133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

care este cea mai concentrată în principii active şi nu va fi supusă încălzirii evitânduse astfel alterările componentelor. Se continuă percolarea până la epuizarea produsului vegetal. În final se reunesc percolatele şi se supun concentrării la presiune redusă dar la o temperatură care să nu depăşească valoarea de 50°C până la îndepărtarea aproape totală a solventului. Reziduul obţinut se dizolvă în prima fracţiune de 80 părţi extract după care se determină conţinutul în principii active şi se aduce extractul la titrul prescris cu solvent.

În cazul în care nu se prevede un conţinut în principii active, după dizolvare se completează cu solvent până la 100 părţi pentru 100 g produs vegetal luat în lucru.

După obţinere, extractele fluide se păstrează la rece(0 - 6°C) cel puţin 6 zile când substanţele balast se depun şi sunt îndepartate prin decantare şi filtrare. Astfel, se vor obţine extracte fluide care îşi păstrează claritatea.

Prepararea extractelor moi şi uscate necesită două operaţii principale: obţinerea soluţiei şi concentrarea acesteia.

Obţinerea soluţiei se efectuează prin metodele clasice de extracţie a principiilor active din produse vegetale(macerare, percolare). Ca solvent se poate folosi apa, alcoolul de diferite concentraţii, amestecuri heteroalcoolice.

Concentrarea urmăreşte transformarea soluţiei obţinute într-un produs cu o anumită consistenţă(umiditate redusă) şi un anumit titru în principii active.

Pentru o îndepărtare rapidă şi în totalitate a solventului este necesară intervenţia căldurii dar unele principii active pot fi alterate de aceea în prezent se utilizează diferite metode netermice de concentrare a soluţiilor: evaporare în aer liber, evaporare la etuvă şi evaporarea sub presiune redusă.

Evaporarea în aer liber. În cazul în care soluţiile conţin principii active termostabile, temperatura de evaporare poate avea valori de 100°C. Încălzirea se va face în vase cu deschidere largă şi sunt aduse pe baie de apă sau în etuve.

Evaporarea sub presiune redusă. Este procedeul cel mai utilizat deoarece se asigură stabilitate principiilor active. Se lucrează la temperaturi de 40 – 50°C, dependent de natura solventului.

Evaporarea la vid înlătură riscul degradării principiilor active prin oxidare. Farmacopeea menţionează că extractele moi şi uscate se evaporă şi se

concentrează sub presiune redusă la o temperatură care să nu depăşească 50°C.

Aducerea la titru. În cazul extractelor uscate care trebuie să conţină o anumită concentraţie în substanţa activă, se aduc la titru stabilit amestecându-se reziduul obţinut după evaporare cu pulberi inerte, solubile, nehigroscopice: lactoza, dextrina, pulberea de liquiritie, etc.

Se determină conţinutul în principiile active folosind 5- 10 g extract nediluat, după care se calculează cantitatea necesară de diluant.

101

Controlul calităţii extractelor. Conform FR X în controlul calităţii extractelor se urmăresc caracteristicile organoleptice, consistenţa şi conţinutul în principii active.

Caracteristicile organoleptice reprezintă cele mai bune indicii în recunoaşterea extractelor.

Consisteţa variază în funcţie de cele trei tipuri de extracte: fluide, moi şi uscate.

Extractele fluide se prezintă sub formă de lichide limpezi, colorate, cu gust şi miros caracteristic produsului vegetal din care sunt obţinute. Sunt miscibile cu solventul folosit la preparare dar la diluare cu apa au aspect tulbure. Densitatea este cuprinsă între 1 – 1,25.

Extractele moi se prezintă ca o masă vâscoasă, semisolidă, colorată, omogenă. La întinderea pe o placă de sticlă preparatul nu trebuie să prezinte particule solide în suspensie. Culoarea poate să fie mai puţin intensă dacă sunt concentrate la vid.

Extractele uscate sunt pulberi sau se prezintă sub forma unei mase spongioase care se pulverizează uşor.

Determinarea cantitativă este menţionată în farmacopee la fiecare monografie a extractelor cu principii puternic active.

Pentru stabilirea calităţii extractelor se mai pot efectua o serie de determinări: conţinutul în fier, metale grele, reziduul prin evaporare, pierderea prin uscare şi conţinutul în alcool.

Conservarea extractelor. Extractele au o stabilitate variabilă, dependentă de solventul folosit la extracţie şi de natura principiilor active.

Extractele fluide pot suferi o serie de reacţii de degradare enzimatică, pot sedimenta în timpul conservării ceea ce poate determina o reducere a conţinutului în principii active. Pentru extractele fluide ce conţin alcaloizi şi glicozide pot suferi reacţii de degradare hidrolitică sau oxidativă de aceea farmacopeea recomandă o conservare limitată şi verificarea conţinutului după 2 ani.

Extractele moi se alterează uşor putând fixa sau pierde apa din atmosferă, pot fi invadate de microorganisme şi astfel pot să apară o serie de degradări enzimatice în timpul conservării.

Extractele uscate se păstrează corespunzător dacă sunt ferite de umiditatea din atmosferă.

În general, extractele se păstrează în vase de capacitate mică, bine închise, ferite de lumină şi la loc răcoros.

Sunt utilizate pentru obţinerea unor preparate de uz extern sau intern intrând în compoziţia unor preparate magistrale. Nu se eliberează ca atare.

102

3. Implantele sunt preparate solide sub formă de comprimate mici, numite pelete. Au un diametru de 2-3 mm şi se prepară în condiţii aseptice pentru a fi sterile. Ele se introduc în ţesuturile organismului, de obicei prin administrare s.c., printr-o incizie. Odată administrate substanţele active se resorb de obicei foarte lent, având o acţiune prelungită. Astfel, medicamentele parenterale se pot clasifica după mai multe criterii:

1.după gradul de dispersie:

-soluţii;

-suspensii;

-emulsii;

-pulberi;

-comprimate.

2.după natura vehiculului:

-soluţii, suspensii, emulsii unde mediul de dispersie este apa;

-soluţii, suspensii uleioase;

-soluţii preparate în amestecuri de solvenţi miscibili sau nemiscibili cu apa.

3.după cantitatea care se administrează:

-preparate injectabile: în volume 1-20 ml;

-preparate perfuzabile: în volum de cel puţin 100 ml, de regulă 500 - 1000 ml: perfuzii pentru copii (în volum de 20-200 ml), perfuzii concentrate (10 – 100 ml care se diluează de 10 ori cu soluţii izotonice).

-preparate pentru irigarea organelor: peste 1 000 ml.

4.după compoziţie conţin:

-substanţe medicamentoase;

-electroliţi;

-preparate parenterale ce conţin produse biologice (seruri şi vaccinuri).

5.după viteza de eliberare a substanţei active:

-cu eliberare convenţională – imediată;

-cu acţiune retard – depôt, în cazul suspensiilor uleioase sau suspensiile apoase;

-forme cu eliberare la ţintă, ce conţin lipozomi lipozomi;

-forme parenterale cu cedare controlată din grupa sistemelor terapeutice; pompe perfuzoare implantate în organism, cedând controlat substanţa medicamentoasă.

6.după acţiunea terapeutică, preparate ce conţin substanţe cu acţiune:

-anestezică;

-hipnotică;

-vasodilatatoare,

-vasoconstrictoare, etc.

104

12.2. Scurt istoric

Medicamentele parenterale sunt medicamentele care au marcat secolul XX, deşi încercările de administrare a unor medicamente sunt menţionate din secolul XVII de către C.Wren dar care au dus la accidente letale, datorită puţinelor cunoştinţe de fiziologie şi microbiologie.

Acul şi seringa au fost concepute de către Charles Pravaz (chirurg francez) în 1853. În 1856, Alexander Wood, în Scoţia, administrează o soluţie de sulfat de atropină cu acest nou instrument. În a doua jumătate a secolului XIX s-au efectuat cele mai importante studii în acest domeniu. Astfel, L.Pasteur studiază tehnica sterilizării, iar R.Kock este primul care aplică metoda sterilizării cu vapori de apă sub presiune.

C. Chamberland a realizat filtrul de porţelan (care-i poartă şi numele), realizând sterilizarea microbiologică(filtrare bacteriană) şi eliminarea particulelor în suspensie (chiar şi microorganismele).

O descoperire marcantă este reprezentată de punerea în evidenţă a substanţelor pirogene şi metodele de îndepărtare(1923 Florence Siebert).

La ora actuală, după formele farmaceutice solide unidoză(comprimate), medicamentele injectabile sunt cele mai utilizate forme farmaceutice.

Medicamentele injectabile pentru prima dată sunt înscrise în Codexul francez în 1908; la noi ăn ţară apar în Farmacopeea Română ediţia a IVa din 1926, fiind menţionate două monografii, cea a serului fiziologic şi a serului gelatinos.

Odată cu îmbunătăţirea condiţiilor de calitate numărul monografiilor de medicamente parenterale creşte de la o ediţie la alta a farmacopeiei, astfel încât începând cu FR IX apare pentru prima dată monografie separată pentru perfuzii, Infundibilia şi sunt menţionate mai multe monografii de soluţii injectabile şi perfuzabile. Acestea se menţin şi în FR X.

Astfel, în Farmacopeea Română ediţia a X a sunt menţionate două grupe de medicamente parenterale: soluţiile injectabile(Iniectabilia) şi preparatele perfuzabile (Infundibilia).

12.3. Medicamentele injectabile

Conform monografiei din FR X, preparatele injectabile sunt soluţii, suspensii, emulsii, sterile sau pulberi sterile care se dizolvă sau se suspendă într-un vehicul steril înainte de folosire; sunt repartizate în fiole sau flacoane şi sunt administrate prin injectare.

În FR X alături de monografia de generalităţi INIECTABILIA sunt cuprinse şi

35 de monografii de soluţii injectabile, toate fiind soluţii şi din ele 7 monografii sunt soluţii ce conţin substanţe radioactive.

105

12.3.1. Administrea medicamentelor parenterale

Cale parenterală este una din cele mai importante căi de administrare a medicamentelor. Astfel, prezintă o serie de avantaje la utilizarea în practica medicală.

Pe această cale putem asigura o absorbţia integrală a substanţelor medicamentoase. Menţionăm că prin injectare absorbţia medicamentelor are loc prin transferul direct al substanţelor active în lichidele de distribuţie ale organismului (sânge şi lichidul interstitial), evitându-se trecerea substanţei medicamentoase prin membrane, şi evitându-se epiteliile gastro-instestinale sau pielea.

Dependent de calea de administrare şi modul de formulare a preparatelor, efectul poate fi rapid sau de lungă durată. Prin dispersarea omogenă a substanţei active prin dizolvarea într-un solvent potrivit se poate asigura fie o acţiune practic instantanee după administrarea i.v., sau de ordinul minutelor la administrare i.m. sau s.c. Se poate realiza un efect întârziat, de ordinul zilelor sau chiar săptămâni, utilizând un vehicul vâscos nemiscibil cu apa(uleiurile vegetale) sau prin dispersarea substanţei active în vehicul prin suspendare(în apă sau ulei) ceea ce va determina o prelungire a activităţii substanţelor active incorporate.

La ora actuală se poate obţine şi un efect terapeutic local(anestezie locală, radioopacifiere locală).

De asemenea pot fi evitate efectele secundare mai ales cele care survin la administrări de lungă durată a preparatelor orale. Medicamentele parenterale pot fi administrate bolnavilor necooperanţi (aflaţi în comă, cu afecţiuni psihice sau atunci când calea orală este inabordabilă şi la copii).

Se administrează pe această cale, medicamente ce pot fi inactivate de către sucurile digestive(insulina, hormoni, antibiotice).

În cazul în care prin metode tehnice nu se poate înlătura gustul şi mirosul neplăcut al unor substanţe care se administrează per os, pentru formulare şi administrare se poate alege calea parenterală.

În ceea ce priveşte perfuziile, acestea sunt preparate cu care se pot corecta tulburările hidroelectrolitice grave prin restabilirea volumului de sânge pierdut(în caz de accidente, intervenţii chirurgicale) sau avem posibilitatea alimentării artificiale a organismului putându-se practica şi dializa peritoneală.

Acest mod de administrare a medicamentelor prezintă şi o serie de dezavantaje. Având în vedere condiţiile de calitate care trebuiesc asigurate pentru acest grup de preparate, obţinerea lor atât la nivelul farmaciei de spital cât şi industrial necesită condiţii speciale, costisitoare.

De asemenea, pentru administrare este necesar un instrumentar adecvat şi personal medical calificat. Pentru că se administrează numai prin lezarea ţesutului se instalează şi un efect dureros ceea ce face ca unii bolnavi să accepte mai greu acest mod de tratament. Menţionăm că există riscul apariţiei infecţiilor, sensibilizărilor, cu

106

apariţia şocului anafilactic mai ales când există sensibilitate pentru un anumit medicament (cazul antibioticelor).

12.3.2. Biodisponibilitatea medicamentelor parenterale

Proprietăţile biofarmaceutice sunt influenţate în special de calea de administrare. Administrarea medicamentelor parenterale constă în modalităţi diferite de aducere a medicamentelor în organism, cele mai frecvente căi de administrare fiind calea intravenoasă (i.v.), calea intramusculară (i.m.), calea subcutanată (s.c.) (tabel nr.10).

Tabel nr.10. Căile de administrare ale medicamentelor parenterale

1.calea intradermică – injectarea se face direct în piele, intracutanat, între derm şi epiderm, se administrează volume mici 0,1- 0,2 ml datorită slabei vascularizări. La acest nivel se administrează serurile şi vaccinurile.

2.calea subcutanată – este o cale hipodermică, cu administrarea sub piele în ţesuturile superficiale a medicamentelor. Subcutanat se administrează volume de până la 1 ml. Nu se administrează suspensii apoase sau uleioase şi nici pentru soluţii vâscoase acestea determinând iritare la locul de aplicare. Produsul injectat formează un depozit de unde se absoarbe treptat substanţa administrată.

Fig.nr.12. Principalele căi de administrare

107

3. calea intramusculară – folosită frecvent, constă în pătrunderea acului în ţesutul muscular, străbătând pielea, ţesutul subcutanat şi membranele care înconjoară muşchii. Se administrează volume de 2 - 4 ml, maxim 10 ml. Se pot administra şi suspensii apoase şi uleioase.

4. căile intravasculare a). intraarterială; b). intravenoasă.

a). intraarterială – folosită pentru obţinerea unui efect imediat, fiind utilizată în cazul administrării substanţelor de contrast sau în angiografie.

b). intravenoasă – este cea mai folosită, administrând direct în fluxul sanguin, numai soluţii apoase, mai rar emulsii U/A, în care mărimea particulelor fazei interne să nu depăşească 5µm. Volumul administrat variază de la 1 ml la 10-20 ml prin injectare şi 500-1000 ml prin perfuzare.

Când se administrează volume mici avem un efect rapid – pentru administrarea de anestezice, administrarea volumelor mari fiind folosita pentru a înlocui fluidele pierdute sau pentru hrănirea artificială, pentru asigurarea unei concentraţii terapeutice înalte, mai mult timp (exemplu perfuzia cu metronidazol).

5.calea intracardiacă – consta în injectarea direct în muşchiul inimii a medicamentelor doar în stare de urgenţă – stop cardiac, stimulând muşchiul cardiac adrenalina, sulfatul de izoprenalină.

6.calea intraspinală care permite accesul medicamentului în interiorul sau în jurul măduvei spinării. Se administrează numai soluţii injectabile într-o singură doză în volum de până la 20 ml. În funcţie de modul de injectare deosebim:

¾calea intratecală sau intraspinală sau subarahnoidiană în spaţiul (măduva spinării) dintre arahnoidă şi dura mater (membrana interioară ce înconjoară măduva spinării), ce conţine lichidul cefalorahidian, pentru anestezice sau antibiotice (administrarea streptomicinei în meningita tuberculoasă);

¾calea intraperidurală în spaţiul dintre dura mater şi partea internă a vertebrelor. Acest spaţiu se întinde de-a lungul măduvii spinării la diverse nivele: toracică, lombară, sacrală.

¾injecţii intratecale sau subarahnoidiene se fac în spaţiul subarahnoidian aflat

între arahnoidă şi pia mater şi care conţine lichidul cerebrospinal. Calea intraspinală se utilizează pentru anestezice spinale şi pentru antibiotice (streptomicină) în tratamentul meningitelor tuberculoase.

¾injecţiile intracisternale se fac în magma cisternală ce se află imediat sub măduvă. Această cale se foloseşte în special pentru înlocuirea lichidului cefalo-rahidian şi ocazional pentru tratamentul cu antibiotice sau pentru cercetarea circulaţiei lichidului cerebrospinal prin injectare de coloranţi.

¾injecţii peridurale localizate între dura mater şi partea internă a vertebrelor. Pentru anestezia spinală, la realizarea acestei soluţii densitatea soluţiei

administrate, în raport cu densitatea lichidului cefalorahidian, de acest raport depinzând locul de administrare luăm în considerare ca factor de calitate, densitatea soluţiei administrată pentru a stabili poziţia de injectare faţă de lichidul cefalorahidian.

108

7. calea intraarticulară sau intrabursală. Injectarea se face în lichidul sinovial (lichid care lubrefiază articulaţiile). Injectarea se realizează în interiorul burselor, care sunt formaţiuni fibrocartilaginoase, inelare, aflate între părţile mobile – tendoane sau oase, fixându-le mai bine. Astfel se administrează preparate ce conţin antiinflamatoare – corticosteroizi.

Preparatele injectabile sunt folosite fie pentru acţiunea lor rapidă (absorbţie rapidă), fie pentru acţiune localizată la un anumit nivel.

Injectarea directă în circuitul sanguin asigură răspândirea rapidă a substanţei active în organism, înainte ca alţi factori, cum ar fi: legarea plasmatică şi metabolismul să reducă din concentraţia acestei. De menţionat că la comprimate înainte de faza de absorbţie este faza farmaceutică în care substanţa medicamentoase este eliberată din forma farmaceutică respectivă.

Biodisponibilitatea medicamentelor injectabile este influenţată şi de formularea sa dar şi studiile biofarmaceutice au demonstrat că şi locul de administrare pot afecta aceasta proprietate a preparatelor farmaceutice.

Pentru acţiunea rapidă sunt utilizate calea i.v. (atat pentru soluţiile apoase cât şi pentru emulsii U/A). Cele mai rapide căi de administrare din punct de vedere a biodiponibilităţii substanţei active din forma farmaceutica sunt: calea intratecală, intracisternală, intracardiacă.

Administrarea i.m. şi s.c. duc la o resorbţie mai lenta a substanţei medicamentoase putându-se obţine o acţiune prelungită dacă forma farmaceutică este de suspensie apoasă sau o soluţie sau suspensie în vehicul uleios.

Suspensiile apoase au resorbţie mai înceată deoarece intervine procesul de dizolvare a substanţei medicamentoase în lichidele biologice ca faza intermediara. în cazul formelor farmaceutice injectabile uleioase înaintea fazei de absorbţie intervine faza de repartiţie a substanţelor din vehiculul uleios (care este un solvent nepolar) către faza polară reprezentată de lichidele biologice.

La suspensii uleioase acţiunea este şi mai întârziată, fiind necesară faza de dizolvare înainte de faza de repartiţie.

Pentru calea i.m. şi s.c. viteza de absorbţie poate fi influenţată de vâscozitatea preparatului, de concentraţia substanţelor active şi de starea fizică a pacientului.

Absorbţia poate varia şi cu masa musculara a pacientului în care se face injectarea. în cazul caii s.c., resorbţia este mai încetinită fiind mai puţine vase sanguine la nivelul pielii.

Un alt factor care influenţează biodiponibilitatea medicamentelor parenterale este pH-ul. Acest factor influenţează absorbţia, influenţând gradul de ionizare al substanţelor active, astfel sunt apte pentru absorbţie.

Polimorfismul substanţelor active influenţează viteza de absorbţie. Formele polimorfe (de exemplu: la cloramfenicol sau novobiocină, cu cât sunt mai solubili, cu atât cresc viteza de absorbţie).

109

Mărimea particulelor. Creşterea mărimii particulelor micşorează absorbţia şi duce la obţinerea preparatelor retard: insulina, procain-penicilina G, la care biodisponibilitatea creşte dacă scade mărimea particulelor.

12.3.3. Formularea preparatelor injectabile

Formularea preparatelor parenterale implica asocierea substanţelor active cu solvenţi adecvaţi, folosind substanţe auxiliare şi recipiente corespunzătoare care să asigure obţinerea unor forme dozate care să îndeplinească toate condiţii de calitate necesare unui astfel de preparat.

Formele farmaceutice parenterale trebuie să îndeplinească o serie de calităţi grupate în două categorii:

1.calităţi obligatorii: - sterilitatea;

-lipsa particulelor insolubile (în cazul soluţiilor);

-apirogenitatea;

-inocuitatea.

2.calitîţi dorite: - izotonia;

-izohidria;

-toleranţa.

In compoziţia formelor farmaceutice parenterale vor putea fi incluse următoarele ingrediente:

1)substanţele active de puritate fizică, chimică şi microbiologică;

2)vehiculele – solvenţi (vehicul);

3)substanţele auxiliare (nu sunt componente obligatorii în unele cazuri pot lipsi). în acest grup sunt cuprinse substanţele tampon; izotonizanţi; stabilizanţi chimici – antioxidanţi, agenţi de chelare sau complexare; conservanţi antimicrobieni; agenţi care sa asigure stabilitatea suspensiilor; emulgatori;

4)ambalajul de condiţionare (recipientele şi sistemul de închidere) considerate la medicamentele parenterale tot materie primă.

Forma farmaceutică în care se prelucrează substanţele medicamentoase este aleasă în funcţie de calea de administrare, de solubilitatea substanţelor active, de volumul de lichid ce poate fi injectat, de durata efectului, de răspunsul terapeutic urmărit şi de condiţiile de calitate care trebuie să le îndeplinească.

12.3.4. Asigurarea condiţiilor de calitate ale medicamentelor parenterale

Sterilitatea este o condiţie de calitate a preparatelor parenterale, evitându-se astfel instalarea infecţiilor după administrarea medicamentelor parenterale.

Sterilizarea reprezintă operaţia prin care toate microorganismele vii, atât în forma vegetativă cât şi în forma sporulată, sunt omorâte sau îndepărtate de pe un obiect sau produs.

110