originea lor şi de modul de obţinere (tehnologia de obţinere).

Pulberile amorfe au o structură neregulată. Pulberile cristaline pot conţine particule monocristaline sau policristaline (formate din grăunţi cristalini individuali).

Există şase sisteme de cristalizare: cubic, hexagonal, ortorombic, monoclinic, triclinic, tetragonal care au structuri interne şi aranjamente spaţiale diferite ale moleculelor sau atomilor.

Structura particulelor influenţează:

¾solubilitatea şi implicit biodisponibilitatea: substanţele amorfe sunt mai solubile decât cele cu structură cristalină;

¾capacitatea de comprimare: de exemplu în comprimarea directă particulele trebuie să aibă muchii în unghi drept.

3.Forma particulelor este determinată de structura externă a particulelor.

În general cu excepţia particulelor sferice, celelalte particule au forme

neregulate (forma regulată se întâlneşte la particulele sferice dar foarte rar.)

Cristalele pot adopta diferite structuri externe (morfologia cristalelor):

-tabular: prin expansiunea moderată 2 feţe paralele;

-placă: o dezvoltare excesivă asemănătoare unei plăci;

356

-prismatică: forma de tipul unei coloane;

-aciculară: prismă asemănătoare unui ac;

-lamelară: structură aciculară dar feţe aplatizate.

Aceste structuri exterioare pot apare la toate cele şase sisteme cristaline.

Forma este dată de raportul dintre lungime (L), lăţime (l) şi grosimea (g) particulelor.

De exemplu:

-forma aciculară L > l şi g ;

-forma plată (lamele, discuri) L şi l > g;

-forma sferică (particule izodiametrice, echidistante) L = l = g.

4.Suprafaţa particulelor poate fi:

-regulată şi netedă, la particulele de formă sferică ;

-neregulată, cu asperităţi (rugoasă) la majoritatea particulelor ; Suprafaţa este determinată de modul de preparare a pulberii :

¾pulberile obţinute prin pulverizare mecanică au particulele plate sau aciculare ;

¾pulberile obţinute prin procedee chimice (precipitare) conţin particule mai fine, poliedrice, care au tendinţa de aglomerare.

20.3.2.Proprietăţile de suprafaţă (superficiale)

Sunt acele proprietăţi care influenţează adsorbţia şi capacitatea de comprimare a pulberii.

Proprietăţile superficiale sunt legate de cele dimensionale, în special de suprafaţa particulelor, dar şi de mărimea lor. Aşa cum am menţionat suprafaţa particulelor poate fi netedă, dar mai adesea spongioasă, cu sisteme capilare închise de particule solide.

1. Adsorbţia. Adsorbţia este interacţia dintre particulele a două faze (dintre care una este reprezentată de faza solidă iar a doua de vaporii de apă sau de gaze), când particulele unei faze sunt reţinute pe suprafaţa celeilalte.

Adsorbţia poate fi :

-fizică : când între particule se formează legături Van der Waals ;

-chimică (chemosorbţie) : când substanţa adsorbită reacţionează cu substanţa adsorbantă ;

-de natură electrică : datorită încărcării electrice a particulelor.

La suprafaţa particulelor acţionează un câmp de forţe (conferit de procesul de pulverizare: sarcini electrice, electricitate statică sau magnetică), capabil să atragă moleculele de gaz (aer) sau vaporii de apă cu care vin în contact, deci să le adsoarbă.

In acest mod este redusă adsorbţia la suprafaţă sau în porii deschiţi ai pulberii.

357

Cu cât particulele sunt mai fine (porozitatea mai mare, suprafaţa specifică mai mare) cu atât adsorb o cantitate mai mare de gaze sau de vapori de apă.

De exemplu : caolin, carbonat de magneziu, oxid de magneziu, hidroxid de aluminiu, amidon, lactoză, etc.

Importanţă prezintă adsorbţia vaporilor de apă din atmosfera cu umiditate crescută, de către pulberile higroscopice şi delicvescente.

Adsorbţia apei are efecte negative asupra stabilităţii unor asemenea substanţe.

Datorită capacităţii lor de adsorbţie pulberile sunt folosite intern (cele menţionate anterior) ca adsorbante ale gazelor şi sucurilor gastrice iritante, sau extern ca pudre sicative.

2. Capacitatea de comprimare. Reprezintă capacitatea pulberii de a-şi micşora volumul sub influenţa unei presiuni externe (prin comprimare) când se obţin agregate stabile, care nu se desfac decât prin sfărâmare sau umectare (dezagregare).

Depinde de:

-suprafaţa particulelor;

-porozitatea, respectiv contactul reciproc incomplet dintre particule.

Pulberile cu suprafaţă neregulată au o capacitate de comprimare mai bună decât cele cu suprafaţă regulată.

Rin simpla tasare, la o curgere liberă, se măreşte suprafaţa de contact dintre particule, dar „aglomeratele” formate în acest fel sunt instabile.

Dacă pulberea este supusă comprimării (unei presiuni) se măreşte suprafaţa de contact dintre particule, formându-se „aglomerate” care rămân stabile; particulele componente ale aglomeratelor rezultate nu se mai desfac decât după aplicarea unei forţe exterioare (sfărâmare) sau prin umectare (ca în procesul de dezagregare).

20.3.3. Proprietăţi reologice

Pulberile au proprietatea de a curge, similar lichidelor, formând grămezi, spre deosebire de lichide.

Pulberile se comportă ca nişte corpuri/fluide nenewtoniene (la care curgerea este influenţată de forţa de forfecare) care prezintă capacitate de deformare plastică (se referă la variaţiile de formă pe care le pot suferi corpurile sub acţiunea unei anumite forţe).

Curgerea este influenţată de:

1.dimensiunea particulelor;

2.forma particulelor;

3.coeziunea dintre particule;

4.adsorbţia umidităţii şi formarea unei pelicule superficiale pe particule. Principalele proprietăţi reologice sunt:

- fluiditatea (capacitatea de curgere); - adezivitatea.

358

1.Fluiditatea (motilitatea, capacitatea de curgere). Se exprimă prin cantitatea de pulbere (în grame) care curge în anumite condiţii, printr-un orificiu calibrat în funcţie de timp. Legat de fluiditate se constată că:

-cu cât particulele au o dimensiune mai mică (sunt mai fine) cu atât fluiditatea este mai mică, deoarece frecarea şi coeziunea dintre ele sunt mai mari; pulberea are tendinţă de aglomerare.

-Particulele de formă sferică curg mai uşor decât cele de formă neregulată;

-Umiditatea adsorbită de pulbere dezavantajează curgerea; aşadar starea higrometrică a mediului influenţează reologia pulberilor.

2.Adezivitatea reprezintă capacitatea particulelor de a se ataşa de suprafeţele de contact, formând grămezi (nu se împrăştie).

Se exprimă prin unghiul de înclinare format de pulbere la curgerea ei dintr-o pâlnie pe o suprafaţă plană.

Comportarea la curgere a pulberilor este dependentă de proprietăţile volumetrice ale acesteia, respectiv de densitatea reală (efectivă) a substanţei.

Aceasta reprezintă densitatea materialului solid din care provine pulberea. Se obţine reducând particulele de pulbere la dimensiuni atât de mici încât să nu mai existe pori interni între particulele pulberii (prin operaţia de micronizare).

Densităţii reale îi corespunde un volum real, volumul ocupat de pulbere fără pori interni şi o densitate aparentă care reprezintă raportul dintre masa pulberii şi volumul ocupat de aceasta.

Se disting:

- o densitate aparentă înainte de tasare;

- o densitate aparentă după tasarea pulberii.

Densităţii aparente îi corespunde un volum specific aparent format din volumul particulelor solide plus volumul porilor.

Densitatea şi volumul aparent înainte şi după tasare au valori diferite. Densitatea relativă reprezintă raportul dintre densitatea aparentă şi densitatea

reală. Acesteia îi corespunde un volum relativ care arată de câte ori volumul ocupat de masa pulberii este mai mare decât volumul materialului solid (fără pori) de la care provine pulberea respectivă. Porozitatea reprezintă fracţiunea din volumul aparent ocupat de pori.

Există o porozitate de suprafaţă şi o porozitate de totală care reprezintă volumul porilor de la suprafaţa şi interiorul pulberii.

porozitatea = volumul.aparent −volumul.real volumul.aparent ×100

Cunoaşterea proprietăţilor volumetrice ale pulberilor este importantă pentru determinarea proprietăţilor de curgere şi compresibilitate ale acestora.

359

Ele sunt importante, în mod practic, pentru:

a determina masa (greutatea) unei doze, în cazul pulberilor nedivizate;

pentru a stabili dimensiunea optimă a particulelor pulberii care urmează a determina o umplere uniformă necesară a matriţelor în cursul operaţiei de comprimare sau la umplerea capsulelor gelatinoase tari.

20.3.4. Proprietăţile farmaceutice

Sunt legate direct de proprietăţile dimensionale, în particular de mărimea particulelor.

Dimensiunea particulelor influenţează solubilitatea substanţei medicamentoase de care depinde viteza de absorbţie a substanţei medicamentoase şi eficacitatea clinică (biodisponibilitatea).

Iniţial în practica farmaceutică se urmărea obţinerea unei pulberi cu particule cât mai mici şi mai uniforme ca mărime, pentru a se obţine preparate omogene, riguros dozate.

S-a observat că pe lângă acest avantaj, particulele de dimensiuni mai mici sunt mai rapid cedate din formele farmaceutice, apoi dizolvate mai repede,absorbţia şi efectul terapeutic realizându-se în consecinţă cu o viteză mai mare. Acest lucru este benefic pentru majoritatea substanţelor medicamentoase.

De exemplu:

-griseofulvina administrată extern sub formă de pulbere micronizată determină vindecarea micozelor cutanate la jumătate din doza standard (dublarea acţiunii);

-fenotiazina: particulele cu diametru 1-2 μm experimentate pe oi au acţiune antihelmintică superioară faţă de particulele cu diametre obişnuite;

-sulfamidele fin pulverizate sunt mai active;

-cortizonul sub formă de pulbere fină este de 20 ori mai activ faţă de cel grosier;

-acetatul de medroxiprogesteron şi spironolactona se absorb mai rapid.

Dar micronizarea poate produce, în anumite cazuri, neajunsuri:

-nitrofurantoina cu particule de 10 μm produce după administrare orală vomismente, ameţeli; eficacitate optimă la un diametru de 75-180 μm;

-sulfatul de bariu sub formă de pulbere foarte fină produce iritaţii stomacale (pătrunde în pliuri şi apare senzaţia de corp străin);

De aceea cunoaşterea proprietăţilor dimensionale ale pulberilor este foarte

importantă pentru biodisponibilitate.

Antisepticele intestinale nu trebuie să se absoarbă din tractul gastro-intestinal, ci să acţioneze local (diametre foarte mici, absorbţie crescută).

În concluzie, cunoaşterea proprietăţilor pulberilor este foarte importantă atât din punct de vedere tehnologic, farmaceutic cât şi fizico-chimic (legat de stabilitatea pulberii). Legat de determinarea lor se apelează la o serie de metode specifice.

360