133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

intestinal şi absorbţiei mai mari în circuitul sistemic (biodisponibilitatea este mai mică decât a soluţiilor);

4.aceste preparate sunt uşor de administrat copiilor, comparativ cu comprimatele şi capsulele suspensiile de uz intern se administrează la copii, realizându-se un dozaj corect în funcţie de vârstă, sub formă de picături sau cu linguriţa (comprimatele sau drajeurile sunt mai dificil de dozat - împărţit);

5.se poate corecta gustul şi mirosul cu edulcoranţi şi aromatizanţi. Folosirea unor derivaţi insolubili corectează gustul amar al unor derivaţi solubili: cloramfenicolul amar, înlocuit de palmitatul de cloramfenicol, chinina înlocuită cu tanatul de chinină;

6.unele substanţe în mediu apos hidrolizează, suspendându-se în mediu uleios: cazul fenoximetilpenicilinei care hidrolizează în mediu apos, fiind administrată ca suspensie uleioasă (în ulei de cocos);

7.la substanţele insolubile în apă, există posibilitatea să fie prelucrate sub formă de suspensii uscate – suspensiones sicce. Categorie specială formată din amestecul de pulbere sau granulat în prealabil, conţinând substanţe active plus agenţi de suspendare, edulcoranţi, aromatizanţi. Aceste suspensii urmează a fi diluate cu apă folosind o anumită cantitate, marcându-se pe flacon printr-o linie volumul suspensiei, după diluare. Prin simpla agitare, se obţine o suspensie omogenă fiind folosite un timp scurt 1-2 săptămâni , la frigider. Amestecarea se face de către bolnav sau de farmacist, după indicaţii: ex. ampicilina sau alte antibiotice, în special la copii;

8.pot fi folosite şi pentru administrare parenterală obţinând preparate cu acţiune prelungită (administrare oftalmică sau topică);

9.prezintă interes şi pentru medicina veterinară şi pentru pesticide, insecticide, fungicide, ierbicide.

Dezavantajul major: sistem dispers instabil, prin depunerea fazei solide; prezintă importanţă fenomenul sedimentării, sedimentul se poate cimenta prin aglomerare sau prin creşterea cristalelor, devenind neomogene şi redispersându-se greu.

Suspensiile reprezintă cele mai instabile sisteme disperse.

Repartizarea uniformă a particulelor în preparate, pentru toată perioada păstrării nu se poate realiza decât în preparatele în care mediul de dispersie este semisolid – creme sau unguente-suspensii. De aceea pentru ca o suspensie farmaceutică să fie satisfăcătoare, se consideră că este suficient ca ea să răspundă următoarelor cerinţe:

-particulele solide în suspensie să fie de aceeaşi mărime – grad de dispersie şi să aibă dimensiuni cât mai mici, obţinând un preparat omogen, cu aspect corespunzător, fără textură nisipoasă;

-faza dispersată să nu separe prea repede din preparat după o prealabilă agitare, pentru a asigura prelevarea corectă a dozelor;

252

-particulele care se depun, să nu formeze un sediment compact şi să se redisperseze uşor, formând un amestec omogen la uşoară agitare;

-suspensia să fie suficient de vâscoasă, pentru a întârzia formarea sedimentului, dar să aibă o fluiditate care să permită o curgere uşoară prin acul de seringă, la administrare parenterală.

16.2.Factori care afectează proprietăţile suspensiilor farmaceutice

16.1.1. Dependenţi de faza dispersată

1.Dimensiunea particulelor substanţei solide aflate în suspensie

(controlul asupra mărimii particulelor)

Faza solidă este formată din una sau mai multe substanţe insolubile sau parţial solubile în mediul de dispersie.

2. Concentraţia fazei dispersate – poate varia, dar nu poate depăşi o anumită limită, preparatul trebuind să rămână fluid, devenind prea vâscos trece în domeniul pastelor.

Mărimea particulelor joacă rol important în formulare, depunerea lor fiind direct proporţională cu pătratul razei. Viteza de sedimentare a particulelor din suspensie este dată de relaţia lui Stokes, conform căreia viteza de sedimentare poate fi micşorată prin scăderea mărimii particulelor.

v= 2 × r 2 (d1 −d2 )g

9 η

unde:

r - raza particulei

d1 - densitatea fazei dispersate

d2 - densitatea mediului de dispersie η - vâscozitatea mediului de dispersie g - acceleraţia gravitaţională

Ca o suspensie să fie stabilă, dimensiunea particulelor trebuie să fie de 0,1-50 μm (de obicei 1-50 μm).

Dimensiunea particulelor influenţează tolerabilitatea, uşurinţa la administrare şi biodisponibilitatea preparatului. Mărimea particulei este definită ca fiind cea mai mică dintre dimensiunile ei liniare. Importanţa acestui parametru a fost pus în evidenţă în 1963 de către Whitet care a arătat, pentru acetatul de cortizon, că prin micronizare creşte solubilitatea şi deci rezorbţia şi implicit toxicitatea. Există deci dimensiuni optime.

253

-tolerabilitatea este importantă pentru suspensiile parenterale sau oftalmice, când particulele mai mari de 5 μm pot da iritaţii;

-uşurinţa la administrare a unei suspensii parenterale depinde de mărimea şi forma particulelor, fiind posibil ca acul hipodermic să se blocheze cu particule mai mari de 10 μm, mai ales dacă sunt aciculare.

Chiar dacă la preparare, particulele au dimensiuni corespunzătoare, în timp se poate produce creşterea dimensiunii acestor particule – creşterea cristalelor de substanţă solidă, mai ales la fluctuaţii de temperatură. Astfel, la cald, solubilitatea substanţelor creşte, la rece recristalizează, mărindu-se dimensiunea cristalelor, mai ales la substanţele parţial solubile (paracetamolul). În cazul în care, de la început particulele suspendate sunt polidisprese (au dimensiuni diferite), în timp cristalele mai mici se vor dizolva mai repede, soluţia devenind suprasaturată şi la răcire excesul se depune pe cristalele mai mari, care astfel se măresc.

O altă cauză a creşterii cristalelor în timp se întâlneşte şi atunci când există mai multe forme polimorfe ale aceleiaşi substanţe iar în preparat se află forma metastabilă, mai solubilă dar cu tendinţă de a trece în forma stabilă, mai puţin solubilă.

De exemplu: riboflavina - 3 forme polimorfe, aspirina- 2 forme polimorfe, hormonii sexuali, barbitalul, sulfamidele, corticosteroizii.

Forma particulelor:

-cristalină: formă plăcuţe, mai hidrolizabile; particule foarte fine total hidrolizabile.

-amorfă: mai solubilă decât forma cristalină.

Micşorarea dimensiunii particulelor prin pulverizare reprezintă în sine şi un factor de instabilitate, cu cât suprafaţa particulelor este mai mare, cu atât sistemul are energie liberă mai mare, şi este mai instabil. Pentru a reveni la starea termodinamică stabilă, particulele au tendinţa de a se reuni astfel încât suprafaţa lor să scadă, scăzând şi energia prin agregarea acestora, creşterea cristalelor, sedimentarea şi întărirea sedimentului (caking).

16.2.2.Capacitatea de umectare a particulelor solide de către mediul de dispersie

Dispersarea uniformă a substanţelor solide depinde de umectarea şi repartizarea particulelor umectate în sistem.

Un prim semn de neomogenitate, poate să apară chiar de la introducerea lor

în faza lichidă, datorită unei slabe umectări a particulelor de mediul dispersat:

-particule liofile: se umectează spontan la contactul cu un lichid;

-particule liofobe: rezistenţa particulei la umectare.

254

Datorită slabei umectări, aerul adsorbit, aderent de particule nu este expulzat, producând fenomenul de flotare, ce face dificilă sau imposibilă omogenizarea suspensiei.

Exemplu la introducerea:

-de substanţe hidrofobe în apă: sulf, sulfamide,

-sau substanţe hidrofile în mediu nepolar: oxid de zinc în ulei de parafină. Datorită porozităţii solidul adsoarbe aer în capilare şi face ca interfaţa S/L să

nu se nu se realizeze; aerul adsorbit face solidul mai uşor şi apare fenomenul de flotare.

Gradul de umectare este definit în funcţie de unghiul de contact al substanţei solide cu un lichid.

Astfel, la substanţele complet hidrofobe, picăturile lichide rămân la suprafaţă, cele parţial hidrofobe se etalează puţin.

3,4: umectarea este parţială 5: umectarea este perfectă Fig.nr.44. Reprezentare grafică a gradului de umectare al substanţei solide cu un

lichid

Unghiul de contact θ este unghiul format de suprafaţa solidă cu tangenta la picătură. Cu cât unghiul de contact este mai mic capacitatea de împrăştiere a lichidului este mai mare.

Unghiul de contact este în relaţie cu:

¾tensiunea celor două faze (solid şi lichid) – forţele de coeziune,

¾tensiunea interfacială L/S – forţe de adeziune.

255

Pentru a favoriza umectarea substanţelor se folosesc agenţi de umectare:

¾substanţe tensioactive,

¾coloizi hidrofili,

¾solvenţi miscibili cu apa.

¾substanţe tensioactive care diminuă γSL şi γL, cu H.L.B. 7-9.

Mecanismul de acţiune al agenţilor tensioactivi: lanţul hidrocarbonat (apolar)

se adsoarbe pe suprafaţa hidrofobă şi partea polară a moleculei se orientează către faza apoasă, formând un film monomolecular.

Teoretic umectarea este completă când toată interfaţa S/L este acoperită de un film monomolecular, când sedimentarea este lentă dar redispersarea sedimentului este foarte grea. De aceea în practică se asociază agenţi tensioactivi cu polimeri hidrofili care formează în jurul particulelor o barieră hidratată care asigură umectarea.

Concentraţia umectantului variază cu suprafaţa specifică a substanţelor dispersate, 0,1% faţă de cantitatea de suspensie.

Se folosesc polisorbaţi şi span-uri.

Pentru preparatele de uz extern se foloseşte laurilsulfatul de sodiu, aerosil OT sau tinctura de saponine.

Pentru suspensii parenterale se folosesc pluronici sau lecitină. Prezintă dezavantajul că dau spumă abundentă la agitare.

¾coloizi hidrofili – macromolecule naturale, derivaţi de semisinteză sau de sinteză. Formează învelişuri multimoleculare – strat de solvatare care acţionează ca o adevărată barieră hidratată, care asigură umectarea.

¾Folosirea de solvenţi miscibili cu apa: alcool, glicerină, glicoli care reduc γL

şi γL/AER. Solventul pătrunde uşor în porii particulelor deplasând aerul şi favorizând umectarea.

16.2.3. Sedimentarea

Sedimentarea este un fenomen general care apare în toate suspensiile, când densitatea solidului este mai mare decât densitatea mediului de dispersie, spre deosebire de flotare care apare numai în anumite cazuri. Viteza de sedimentare este redată de relaţia lui Stokes, care exprimă viteza de cădere liberă, fără frecare, a unor particule sferice cu raza r şi densitatea d1, printr-un lichid cu densitatea d2 sub influenţa gravitaţiei:

v= 2 × r 2 (d1 − d2 )g

9 η

unde:

r - raza particulei

d1 - densitatea fazei dispersate

d2 - densitatea mediului de dispersie η - vâscozitatea mediului de dispersie g - acceleraţia gravitaţională

257

Această relaţie este valabilă pentru particule perfect sferice, cu aceeaşi mărime, într-un sistem diluat, în care nu există frecare între particule în timpul sedimentării, particulele având o cădere liberă.

Higuchi a adaptat relaţia lui Kozeny pentru suspensii concentrate, în care particulele solide depăşesc 5% din cantitatea totală de preparat, au cădere frântă şi se consideră că are loc o deplasare a fazei lichide prin stratul poros format de solid.

unde:

ε2 - factor de porozitate, 1-ε - volumul fazei interne,

S 2v - suprafaţa specifică a solidului în cm2/cm2,

k - constanta lui Kozeny = 5 pentru suspensiile în care particulele sunt sferice şi identice ca mărime.

În cazul suspensiilor concentrate se consideră că are loc o deplasare a lichidului într-un mediu solid poros.

Sunt trei factori importanţi care influenţează viteza de sedimentare: r, d1-d2, şi

η.

Sedimentarea nu aduce prejudicii importante calităţii preparatelor dacă nu se produce prea repede şi dacă sedimentul se redispersează uşor prin agitare.

Când se produc modificări importante în sediment (şi caking-ul), datorită tendinţei particulelor de a se reuni pentru a micşora energia sistemului, sedimentarea reprezintă un aspect negativ.

Creşterea cristalelor este întârziată sau împiedicată prin folosirea de forme cristaline stabile, particule izodiametrice şi prin mărirea vâscozităţii fazei externe, prin realizarea de suspensii floculate.

16.2.4. Fenomene electrice la suprafaţa particulelor fazei dispersate

Particulele de substanţă solidă dispersată într-un mediu lichid pot avea o sarcină electrică la suprafaţă, rezultată prin adsorbţia preferenţială a ionilor din lichidul dispersat, sau prin ionizarea grupărilor chimice de la suprafaţa particulelor.

În absenţa mişcării cinetice, sarcina electrică de la suprafaţă este neutralizată cu ioni de sarcină opusă, prezenţi în lichidul dispersant, care au o mişcare browniană

şi tind să difuzeze în jurul particulelor. O parte din ionii de semn contrar, antiioni, se fixează pe particule şi formează un strat monomolecular care se mişcă odată cu particulele, ceilalţi ioni distribuindu-se în jurul acestui strat şi ionii cu acelaşi semn cu particulele sunt respinşi şi sunt redistribuiţi în stratul difuz – stratul dublu al lui Helmholtz (Stern) şi se reduc pe măsură ce se îndepărtează de particulă. La o

258

oarecare distanţă de particule este un punct de neutralitate unde efectele sarcinii electrice nu se mai simt.

Fig.nr.45. Reprezentarea schematică a (a) stratului dublu electric, (b) potenţialului zeta

Diferenţa de potenţial dintre încărcătura electrică de la suprafaţa particulelor şi acest punct de neutralitate va reprezenta adevărata sarcină electrică a particulelor – potenţialul Zeta sau electrocinetic al particulelor.

Ca urmare, particulele solide se vor respinge între ele, iar forţa de repulsie va depinde de grosimea stratului difuz, deci de valoarea potenţialului Zeta.

Sarcinile electrice menţin particulele ca unităţi individuale în sistem.

Cu cât potenţialul Zeta creşte, forţa de respingere dintre particule este mai mare, sistemul este mai stabil, fiecare particulă va sedimenta individual, lent, dar în timp se tasează expulzând sub acţiunea greutăţii mediul de dispersie, stabilind legături fizice sau chimice între particule, sedimentul cimentându-se.

Suspensii defloculate. În aceste suspensii particulele de substanţe solide rămân ca entităţi distincte. Sedimentul separă cu o viteză relativ redusă, care depinde de mărimea şi masa fiecărei particule.

Forţa electrostatică de repulsie dintre particule, nu le permite să se unească, depunându-se individual. Cad lent şi nu includ între ele lichidul dispersant, devin compacte, cele din straturile inferioare tasate de greutatea celorlalte. Cimentarea sau caking-ul se datorează acestor fenomene.

La suspensiile defloculate, limita sediment/lichid supernatant nu este definită, lichidul supernatant este opalescent, pentru că particulele mai fine rămân mai mult timp în suspensie.

Coagularea se poate produce prin reducerea potenţialului Zeta al particulelor la un nivel la care predomină forţa de atracţie dintre particule, producând formarea unei mase compacte, cu aspectul cheagului de lapte, greu de redispersat.

259

Suspensiile defloculate sunt sisteme disperse cu stabilitate redusă, a căror omogenitate lasă de dorit, redispersarea sedimentului, întărit şi stratificat, se face greu, sub acţiunea curenţilor hidrodinamici formaţi, acest sediment se desprinde în straturi şi particulele sunt neuniforme.

Nu se condiţionează în recipiente cu muchii sau strangulări, care opresc fluxul curenţilor hidrodinamici.

Avantaj – sedimentarea se face lent, cu viteză mică, şi dacă suspensia are perioadă scurtă de folosire, riscul de cimentare a sedimentului fiind mai mic, în farmacie se recomandă aceste suspensii defloculate.

Fig.nr. 46. Diferenţele dintre o suspensie defloculată şi o suspensie floculată

Suspensii floculate. Suspensiile floculate au o stabilitate fizică mai mare, în special al redispersării sedimentului. Sunt suspensii în care particulele solide sunt legate între ele, formând aşa numitele flocoane – aglomerări lejere, agregate slabe de particule, care sedimentează cu o viteză determinată de mărimea şi porozitatea lor.

În flacon se formează legături interparticulare – forţe Van Der Waals sau London, particulele legând ţi molecule de vehicul. Sedimentarea are loc rapid, sedimentul format este afânat şi ocupă un volum însemnat din volumul total al preparatului incluzând o parte din vehicul.

Lichidul supernatant este limpede, delimitarea este netă pentru că particulele mai mici (coloidale) sunt incluse în flocoane, sedimentează odată cu acestea şi sedimentul nu se cimentează.

Sedimentarea fiind rapidă riscă să se producă mai repede decât prelevarea dozelor.

Gradul de floculare se exprimă procentual prin raportul dintre volumul

260