133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

15.6. Condiţii de calitate şi controlul emulsiilor

Emulsiile trebuie să aibă un aspect lăptos şi omogen. Culoarea, mirosul şi gustul sunt caracteristice componentelor. Diluate cu fază externă, în proporţie de 1:10, emulsiile trebuie să rămână omogene (examinare cu lupa 4,5 x). Apariţia de mucegai, separările de fază sunt indicii ale dezorganizării sistemului. Prezenţa mirosului rânced poate fi datorată degradării componentei uleioase.

Mărimea picăturilor şi aspectul emulsiilor. Picăturile dispersate într-o emulsie prezintă mărimi între 0,5 – 50 µm. Emulsiile fine, obţinute cu aparatură mecanizată, au particule de 0,2 - 6 µm, cele grosiere, realizate în mojar, conţin globule de 5 - 10 µm. Aspectul emulsiilor variază după mărimea picăturilor, de la aspectul translucid în cazul emulsiilor foarte fine şi picături sub 1 µm, la cele lăptoase, cu picături mai mari de 3 µm (Tabelul 14).

Tabel 14. Variaţia aspectului emulsiilor în funcţie de mărimea particulelor

Aspectul emulsiilor în funcţie de mărimea picăturilor. Aspectul lăptos al emulsiilor se datorează indicilor de refracţie diferiţi ai celor două lichide care formează emulsia. Aspectul lăptos, alb-albăstrui este dependent de creşterea gradului de dispersie a fazei interne şi de natura emulgatorului.

Mărimea particulelor şi gradul de dispersie se stabilesc prin metoda microscopică, folosind microscoape de înaltă performanţă (microscop cu ocular, microscop electronic). Un alt procedeu de măsurare şi numărare a particulelor se realizează cu ajutorul numărătorului electronic - contorul Coulter.

Caracteristici reologice ale emulsiilor. Emulsiile cu o proporţie mare de fază externă vor avea vâscozitatea acestui mediu. Creşterea procentului de fază interna determină şi creşterea vâscozităţii până la consistenţa unei creme. Deşi teoretic volumul fazei interne poate fi de 74,02%, în realitate globulele pot fi de diferite mărimi, se pot deforma şi realizează concentraţii de 95 - 99% faza dispersată.

Vâscozitatea emulsiilor depinde de vâscozitatea fazei externe atât prin vâscozitatea lichidului, cât şi prin prezenţa agenţilor de îngroşare, ca substanţele lipofile pentru emulsia A/U şi coloizii hidrofili pentru stabilizarea emulsiilor U/A.

241

Emulgatorul, prin concentraţia şi mecanismul de acţiune, realizează filme, pelicule elastice, care se adsorb pe suprafaţa globulelor fazei interne, influenţând vâscozitatea finală a emulsiei. În general, cu cât divizarea globulelor se efectuează la un grad avansat de dispersie, cu atât mai uşor va creşte vâscozitatea.

Comportarea la curgere a emulsiilor este determinată de vâscozitatea acestora. Emulsiile diluate sub 5% fază internă se comportă ca lichide newtoniene.

Proprietăţile de curgere ale emulsiilor sunt determinate de cele două lichide nemiscibile şi prezenţa emulgatorului, care realizează, la majoritatea emulsiilor, o curgere nenewtoniană (pseudoplastică; plastica etc.). Cunoaşterea acestor caracteristici este importantă pentru aprecierea calităţii emulsiilor de la preparare, în timpul păstrării şi până la momentul administrării. Astfel, emulsiile de uz intern trebuie să prezinte o capacitate de curgere necesară prelevării dozelor.

Emulsiile parenterale trebuie sa aibă un grad avansat de diviziune a picăturilor fazei dispersate, dar şi o vâscozitate care să permită trecerea prin acul de seringă.

Emulsiile de uz extern sunt caracterizate reologic printr-o capacitate de

întindere care trebuie să se păstreze nemodificată pe toată perioada de aplicare. Modificarea caracteristicilor reologice ale diverselor tipuri de emulsii este

consecinţa unor fenomene de instabilitate fizică, chimică sau microbiologică a preparatelor.

Determinarea vâscozităţii şi a reologiei emulsiilor se face cu ajutorul vâscozimetrului Höpler sau a vâscozimetrului rotaţional. Reogramele obţinute permit caracterizarea emulsiilor în funcţie de proprietăţile reologice, ca fluide plastice, pseudoplastice, tixotrope.

Stabilirea tipului de emulsie. Procedeul prin diluare (Briggs) caracterizează comportarea emulsiei la diluare. O emulsie se poate dilua numai la adăugarea lichidului care constituie faza externă. Emulsia de tip U/A se amestecă în mod spontan cu apa, cea de tip A/U se amestecă spontan cu uleiul. O picătură de emulsie de tip necunoscut, la atingere cu o picătură de apă, se amestecă, ceea ce înseamnă emulsie de tip U/A. Dacă se amestecă cu picătura de ulei, faza externă a emulsiei este uleioasă, deci emulsie de tip A/U.

Procedeul cu indicatori se bazează pe utilizarea unor indicatori cu dizolvare preferenţială într-una din fazele emulsiei.

La adăugarea unei soluţii de albastru de metilen unei emulsii de tip necunoscut, apariţia coloraţiei albastre omogene indică preponderenţa mediului apos, deci a unei emulsii de tip U/A. Similar, un colorant hidrofob - Sudan III - va colora în roşu omogen faza externă a emulsiei de tip A/U.

Combinat cu microscopul ocular, gradat în micrometri, se poate face aprecierea gradului de dispersie.

Procedeul conductometric de diferenţiere a emulsiilor se bazează pe faptul că apa - faza externă a emulsiilor de tip U/A - este bun conductor de electricitate, mai ales cu o compoziţie de electroliţi (emulgatori de tip cationic, anionic). Emulsia de tip

242

U/A este un sistem favorabil trecerii curentului electric, pe când emulsiile tip A/U nu permit trecerea acestuia.

Procedeul indicelui de refracţie - se aplică ştiind că indicele de refracţie al uleiului este mai mare decât indicele de refracţie al apei. La trecerea unui fascicul de lumină printr-o picătură de emulsie tip U/A, fascicolul este convergent, iar la emulsie tip A/U, fascicolul este divergent.

Procedeul prin fluorescenţă - se bazează pe constatarea ca majoritatea uleiurilor devin fluorescente în lumină UV. Privite la microscopul optic, cu fluorescenţă, o picătură de emulsie de tip A/U evidenţiază un câmp în întregime fluorescent, în timp ce o picătură de emulsie de tip U/A determină apariţia numai a unor pete fluorescente.

Determinarea stabilităţii emulsiilor. Stabilitatea unei emulsii poate fi apreciată la preparare şi după o anumită perioadă de timp. Se introduce emulsia întrun cilindru gradat şi se urmăreşte evoluţia în timp a sistemului. Se observă la intervale regulate de timp apariţia fenomenului de sedimentare, cremare, coalescenţă sau separarea fazelor.

Stabilitatea emulsiilor este urmărită şi în condiţiile unei accelerări voite a procedeului de separare. Emulsia supusă centrifugării va suferi o dezorganizare a fazelor mai rapidă decât în timpul procesului natural. După un anumit timp, se determină procentul de emulsie neseparată. În studiu se poate aprecia gradul reversibil sau ireversibil al procesului de separare şi influenţa temperaturii asupra stabilităţii. Gradul de separare a fazelor în funcţie de timp se determină cu balanţa Figurovski. Aceasta este o pârghie elastică de sticlă sau cuarţ de care se leagă un fir de sticlă cu o capsula ce se introduce în emulsia de studiat. În funcţie de caracteristicile previzibile ale sistemului, capsula se deplasează la adâncime - la apariţia fenomenului de sedimentare, sau la suprafaţă - dacă se produce cremarea fazei interne (figura 39).

Fig.nr.39. Balanţa Figurovski

Deplasarea în timp a săgeţii este proporţională cu volumul sedimentat sau cremat, iar citirea oscilaţiilor acului de la capătul pârghiei pe o scară micrometrică se face cu microscopul.

243

Determinarea valorii pH-ului. Determinarea pH-ului este importantă pentru conservarea şi evitarea incompatibilităţilor. pH-ul se măsoară direct sau după diluarea cu apă distilată, cu pH-metrul. Uneori, stabilitatea unei emulsii poate fi ameliorată prin adaos de soluţii tampon.

Masa totală pe recipient şi conţinutul în substanţa activă se stabilesc conform monografiilor din farmacopei sau alte normative de control al calităţii.

15.7. Conservarea emulsiilor

Emulsiile pot suferi modificări de culoare, gust, miros, reologice datorită influenţei luminii, variaţiilor de temperatură, a contaminării cu bacterii, fungi. Se recomandă folosirea de substanţe conservante: acid benzoic, benzoat de sodiu, esterii acidului parahidroxibenzoic. Concentraţia conservantului poate scădea în timp prin difuziunea acestuia în faza uleioasă (funcţie de coeficientul de partiţie apă-ulei al substanţei), prin absorbţia pe substanţele stabilizante (tween, bentonită, macromolecule hidrofile) sau chiar pe materialul de ambalaj.

În timp ce mediul apos este prielnic dezvoltării microorganismelor, componenta uleioasă reprezintă elementul care favorizează formarea peroxizilor datorită prezenţei dublelor legături nesaturate ale moleculelor acizilor graşi. Autooxidarea fazei uleioase este favorizată de oxigenul din aer şi de prezenţa apei. Substanţele antioxidante utilizate pentru faza grasă sunt: butilhidroxianisolul, tocoferolul, butilhidroxitoluenul în concentraţii 0,001 - 0,1g%.

Variaţiile de temperatură favorizează separarea fazelor unei emulsii. Temperatura ridicată influenţează emulgatorii naturali prin dizolvarea parţială în soluţii sau accentuarea hidrolizei acestora (lecitina). În ambele cazuri se va reduce vâscozitatea şi se va produce desfacerea emulsiei.

Temperaturile scăzute vor avea acelaşi efect prin ruperea filmului elastic de emulgator.

Studiile de stabilitate asupra emulsiilor industriale se efectuează în diverse condiţii de temperatură pentru stabilirea unei perioade de valabilitate cât mai mari.

F.R. X prevede conservarea emulsiilor în recipiente bine închise, la temperatura de 8 - 15°C.

Emulsiile se eliberează în flacoane cu o capacitate mai mare decât conţinutul şi pe eticheta recipientelor se menţionează: „A se agita înainte de administrare!”.

15.8. Microemulsii

Microemulsiile sunt dispersii lichide formate din faza uleioasă, apoasă, surfactant şi cosurfactant, sunt omogene, transparente şi stabile. Ele se diferenţiază de emulsiile convenţionale (grosiere) prin dimensiunea redusă a particulelor fazei

244

disperse (10-100 nm). Reducerea dimensiunilor particulelor determină suprafeţe interfaciale foarte mari şi energie liberă crescută. Microemulsiile au proprietăţi intermediare între soluţiile micelare conţinând uleiuri solubilizate şi emulsii. Substanţele tensioactive (surfactanţi) sunt folosite în realizarea microemulsiilor, pornind de la capacitatea solubilizantă a acestora asupra unor substanţe medicamentoase greu solubile în apă (figura 40a, b, c, d, e).

Fig.nr. 40. Reprezentarea microstructurii sistemelor: (a) micelare; (b) soluţie;

(c) solubilizat micelar; (d) microemulsie; (e)emulsie.

În compoziţia microemulsiei sunt cele două faze nemiscibile şi un emulgator (surfactant şi un cosurfactant).

Transparenţa microemulsiilor se datorează dimensiunilor mult mai mici a particulelor, care permit trecerea luminii, în comparaţie cu macroemulsiile, care sunt opace.

Microemulsiile sunt apreciate ca sisteme termodinamic stabile care, prin formulare, îşi menţin stabilitatea în timpul conservării.

Emulsiile convenţionale pot avea iniţial stabilitate, ca ulterior să se producă coalescenţa particulelor şi chiar destructurarea sistemului.

Prepararea macroemulsiilor necesită o energie mecanică foarte mare, în timp ce microemulsiile se formează în mod spontan şi pot încorpora cantităţi mici de fază internă, fără o creştere a vâscozităţii.

În ultimul timp s-a acordat atenţie microemulsiilor ca sisteme noi de eliberare a substanţei medicamentoase, pentru avantajele pe care le prezintă. Din punct de vedere tehnologic, microemulsiile prezintă tendinţe de formare spontană, la temperatura camerei, cu o serie de caracteristici:

¾capacitate crescută de solubilizare a substanţelor greu solubile;

¾sterilizare prin filtrare;

¾stabilitate fizică.

Avantajele fiziologice prezentate de microemulsii sunt:

9 modificarea biodisponibilităţii substanţelor active;

9 creşterea absorbţiei;

245

9reducerea toxicităţii;

9realizarea de concentraţii terapeutice active la administrare pe cale cutanată.

Formularea microemulsiilor prevede o compoziţie complexă care cuprinde faza apoasă, faza uleioasă, emulgatorul (surfactant şi cosurfactant), la care se adaugă antioxidanţi, conservanţi etc. Ca fază apoasă pot fi incluse şi alte lichide polare nemiscibile cu faza uleioasă, ca: soluţii apoase de glucoză, clorura de sodiu, propilenglicol, PEG 300, 400, glicerol. Faza uleioasa poate fi reprezentată de uleiuri vegetale, minerale, ulei de silicon, esteri ai acizilor graşi.

În literatură se menţionează că trigliceridele ar prezenta „memoria” unei stări cristaline, de unde şi o anumită ordine care persistă şi în stare lichidă. Această comportare determină o pierdere a flexibilităţii, care poate explica de ce uleiurile vegetale nu formează emulsii echilibrate la cantităţi mici de emulgator.

Surfactanţii utilizaţi pot fi: gliceride saturate poliglicozilate, poliglicerol oleat, dietilenglicol monoetil eter etc.

Cosurfactanţii sunt: esteri ai acizilor graşi cu propilenglicol, monooleat de gliceril, monolinoleat de gliceril. Un factor important în alegerea emulgatorului pentru obţinerea unui anumit tip de emulsii îl reprezintă valoarea HLB, care furnizează date despre caracterul hidrofil al surfactantului.

Emulgatorii cu valoare HLB mică (7) formează emulsii A/U şi cei cu valoare HLB peste 8 se utilizează pentru formarea emulsiilor U/A.

Valoarea HLB poate fi influenţată de natura fazelor miscibile, de alţi adjuvanţi, concentraţia de emulgator, temperatura, metoda de preparare.

Dezavantajul utilizării sistemului HLB este faptul, că reprezintă o caracteristică a surfactantului ca moleculă şi nu poate fi un indicator al comportamentului sau stabilităţii emulsiei.

În optimizarea formulării microemulsiilor a fost utilizată diagrama de fază care include comportamentul asocierilor de componente necesare.

Folosirea diagramei pseudoternare permite determinarea ariei în care se formează microemulsia, deşi reprezintă un sistem cuaternar. În acest scop se consideră microemulsia ca fiind formată din trei componente în care emulgatorul este un amestec din două substanţe şi este folosit în raport constant pe durata unei experienţe.

În determinarea ariei de formare a microemulsiei se începe cu un amestec bine definit din cele două faze şi amestecul de emulgator (S + CoS); se aduce puţin câte puţin din faza rămasă şi se observă caracteristicile sistemului: modificarea vizibilă a aspectului de la opalescent la translucid şi invers ne indică limitele zonei de existenţă a microemulsiei (figura 41).

246

15.9. Emulsii multiple

Emulsiile multiple sunt „emulsii de emulsii”, respectiv o emulsie simplă dispersată în faza externă, cu care nu este miscibilă.

Emulsia multiplă de tip H/L/H (figura 42a) este reprezentată de o emulsie simplă L/H cu faza externă apoasa dispersată în interiorul unei faze uleioase.

O emulsie cu faza externă uleioasă poate conţine în particulele de apă dispersate numeroase globule de ulei, constituind o emulsie multiplă de tip L/H/L (figura 42b).

În aceste sisteme există vehicule cu un înveliş uleios sau apos, plutind în apă sau ulei, fiind stabilizate de un film emulgator lipofil sau hidrofil. Aceste emulsii sunt capabile să conţină în faza apoasă sau uleioasă internă substanţe active dizolvate sau dispersate.

Fig.nr.42. Reprezentarea schematică a emulsiilor multiple: (a) emulsii H/L/H;

(b) Emulsii L/H/L

Avantajele emulsiilor multip le sunt:

9protejarea componentelor fragile;

9se pot încorpora printr-o singură preparare substanţe incompatibile;

9constituie un mod de a prelungi acţiunea substanţelor active.

Dezavantajele sunt:

¾stabilitatea redusă;

¾mecanisme de eliberare incomplet elucidate;

¾dificultăţi de caracterizare, în special pentru emulsii multiple de tip L/H/L;

¾lipsa de informaţii asupra modului de comportare după aplicarea pe piele.

Numeroase cercetări se fac privind aceste sisteme cu toate limitările menţionate până în prezent.

248

În domeniul cosmetic există numeroase brevete, mai ales privind cremele pentru soare, hidratante, nutritive, creme de protecţie pentru mâini, antisudoriftce, împreună cu preparate noi care conţin parfumuri.

Metodele de obţinere a emulsiei multiple au la bază procedeul clasic, cu două etape. Prima fază constă în prepararea unei emulsii L/H sau H/L.

A doua etapă constă în dispersarea emulsiei H/L în apă care conţine un emulgator hidrofil, pentru a obţine o emulsie multiplă H/L/H (figura 43) sau emulsia L/H în ulei care conţine un emulgator lipofil pentru a obţine o emulsie multiplă L/HIL.

În această a doua etapă, datorită agitării şi mai ales adăugării apei şi prezenţei unui emulgator hidrofil (în cazul emulsiilor H/L/H) există riscul ca emulsia cu faza continuă uleioasă să dea o emulsie simplă L/H.

Pentru a evita această inversare şi a obţine o emulsie multiplă stabilă, este necesar să se stabilească corect atât formularea cât şi condiţiile tehnice.

Fig.nr.43. Fazele preparării emulsiei multiple H/L/H

În formulare trebuie să se utilizeze:

¾un ulei mineral cu o vâscozitate ridicată;

¾agenţi de suprafaţă de natură polimerică;

¾cea mai redusă cantitate posibilă de emulgator hidrofil;

¾o valoare HLB a amestecului emulsionant mai mică de 10;

¾concentraţie electrolitică optimă;

¾un procentaj mare (75%) de emulsie primară pentru a fi dispersat. Din punct de vedere tehnic se va folosi:

9 fie o forţă mica de forfecare (aproximativ 300 de turaţii pe minut) cu un timp lung de încorporare (peste o oră);

9 sau o forţă mare de forfecare (aproximativ 2000 de turaţii pe minut) cu un timp redus de încorporare (câteva minute).

249

În formularea unei emulsii multiple sunt incluse: faza apoasă, uleioasă, emulgatori, electroliţi şi alţi adjuvanţi pentru a creşte absorbţia substanţei active (acid hialuronic, uree, lactat de sodiu), emoliente (ceara, ulei vegetal).

Caracterul multiplu al emulsiei obţinute este demonstrat prin examenul microscopic cu un microscop obişnuit şi la microscop electronic după tratament cu indicatori specifici.

Demonstrarea caracterului multiplu a fost confirmată folosind rezonanţa magnetică nucleară (RMN), în emulsiile multiple H/L/H sau L/H/L.

Într-o emulsie simplă, în condiţii funcţionale bine definite, semnalul RMN al protonilor apei este îngust şi nu dublat. În emulsiile multiple, semnalul este lăţit sau dublat.

În cazul unei emulsii simple care conţine o singură interfaţă, moleculele de apă sunt relativ libere şi viteza lor de relaxare - reorientare este mare, ceea ce duce la un semnal subţire în spectru. În cazul emulsiilor multiple, care au două tipuri de interfeţe şi o suprafaţă totală interfacială mult mai importantă, moleculele de apă sunt mai puţin mobile şi viteza lor de relaxare - reorientare este mult mai mică, ceea ce duce la apariţia unui semnal în spectru lărgit sau dublat pentru protonul apei.

O emulsie multiplă care conţine un electrolit în faza internă diluată cu apă distilată va produce un dezechilibru al presiunii osmotice, de o parte şi de alta a membranei uleioase. Din acest motiv apare apa din faza externă în cea internă, apoasă, care produce o umflare a globulelor interne. Când acestea ating dimensiuni critice, membrana uleioasa se sparge şi apa se amestecă cu faza externă.

Dacă emulsiile multiple nu se diluează cu apa distilată ci cu o soluţie de glucoză cu aceeaşi osmolaritate cu faza internă, fenomenul nu se produce decât după 12 ore. Se presupune că, odată cu electroliţii, eliberarea se face preferenţial, prin ruptura membranei uleioase. Acest mecanism de rupere se poate cunoaşte prin determinarea conductivităţii şi a vâscozităţii relative, în funcţie de timp.

Cercetările efectuate până în prezent sugerează că emulsiile multiple oferă mai multe posibilităţi decât o emulsie simplă, din care derivă, şi la fel de multe cât şi unele sisteme veziculare, de care sunt apropiate.

Ca şi emulsiile simple, emulsiile multiple furnizează pielii apă şi ulei, conţin numeroase componente, sunt uşor de administrat întrucât pot fi aplicate direct pe piele şi pot dovedi calităţi deosebite din punct de vedere cosmetic.

Ca şi alte sisteme veziculare, emulsiile multiple protejează substanţele active, permit incorporarea componentelor incompatibile într-o singură etapă de preparare, constituie un vehicul pentru substanţele hidrosolubile sau liposolubile.

Comparativ cu alte sisteme veziculare, emulsiile multiple sunt mai greu de preparat datorită etapei critice a celei de-a doua emulsionări, nu sunt uşor de caracterizat, întrucât se pot transforma fără schimbări vizibile într-o emulsie simplă, au o stabilitate mai greu de controlat, dau o prelungire a acţiunii nedovedită şi din acest motiv nesigură.

250