133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica
.pdfUmectarea macromoleculelor în faza iniţială cu glicerol, etanol, favorizează dispersia omogenă a particulelor solide de substanţe, evitând grunjirea şi dificultăţile de îmbibare.
Hidrosolurile obţinute cu substanţe macromoleculare se numesc mucilagii.
F.R. X înscrie mucilagiile de: guma arabică în concentraţie de 30%, guma tragacanta 2,5%, metilceluloza 2% şi carboximetilceluloză sodică 2%.
În concentraţii mai mari, unele macromolecule formează o structură gelică, rigida de geluri (hidrogeluri).
Stabilitatea soluţiilor de macromolecule se bazează pe un proces complex de interacţii ale stratului electric şi ale solvatării, din care nu trebuie să predomine forţele de atracţie, pentru ca particulele să rămână în suspensie.
Coloizii hidrofili sunt rezistenţi la concentraţii mici de electroliţi, dar la concentraţii mari, în special ionii puternic hidrataţi, vor pierde apa de solvatare şi se vor coagula. Componentele unui amestec de coloizi hidrofili pot fi separate la adaos de concentraţii diferite de electroliţi, procedeu utilizat în purificarea antitoxinelor.
În general, particulele nu se apropie una de alta decât circa două ori grosimea stratului absorbit şi de aici trecerea la minimumul primar este oprită.
În acest mod, este necesar să se introducă în potenţialul de energie VT efectul de stabilizare sterică Vs, care demonstrează ca polimerii adsorbiţi pe suprafaţa particulelor participă la repulsia între particule.
VT =VA +VR+VS
Macromoleculele pot stabiliza (uneori în asociere cu electroliţi) coloizi liofili prin adsorbţie simultana de două particule cu formare de flocoane.
Cantităţi mai mari de polimeri pot acoperi toată suprafaţa particulelor, realizând un efect de coloid protector sau stabilizare sterică. Interacţia sterică este explicată de polimerul hidrofil existent într-o suspensie care provoacă apropiere a doua particule până când suprapunerea stratului electric duce la repulsie.
Coloizii macromoleculari sunt substanţe formate din molecule uriaşe, având un număr de cel puţin 1000 atomi, cu greutatea moleculară peste 104. Moleculele pot avea formă sferică, lamelară sau filiformă.
Substanţele macromoleculare cu molecule în formă de sferă sunt: glicogenul, ovalbumina, hemoglobina; formă filiformă are celuloza, acidul alginic, pectina şi gelatina. Amidonul se situează între cele două forme. Particulele de bentonită au formă lamelară. Solubilitatea macromoleculelor într-un anumit vehicul este determinată de structura chimică a moleculei.
Solurile coloizilor filiformi au o largă utilizare în practica farmaceutică, fiind oficinalizaţi sub denumirea de „mucilagii”.
Mucilagiile sunt preparate farmaceutice lichide, vâscoase. În scop terapeutic pot fi folosite ca preparate antidiareice (prin acoperirea mucoasei intestinale scad iritabilitatea lor, diminuă peristaltismul) sau extern, datorită acţiunii lor emoliente. Mucilagiile se utilizează şi pentru corectarea gustului arzător al unor soluţii
211
medicamentoase (ex. soluţia de clorură de calciu), sau pentru a reduce acţiunea iritantă a unor medicamente (soluţiile de cloralhidrat). Mucilagiile obţinute din produse mai puţin digerabile (agar-agar, carboximetilceluloză sodică) au acţiune laxativă (laxative de volum).
Ca agenţi de viscozitate se folosesc la prepararea emulsiilor, suspensiilor, colirelor vâscoase. La prepararea comprimatelor, pilulelor se utilizează excipienţi aglutinanţi. În concentraţii ceva mai mari substanţele macromoleculare filiforme formează geluri, care pot fi utilizate ca baze de unguente.
În funcţie de provenienţă mucilagiile pot fi clasificate în mucilagii:
9naturale,
9semisintetice,
9sintetice.
La rândul lor mucilagiile de origine naturală pot fi:
9organice,
9anorganice.
FR X prevede patru monografii individuale de mucilagii :
1.Mucilag de gumă arabică 30 %
2.Mucilag de gumă tragacanta 2,5 %
3.Mucilag de metilceluloză 2 %
4.Mucilag de carboximetilceluloză sodică 2 %
În practică se utilizează mucilagul de alcool polivinilic 10%, mucilagul de alginat de sodiu 1-2%, mucilagul de gelatină 4-5%, mucilagul de bentonită 5%, mucilagul de etilceluloză 1-2%, etc.
În concentraţii mai mari decât cele arătate mai sus coloizii filiformi formează hidrogeluri cu o structură reticulară şi care se utilizează ca baze de unguente.
212
Capitolul XV
EMULSII
15.1. Generalităţi
Emulsiile, ca formă farmaceutică, reprezintă un sistem dispers format din faze nemiscibile dispersate şi stabilizate cu ajutorul emulgatorilor. Fazele emulsiilor sunt lichide, cu proprietăţi net distincte; la suprafaţa lor de contact se formează o tensiune interfacială ce le împiedică dispersarea. Agitarea energică a unui astfel de sistem duce la amestecarea temporară a celor două lichide. Uleiul de floarea soarelui şi apa sunt nemiscibile, dar la agitare, cantităţi reduse din ulei devin temporar dispersate în apă. Uleiul este faza dispersată, internă sau discontinuă, iar apa este mediul de dispersie, faza externă, continuă, la care este adăugată o a treia substanţă cu proprietatea de a se concentra la interfaţa de separare a fazelor, realizând o stabilizare a celor două faze. Astfel, particulele de ulei vor rămâne dispersate în mediul apos evitându-se separarea în faze distincte. Cea de a treia substanţă se numeşte emulgator şi este agentul care condiţionează existenţa emulsiei.
Emulsiile sunt de tipul U/A când faza uleioasă este dispersată în mediul apos şi A/U când faza apoasa este dispersata în ulei.
În scopul uniformizării noţiunii de fază uleioasă şi apoasă se foloseşte pentru faza cu proprietăţi lipofile simbolul L şi pentru cea cu proprietăţi hidrofile H. Astfel:
-emulsie de tip U/A se poate scrie L/H,
-emulsia A/U - H/L.
Emulsiile multiple:
-apă în ulei în apa (A/U/A) vor deveni H/L/H,
-ulei-apă-ulei (U/A/U) - L/H/L.
F.R. X înscrie emulsiile ca preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai puţin vâscoase, constituite dintr-un sistem dispers format din două faze lichide nemiscibile, realizat cu ajutorul emulgatorilor şi destinate administrării interne sau externe.
F.R. X clasifică emulsiile în funcţie de faza internă şi de faza externă în:
-emulsii apă în ulei (A/U),
-şi emulsii ulei în apă (U/A).
Pentru administrarea internă se folosesc numai emulsiile tip ulei în apă.
213
Emulsiile în compoziţia cărora intră săpunuri sau alte substanţe cu acţiune emolientă, analgezică sau revulsivă, destinate aplicării pe piele, se numesc LINIMENTE.
Avantajele emulsiilor sunt legate de posibilitatea de rezolvare a unor probleme de formulare a medicamentelor compuse din două lichide nemiscibile sau a unei substanţe active solubile într-un lichid nemiscibil cu un al doilea.
Emulsiile de uz intern U/A, prin faza continuă apoasă, pot masca gustul neplăcut al unor uleiuri (de parafină, de ricin, de peşte) sau vitamine, înlesnind administrarea lor. S-a remarcat biodisponibilitatea mărită a soluţiei uleioase formulate ca emulsie, faţă de absorbţia soluţiei uleioase ca atare.
Emulsiile parenterale cu substanţe energetice (uleiuri nutritive) sunt administrate i.v. la pacientii incapabili de a ingera hrana în mod normal. În afara problemelor de sterilitate, apirogenitate, acestea ridică problema dimensiunilor particulelor fazei grase, dispersate în mediul apos. Pentru a evita trombozele, alte reacţii, faza grasă trebuie să fie dispersată în globule foarte fine, realizate printr-o metodă adecvată de emulsionare.
Emulsiile U/A prezintă faza apoasă continuă, situaţie similară mediului intern al organismului, ce favorizează absorbţia principiilor active. Trecerea principiului activ către faza externă, în vederea absorbţiei, depinde în mare măsură şi de mărimea particulelor sale. Cu cât particulele sunt mai mici, dispersia mai fină, se realizează o suprafaţă mare de contact între faze, ceea ce permite o difuziune mai rapidă prin suprafaţa oferită absorbţiei.
Metodele moderne de obţinere a emulsiilor se orientează către formularea microemulsiilor, în care picăturile fazei dispersate ajung la dimensiunile chilomicronilor (0,05 µm). Astfel, la avantajul unei absorbţii rapide se adaugă şi posibilitatea integrării directe a substanţelor grase în chilomicroni (lipoproteina din plasma sanguină cu rolul de a transporta lipidele între diferite organe).
Emulsiile reprezintă o formă farmaceutică ce se aplică frecvent pe piele în scop terapeutic şi cosmetic. Emulsiile de ambele tipuri U/A şi A/U sunt utilizate în cosmetică pentru calităţile conferite de conţinutul în apă şi ulei.
Dezavantajul major al emulsiilor îl constituie instabilitatea fizică, ce se caracterizează prin diverse stadii de separare a celor două faze.
15.2. Stabilitatea emulsiilor
15.2.1. Factori care influenţează stabilitatea emulsiilor
Asocierea a două lichide deosebite în ceea ce priveşte caracterul lor chimic (ulei şi apă), fără intervenţie exterioară, va realiza o suprafaţă de separaţie redusă, suprafaţă ce corespunde gradului de stabilitate maximă al acestui sistem.
214
Tensiunea de la interfaţa celor două lichide nemiscibile este numită tensiune interfacială. În funcţie de tensiunea interfacială se produce o atracţie spre interior a moleculelor de la suprafaţa de separaţie, până se obţine cea mai mică dimensiune, care la lichide are forma sferică.
Acţiunea mecanica de divizare a fazei interne provoacă odată cu mărirea suprafeţei de separaţie S şi creşterea tensiunii interfaciale γ . Condiţia unei emulsii presupune un lichid dispersat în alt lichid, dar creşterea gradului de dispersie determină o creştere a energiei libere superficiale F.
F = γ ×S
Energia liberă de suprafaţă F este în strânsă dependenţă de suprafaţa de separaţie dintre faze, dar şi de tensiunea interfacială γ .
Menţinerea sistemului într-o fază de dispersare omogenă a fazei interne în toată faza continuă este posibilă prin intervenţia unui al treilea element - emulgatorul, care, interpus între cele două faze, va reduce tensiunea interfacială γ .
Reducerea tensiunii interfaciale prin prezenţa emulgatorului (substanţe tensioactive) este un factor deosebit de important în stabilizarea emulsiilor (figura următoare).
În funcţie de structura chimică, emulgatorul este adsorbit la interfaţă, formând un film interfacial cu valori diferite ale tensiunii superficiale pe cele două părti ale filmului.
Gradul avansat de dispersie, cu menţinerea unei energii superficiale libere reduse (deci asigurarea stabilităţii sistemului), se poate realiza pe seama reducerii tensiunii interfaciale prin intervenţia emulgatorului.
Pentru a analiza factorii care influenţează stabilitatea relativă a unei emulsii se recurge la relaţia lui Stokes, care consideră că o particulă sferică cu raza r şi densitatea ρ1 cade într-un lichid de densitate ρ2 şi vâscozitate η cu o viteza de sedimentare V.
V = 2r 2 (ρ1 − ρ2 )g
9η
unde: V = viteza de separare a picăturilor fazei dispersate (cm.s-1); r = raza particulei dispersate (cm);
ρ1 = densitatea fazei interne (g.cm-3);
ρ2 = densitatea fazei externe (g.cm-3);
g= forţa gravitaţională (981 cm.sec-2);
η= vâscozitatea fazei externe.
215
Fig.nr.29. Modalităţi de stabilizare a emulsiilor: a) cu polisorbaţi; b) cu macromolecule; c) cu pulberi insolubile
Diametrul particulelor fazei dispersate este principalul factor care influenţează stabilitatea şi biodisponibilitatea emulsiei. Realizarea emulsiilor ca forme farmaceutice se bazează pe obţinerea unor sisteme cu un înalt grad de dispersie. Obţinerea unei emulsii cu particulele fazei dispersate cu raza cât mai mică presupune suprafaţă mărită şi favorizarea trecerii principiului activ din faza internă în faza continuă, în vederea absorbţiei.
În formularea emulsiilor se urmăreşte obţinerea dimensiunilor reduse ale particulelor fazei interne ca o condiţie esenţială a unei biodisponibilităţi eficiente.
Din punct de vedere tehnic, divizarea avansată ridică probleme de stabilitate. Din formula lui Stokes rezultă ca scăderea diametrului particulei va produce o
încetinire a vitezei de sedimentare. Cu cât picătura de lichid emulsionat este mai mică, stabilitatea acesteia este data de forţele la care este supusă în mediul de dispersie. Picăturile de fluid dispersate în mediul extern sunt expuse acţiunii a două forţe verticale de sens contrar:
¾forţa presiunii hidrostatice care împinge, susţine particula în sus, şi
¾forţa gravitaţiei, care atrage în jos.
Cele două forţe vor acţiona cu intensităţi cu atât mai reduse cu cât raza particulelor va fi mai mică.
Vâscozitatea mediului influenţează stabilitatea particulelor; va fi mai mare la emulsiile cu particule mici faţă de emulsiile cu particule mari, care au posibilitatea să se contopească mai uşor. Viteza de separare a fazelor este direct proporţională cu
216
diferenţa dintre densitatea fazei interne şi a celei externe. Cu cât această diferenţă este mai mică, cu atât emulsia este mai stabilă.
Emulsia este caracterizată de prezenţa a două faze deosebite ca proprietăţi fizico-chimice şi cu densităţi diferite. Egalarea densităţilor nu reprezintă, de cele mai multe ori, o posibilitate practică. Emulsiile ale căror componente au densităţi diferite pot fi uleiul de floarea soarelui cu apa, sau apa cu bromoformul. Bromoformul, lichid nemiscibil cu apa şi cu soluţiile apoase, cu densitate mai mare ca a apei (d = 2,81), sedimentează rapid. Formulele magistrale cu bromoform se prepară sub formă de emulsie numai atunci când cantitatea de bromoform depăşeşte coeficientul de solubilitate în apa 1:250. Rezolvarea formulei prin emulsionare necesită o apropiere a densităţii bromoformului de densitatea apei, prin diluarea cu ulei de floarea soarelui, care are o densitate de 0,93 (un gram de bromoform se diluează cu 5 g de ulei de floarea soarelui).
În funcţie de densităţile celor două faze, de semnul diferenţei dintre ele, se pot trage concluzii asupra comportamentului ulterior al sistemului.
Pentru ρ1 = ρ2 , sistemul este stabil;
ρ1 ρ2 determină fenomenul de cremare, iar ρ1 ρ2 produce sedimentarea fazei interne.
Viteza de separare a fazelor este direct proporţională cu vâscozitatea mediului de dispersie (η ).
Pentru realizarea stabilităţii unei emulsii se folosesc agenţi de vâscozitate - bariere mecanice create în jurul particulelor fazei dispersate cu rolul de a împiedica sau de a încetini fenomenul de coalescenţă al picăturilor ce aparţin aceleiaşi faze
(figura următoare). Aceste substanţe sunt polimeri naturali sau semisintetici (guma arabică, metilceluloza) care, prin îmbibare, formează straturi multimoleculare închise.
Substanţele solide insolubile în cele două faze, sub formă de pulbere fiind, vor stabiliza o emulsie de tip U/A dacă manifestă caracter hidrofil (bentonita, trisilicat de magneziu) sau emulsii A/U dacă pulberea este hidrofobă (cărbune animal, grafit).
Vâscozitatea este influenţată şi de concentraţia fazei interne. În condiţiile în care particulele fazei dispersate ar reprezenta sfere cu diametre egale, concentraţia maximă a fazei interne poate fi 74,02. Cantitatea de substanţă care depăşeşte concentraţia maximă teoretică poate determina destructurarea emulsiei.
În realitate, se pot realiza emulsii mai concentrate datorită diversităţii în mărime, formă şi elasticităţii particulelor. Vâscozitatea determină stabilitatea sistemului eterogen, ca fiind cea care influenţează şi proprietăţile reologice ale emulsiei. Emulsiile de uz intern trebuie să aibă curgerea convenabilă pentru a putea fi administrate în doze corespunzătoare.
Raportul dintre concentraţiile celor două faze va influenţa viteza de sedimentare, în cazul emulsiilor U/A, concentraţia fazei interne variază de la 10% pentru emulsia uleioasă la 30% pentru emulsia de ulei de ricin, 28 - 50% pentru uleiul de parafină, 75% pentru linimentul amoniacal.
217
Emulsia este cu atât mai stabilă cu cât concentraţia fazei interne este mai mică. Cu cât numărul particulelor dispersate este mai mic în unitatea de volum, probabilitatea ciocnirilor este mai mică; şansele ca particulele să-şi păstreze individualitatea sunt mai mari.
15.2.2. Fenomenele de instabilitate fizică a emulsiilor
Emulsia stabilă se caracterizează prin menţinerea constantă a mărimii particulelor fazei dispersate şi distribuţia uniformă a particulelor în mediul de dispersie. Mărimea particulelor este definită în procesul de formare a emulsiei, apoi este menţinută cu ajutorul agenţilor tensioactivi şi al celor ce măresc vâscozitatea mediului. În timp, emulsia, sistem caracterizat de energie, tinde spre stabilitate prin modificarea mărimii particulelor (floculare şi apoi coalescenţă). Într-o primă fază are loc separarea a două faze, două emulsii de concentraţii diferite (se deosebesc prin concentraţia în faza dispersată).
Fenomenele de instabilitate a emulsiilor sunt fenomene spontane, determinate de agenţi fizici, chimii şi de agenţi biologici. Numeroase substanţe reacţionează cu emulgatorul, determinând desfacerea emulsiei. Sub acţiunea acizilor, emulgatorul, reprezentat de săpunuri alcaline, se descompune în acizi graşi şi sarea alcalină a acidului adăugat. Aceste două componente nu au proprietăţi emulgatoare. Intervenţia unui electrolit într-o anumită concentraţie asupra unei emulsii stabilizate cu un săpun alcalin determină precipitarea agentului emulsiv şi ruperea emulsiei respective.
Emulgatorii anionici sunt incompatibili cu substanţele cu cationi voluminoşi şi
invers.
Emulgatorii neionici sunt incompatibili cu fenolul. Adăugarea alcoolului la emulsiile stabilizate cu gumă arabică, tragacanta, gelatină duce la precipitarea lor şi astfel la distrugerea emulsiei. Microorganismele pot contribui la descompunerea emulgatorilor de tip hidraţi de carbon, care constituie mediu de cultură.
Cremarea sau ecremarea este un fenomen de separare a emulsiei în două straturi, dintre care unul este mai concentrat în faza dispersată, denumit cremă.
Termenul cremare provine, prin analogie, de la stratul de cremă a laptelui, strat ce conţine mai multă fază dispersată - grăsime - decât laptele iniţial (laptele este o emulsie naturală U/A).
Fenomenul de cremare cu separare ascendentă este o formă de instabilitate mai puţin drastică decât ruperea emulsiei, deoarece cremarea reprezintă faza premergătoare a distrugerii emulsiei, iar apropierea treptată a particulelor între ele favorizează ruperea suprafeţei şi producerea coalescentei globulelor.
218
Fig.nr.30. Fenomenele de instabilitate a emulsiilor
Fenomenul poate fi întârziat prin reducerea mărimii particulelor, mărirea vâscozităţii fazei continue, fără a influenţa prea mult densitatea. Parafina este utilizată pentru mărirea vâscozităţii emulsiilor de tip A/U. Siropul şi glicerina sunt folosite în emulsiile orale ca agenţi edulcoranţi ce măresc vâscozitatea mediului apos.
Sedimentarea are loc în cazul emulsiilor a căror fază internă prezintă o densitate mai mare decât densitatea fazei externe, cu separarea fazelor în direcţie descendentă.
Procesul cremării sau al sedimentarii poate fi redus prin formulări corecte ale emulsiilor şi tehnologii corespunzătoare de preparare.
Flocularea este un proces care se produce lent şi constă din gruparea globulelor în agregate. La agitare, globulele se desfac şi emulsia devine omogenă.
Coalescenţa are loc ca o continuare a floculării, când picaturile se contopesc şi în final se produce o separare completă a celor două faze. Viteza de separare a fazelor este dependentă de procesul floculării şi este caracteristică emulsiilor diluate. Factorii care angrenează coalescenţa sunt specifici emulsiilor concentrate.
Dezemulsionarea, desfacerea, ruperea unei emulsii este fenomenul de separare a celor două componente ale emulsiei şi prezintă ca faze intermediare cremarea, coalescenţa, sedimentarea. Aceste fenomene se pot influenţa reciproc sau pot coexista.
Inversarea fazelor constă în schimbarea unei emulsii de tip U/A în emulsie de tip A/U, unde emulgatorul este un săpun monovalent; prin asocierea cu un ion bivalent va rezulta săpunul corespunzător, emulgator tip A/U.
Modificarea raportului dintre cele două faze poate fi o cauză a inversării fazelor. Exemplul îl reprezintă emulsia uleioasă, care la nivelul de emulsie primară este de tip A/U, având cantitate mică (7,5 g) de apă şi prin adăugarea apei se transformă în emulsie de tip U/A.
219
Cea mai importantă caracteristică a emulsiilor farmaceutice este stabilitatea fizică reprezentată prin aspect omogen, lipsa fenomenelor de coalescenţă, cremare, sedimentare sau separare în fazele componente.
15.3. Componentele emulsiilor
15.3.1. Lichide nemiscibile
În scop farmaceutic se utilizează ca lichide nemiscibile hidrofile: apa, soluţii apoase şi lipofile: uleiuri vegetale, grăsimi, uleiuri minerale, bromoform. În apa se pot dizolva substanţe medicamentoase diverse, şi uleiurile se folosesc ca atare (ulei de floarea soarelui, de soia, de măsline, arahide) sau soluţii uleioase.
Emulsiile administrate intern sunt de tip U/A pentru a masca gustul neplăcut al uleiurilor de peşte, ricin, parafină.
Emulsia uleioasă din F.R. X este un exemplu de vehicul de uz intern în care cele două lichide nemiscibile - apa şi uleiul de floarea soarelui - pot include substanţe cu solubilitate preferenţială pentru unul sau altul. Proporţia de 10% fază uleioasă va cuprinde şi substanţă solubilă în uleiul de floarea soarelui (uleiuri volatile, mentol) pentru a rezulta o emulsie stabilă de tip U/A.
Emulsiile parenterale care conţin cantităţi mici de uleiuri (soia) în scop nutritiv sunt emulsii U/A şi se administrează pe cale intravenoasă.
Emulsiile administrate pe piele sunt de ambele tipuri (U/A şi A/U), după cum este necesar prin formulare: predominanţa componentei lipofile sau hidrofile.
Emulsiile s-au dezvoltat foarte mult în domeniul cosmetic, fiind abordate atât ştiinţific cât şi practic, pentru a proteja pielea sau a favoriza absorbţia unor substanţe necesare în menţinerea troficităţii ţesutului cutanat.
15.3.2. Emulgatori
Clasificarea emulgatorilor
1.După tipul de emulsie pe care îl realizează:
-emulgatori pentru emulsii U/A;
-emulgatori pentru emulsii A/U.
2.Un alt criteriu de grupare a emulgatorilor îl constituie comportarea la disocierea electrolitică. După partea activă care participă la formarea emulsiei, sunt emulgatori:
-anionactivi;
-cationactivi;
-neionogeni;
-amfoteri.
220