133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

5.compartimentul de control organoleptic pentru aspectul – claritatea

soluţiei.

6.compartimentul de finisare, în care se face ştampilarea fiolelor sau aplicarea de etichete şi ambalarea fiolelor în cutii de carton – operaţie numită şi condiţionare secundară.

7.compartimentul de carantină sau de depozitare şi expediţie care este necesar în unităţile mari în care stau până primesc certificatul de calitate, urmărinduse în special pirogenitatea.

Toate compartimentele trebuie să corespundă normelor tehnico-sanitare; proiectate astfel încât trebuie să evite contaminarea.

Principalele operaţii de pregătire a medicamentelor parenterale se vor succede intr-un flux tehnologic continuu.

Fazele principale în tehnologia de obtinere a medicamentelor parenterale sunt: pregătirea fiolelor şi flacoanelor; prepararea soluţiilor injectabile - aceste două faze realizandu-se concomitent. Următoarele faze se succed: umplerea şi închiderea fiolelor, numită şi înfiolare sau condiţionare primară; sterilizarea soluţiilor înfiolate; controlul închiderii fiolelor; controlul vizual al conţinutului; condiţionarea finală, care se referă la ambalare sau întâi signarea fiolelor şi apoi ambalarea.

Se efectuează un control final precum şi control pe tot parcursul procesului de fabricaţie.

1. Pregătirea fiolelor

Fiolele vor fi supise unor operatii riguroase de curatire inainte de sterilizare.

Ele pot fi aduse închise sau deschise la vârf.

Pentru cele închise prima operaţie este cea de tăiere, care se realizeaza cu pile de carboround sau de oţel.

Fiolele trebuie tăiate la acelaşi nivel, fără zimţi pentru ca se pot produce particule fine de sticlă, care datorită vidului, sunt aspirate în interior, fiind greu de îndepărtat.

Fiolele care vin cu gâtul deschis trebuie spălate. în industrie se spalarea se realizeaza cu ajutorul suprapresiunii sau vidului.La fel se spală şi flacoanele.

Spalarea fiolelor şi flacoanelor este necesara pentru indepartarea impuritatilor mecanice şi pentru a reduce alcalinitatea sticlei.

Sunt pregatite în mod corespunzator şi dopurile de cauciuc şi capsulele metalice din aluminiu.

2. Inscripţionarea (signarea) consta în imprimarea fiolelor sau flacoanelor cu un text care sa cuprinda:

-denumirea preparatului;

-concentraţia soluţiei;

-conţinutul în volum (uneori);

141

-numărul şarjei;

-modul de administrare;

-marca fabricii producătoare;

-termenul de valabilitate.

Inscriptionarea se poate efectua automat şi cel mai adesea dupa sterilizare. Se poate face inscriptionarea şi înainte de umplere, pentru a se evita

confuziile dar trebuie folosit un tuş de calitate care să reziste la sterilizare.

Se foloseşte cerneală litografică cu diverse culori în funcţie de produs şi de calea de administrare. Astfel,

¾Roşu - pentru medicamente foarte active şi toxice (Separanda şi Venena);

¾Albastru - pentru medicamente administrate obişnuit, i.m. şi s.c.;

¾Verde - pentru medicamente administrate strict i.v.;

¾Negru – pentru produse veterinare.

Pentru fiolele colorate se foloseşte cerneală albă sau galbenă pentru vizualizare. Se menţin în casete şi se menţin la 180-2000C pentru fixarea cernelii.

3. Prepararea soluţiilor injectabile

Se realizează prin dizolvarea substanţelor active, eventual a substanţelor auxiliare în apă distilată sau în solventul respectiv, în ordinea indicată în fişa de fabricaţie, ţinandu-se seama de solubilitatea acestora. Dizolvarea se face la rece sau la cald, într-un volum mai mic de solvent, luand în considerare solubilitatea; după dizolvare se aduce la volumul final cu restul de solvent (metnionam ca prepararea şi exprimarea concentratiilor în substanta activa se face în unitati m/V).

Se completează la volum pentru că administrarea se face tot la volum. Uneori completarea se face la greutate ţinând seama de raportul masă/volum(densitate).

Completarea la greutate se face la soluţiile care se prepară la cald.

Filtrarea se realizeaza prin materiale filtrante folosind filtre poroase(din sticlă) sau membrane filtrante. Se realizeaza fie sub presiune, fie sub vid pentru volume mari. Se poate utiliza şi metoda de filtrare cu aer sub presiune sau pentru soluţii cu substanţe uşor oxidabile se realizeaza în atmosfera de dioxid de carbon sau azot.

Prepararea şi filtrarea se efectueaza în vase mari de sticlă neutră sau de oţel inoxidabil, la cald folosindu-se vase cu manta pentru încălzire şi ventilatie de admisie

şi evacuare a soluţiei.

După filtrare, operatie realizata în circuit închis, soluţia se aduce în recipiente cu inchidere etanş şi este adusă în încăperea de umplere şi închidere a fiolelor.

4. Repartizarea în recipiente (fiole şi flacoane)

Pentru a repartiza medicamentele parenterale în recipiente se folosesc două metode: umplerea unitară, aplicată atât la fiole cât şi la flacoane şi respectiv, umplerea colectivă, numai pentru fiole, cu ajutorul vidului.

¾ În industrie se folosesc maşini care fac umplerea şi închiderea recipientelor.

142

Recipientele uscate şi sterilizate, trecute pe o bandă transportoare şi introduse întrun buncăr de alimentare aranjate în grupe de câte trei în celule de material plastic şi plasate în lanţul transportor care le aduce în dreptul acelor prin care vine soluţia, apoi aduse în dreptul acului voltaic, care realizează închiderea.

La maşină este adusă şi soluţia filtrată, condiţionată în flacoane mari, sub presiune, care au şi un filtru pentru ultima filtrare a soluţiei.

Deci soluţia adaptată la maşină, într-o seringă dozatoare din sticlă, material plastic sau inox, care acţionează ca o pompă aspiratoare-respingătoare, dintr-un piston cu un anumit spaţiu. Vasul vine în legătură cu un ac, se face vid, soluţia fiind aspirată (un anumit volum) în acest spaţiu, apoi prin împingerea pistonului şi creând presiune, lichidul deschide clapeta şi prin ac ajunge în fiolă. Se scoate acul, fiola se deplasează, pistonul coboară, creând vid, altminteri picătura de lichid rămâne pe ac, se închide clapeta (fig.nr.19).

Fig.nr.19. Umplerea unitară a fiolelor

Pentru soluţiile ce contin substanţe sensibile la oxidare, există trei ace prin care se introduc: gaz inert (azot sau dioxid de carbon); apoi se introduce soluţia injectabilă (la alte instalaţii se fac concomitent).

După umplere, urmează închiderea cu arc voltaic şi cu un cleştişor vârful topit este încins (fig.nr.20); apoi sunt transportate şi sunt incluse în casete pentru sterilizare.

Fiolele trebuie să aibă deschidere largă, pentru a putea introduce acul ce aduce soluţia.

143

Accidentele datorate acestor particule sunt foarte rare, totuşi prezintă un risc şi deci prezenţa lor trebuie redusă la minim.

-culoarea se verifica în conformitate cu etaloanele de culoare prevazute în FR X.

-pH-ul se verifica prin metoda potenţiometrica.

-variantele de volum depinde de volum şi densitate. Se va tine seama de faptul ca volumul de soluţie din fiolă este mai mare decât volumul declarat pentru a evita pierderile de la prelevarea dozelor.

-determinarea cantitativa se efectueaza aplicand metode caracterisitice fiecarei substanţe medicamentaose.

-controlul impurităţilor pirogene este o probă de control specifică pentru soluţiile injectabile care se administrează în volum de 20 ml sau mai mare, o singură dat şi pentru preparate suspectate de pirogenitate, datorită naturii materiilor prime: opoterapice, glucoză, gluconat de calciu.

Testul de pirogenitate urmăreşte creşterea temperaturii la iepuri după administrarea unui medicament care ar putea fi impurificat cu pirogene(conform FR

X).

Un alt test urmăreşte numărul de globule albe, după injectare la iepuri. Leucopenia de la 11.000 la 4.000/ml denotă pirogenitatea soluţiei.

În prezent se înlocuieşte testul pe iepuri cu testul Limulus, folosind un lizat de celule sanguine de la un crab numit Limulus poliphemus. Extractul de Limulus se tulbură în prezenţa impurităţilor pirogene.

Se pune pe o lamelă o picătură de extract şi una de soluţie de testat. Acest test nu-i sigur fiindcă nu reacţionează la toate categoriile de impurităţi pirogene.

-Controlul sterilităţii

Sterilitatea trebuie controlată la toate preparatele injectabile după normele oficinale de la controlul sterilităţii.

Conform prevederilor din Farmacopeea Europeana şi Farmacopeea Română ediţia a X-a, Supliment din 2001, în timpul fabricării, condiţionării, depozitării şi distribuirii preparatelor farmaceutice trebuie luate măsuri adecvate pentru asigurarea calităţii microbiologice a produselor. Din acest punct de vedere preparatele farmaceutice se împart pe 4 categorii, după cum urmează:

Categoria 1 – preparate obligatoriu sterile conform monografiei formei farmaceutice respective şi alte preparate etichetate sterile;

Categoria 2 – preparate pentru aplicare locală sau pentru administrare pe cale respiratorie, cu excepţia preparatelor obligatoriu sterile şi a dispozitivelor transdermice.

Categoria 3 – preparate pentru administrare pe cale orală sau rectală şi anumite preparate pentru administrare pe cale orală care conţin materii prime de origine naturală (animală, vegetală, minerală) atunci ând nu se poate efectua o pretratare antimicrobiană.

Categoria 4 – medicamente pe bază de plante compuse exclusiv din unul sau mai multe produse vegetale (întregi, fragmentate sau pulverizate).

146

-uniformitatea masei preparatelor prezentate în doze unitare – se realizează pe 20 de recipiente individuale; în cazul pulberilor pentru uz parenteral cu masa medie peste 40 mg se admite o abatere procentuală faţă de masa medie de 10%. Dacă masa medie este mai mică sau egală cu 40 mg nu se determină uniformitatea masei ci uniformitatea conţinutului preparatelor.

-uniformitatea conţinutului preparatelor prezentate în doze unitare – preparatul este corespunzător atunci când conţinutul individual în substanţă activă al fiecărui recipient individual este cuprins între 85 – 115% din conţinutul mediu.

-volumul extractibil se aplică preparatelor injectabile şi perfuzabile. Se realizează diferenţiat pentru recipiente unidoză (cu volumul nominal mai mic de 5 ml şi recipiente cu volumul nominal mai mare sau egal cu 5 ml), cartuşe şi seringi preumplute şi preparate perfuzabile. În cazul preparatelor injectabile se utilizează 6 recipiente, din care 5 pentru determinare şi unul pentru spălarea acului şi seringii utilizate.

-contaminarea cu particule vizibile – este reprezentată de particule străine, nedizolvabile şi mobile, altele decât bulele de aer prezente involuntar în aceste soluţii. Se realizează prin detectare vizuală cu ajutorul dispozitivului prezentat în figura nr. 21 .

Fig.nr.21. Aparat pentru determinarea particulelor vizibile

După îndepărtarea etichetelor şi agitarea recipientului evitând formarea bulelor se observă 5 s în faţa panoului alb şi apoi în faţa panoului negru.

- contaminarea cu particule: metode microscopic. Este reprezentată de particule străine, nedizolvabile şi mobile, altele decât bulele de aer prezente involuntar în aceste preparate. Se utilizează un sistem de filtrare în vid, din oţel inoxidabil sau din sticlă care conţine o membrană filtrantă cu grilă milimetrică, de porozitate şi culoare adecvată, un microscop binocular cu obiectiv cromatic de grosisment 10.

147

12.3.7. Alte preparate injectabile

1. Pulberi sterile. Sunt condiţionate sub formă de pulbere sau comprimate pentru soluţii injectabile, substanţele medicamentoase care sunt instabile în mediu apos, fie în timpul sterilizarii, fie în timpul conservarii. Astfel, substanţele solide solubile în apa sunt condiţionate sub forma de pulbere liofilizata şi sterila. Aceste produse uscate se dizolvă sau se dispersează în vehicul în momentul administrării.

In general, sunt preparate unidoză, fiind o modalitate de condiţionare a unor antibiotice, hormoni şi alte medicamente biologice.

Aceste preparate sunt realizate în industrie, folosind linii de condiţionare aseptică, automatizate, fiind redusa la minim intervenţia umană. Se evita astfel, riscul de contaminare.

Schema de functionare a unei linii tehnologice este urmatoarea:

¾Spălarea şi sterilizarea flacoanelor şi a sistemelor de închidere;

¾Aprovizionarea maşinii cu pulbere sterilă;

¾Umplerea flacoanelor şi închiderea lor;

¾Sertizarea – sigilarea cu capsulă de aluminiu;

¾Ambalarea şi etichetarea.

Toate operaţiile se efectueaza în spaţiu steril.

Preparatele liofilizate se obţin prin operaţia de liofilizare. Prin liofilizare se intelege procedeul de criodesicare(criosublimare): constand în procesul tehnologic de deshidratarea(desicare) la temperatură şi presiune scăzută a unor soluţii apoase sau alcoolice a unor substanţe medicamentoase. Astfel, se permite o uscare menajată şi conservarea unor substanţe sensibile. în acesta categorie sunt cuprinse preparatele opoterapice, serul, plasma şi substanţele în soluţie.

Operaţia constă în congelarea preparatului la temperatură joasă, urmată de sublimarea gheţii formate, sub vid, urmată de încălzirea la 20-600C, formându-se o pulbere fină, cu aspect spongios, numita liofilizat. Aceste pulberi vor fi higroscopice.

Metoda este costisitoare, fiind necesare automate de criodesicare, în condiţii aseptice, sau creând dispozitive în care produsele sunt condiţionate sub formă de soluţie, în flacoane sterile, care nu se închid complet, deci dopul nu este închis complet, permiţând îngheţarea soluţiei şi sublimarea gheţii. După eliminarea completă a apei, flacoanele de închid complet sub vid. Sterilizarea va avea loc tot sub vid.

2. Fiolele autoinjecatbile (fiole seringi) reprezintă un alt tip de preparate unidoză. Sunt fiole speciale, care permit nu numai conservarea dar şi administrarea soluţiei.

Sunt confecţionate din material plastic, pistonul nemaifiind necesar, rolul acestuia fiind îndeplinit de presiunea exercitată asupra pereţilor fiolei. în cazul în care fiolele sunt confectionate din sticlă, sunt prevăzute cu piston, şi inchise cu un cap de cauciuc.

148

Sunt prevăzute cu ac ataşat de la început sau livrat separat. Sunt preparate sterile, condiţionate în ambalaje care asigură sterilitatea până în momentul folosirii.

3.Cartuşele injectabile sunt tot recipiente unidoză, constituite dintr-un tub de sticlă, închis cu cauciuc la unul sau la ambele capete(unul către acul port-cartuş, iar la celălalt capăt, cauciucul reprezintă capul unui piston care prin înşurubare presează soluţia din cartuş în acul de seringă.

Cartuşele injectabile sunt folosite în stomatologie. Prezinta capacitate de 1 ml, prezentând avantajul unei administrări uşoare (nu mai trebuie rupta fiola şi aspirat în seringă).

4.Emulsii injectabile. Sunt folosite mai rar, fiind utilizate doar emulsii de tip U/A(L/H). Sunt sisteme disperse heterogene, formate dintr-o fază internă lichida(faza uleioasa sau lipofila) şi o fază externă lichidă apoasa(hidrofila).

Emulsiile injectabile se pot administra i.v., dar vor fi dispersii de tip U/A. Se impune realizarea unei dispersii cât mai fine şi omogene a fazei uleioase, dimensiunea picăturilor de ulei fiind sub 1 µm; dacă au dimensiuni mai mari pot obtura vasele de sange cu diametrul mai mic.

Emulsiile se realizeaza prin folosirea unor agenţi de stabilitate(emulgatori), compatibili cu administrarea parenterală(i.v.). Dintre emulgatori se pot folosi: lecitina, gelatina, tween 80, pluronici, metilceluloza sau albumina din ser.

Se impune asigurarea sterilitatii acestor preparate deoarece componentele sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor. Avand în vedere ca stabilitatea emulsiilor este influentata de căldura determinand coalescenţa picăturilor de ulei şi astfel destabilizarea emulsiei iar filtrarea bacteriană este imposibilia datorita dimensiunilor particulelor, aceste medicamente se vor prepara pe cale aseptica.

Atunci cand se foloseste ca şi agent de emulsionare lecitina este permisa sterilizarea la 1210C timp de 18 minute.

Emulsii parenterale se pot administra şi prin perfuzie.

Emulsiile injectabile şi perfuziile pot avea şi acţiune prelungită, în functie de modalitatea de condiţionare.

5.Medicamente injectabile cu acţiune retard – depôt. Sunt preparate obtinute prin formarea unui depozit din care substanţa activă este cedată lent intr-un anumit interval de timp.

În cazul preparatelor farmaceutice cu eliberare convenţională, debutul acţiunii

începe la câteva secunde sau minute, de la administrare.

Formele farmaceutice parenterale retard sau depôt sunt forme farmaceutice cu eliberare modificată. Viteza de cedare a substanţei medicamentoase este schimbată în funcţie de formulare.

Formele retard au ca obiectiv o prelungire a duratei de absorbţie a substanţelor active.

149

Aceste preparate conţin o cantitate de substanţă medicamentoasa superioară faţă de formele clasice şi sunt concepute pentru prelungirea duratei de acţiune, prin modificarea sau diminuarea frecvenţei administrării, cu diminuarea efectelor secundare nedorite.

În general, aceste preparate administrate parenteral, se administreaza i.m., uneori s.c.(in cazul în care preparatele conţin substanţe hidrosolubile, neiritante cum este insulina).

Aceste grup de preparate prezinta o serie de dezavantaje:

¾posibilitatea de sensibilizare la locul de acţiune;

¾o cedare neuniformă, cu supradozare, şi chiar apariţia efectelor toxice nedorite; instalarea acestor efecte fiind determinate de calea de administrare;

¾formulare este mai complexa pentru a putea asigura farmacocinetica substanţelor. Astfel, în asigurarea unei bune biodisponibilitati a acestor preparate un factor important de care se va tine cont este cel de irigare a locului de administrare. Cedarea substanţei medicamentoase se va realiza

mai repede dintr-un ţesut muscular, bogat vascularizat decât dintr-unul gras, cu vascularizatie scăzută.

Clasificarea acestor preparate se efectueaza dupa unele criterii dependent de forma galenică, de metoda de prelungire a actiunii, astfel deosebim:

1)Suspensii apoase - cand substanţele active greu solubile sunt dispersate uniform în vehicule apoase cu ajutorul agentilor de suspendare;

2)Soluţii de substanţe active dipersate în vehicule hidrofile sau lipofile vascoase determinand întârzierea difuzării substanţei medicamentoase în ţesuturi;

3)Suspensii uleioase cand substanţele greu solubile sunt dipersate în vehicule lipofile;

4)Implantele

Menţionăm ca viteza de cedare a substanţei medicamentoase din aceste preparate descreşte de la suspensiile apoase la implante, determinand prelungirea acţiunii.

Suspensiile apoase şi uleioase injectabile se obţin prin:

¾metode chimice: transformarea chimica a unei substanţe medicamentoase intr-un “analog structural” al sau greu solubil(prin esterificare, eterificare, complexare) dar care în vivo se scindeaza, eliberand substanta medicamentoasa;

¾procedee fizice: prin adaugarea de macromolecule care prin cresterea

vascozitatii mediului de dispersie incetinesc viteza de eliberare a substanţei sau utilizarea de vehicule uleioase, etc.

Mărimea particulelor de substanta medicamentoasa influenţează mult viteza de absorbţie. Substanţele suspendate trebuie să fie complet insolubile în apă, pentru a evita creşterea cristalelor. Pentru asigurarea calitatilor acestor preparate se pot adăuga şi alte substanţe auxiliare, din grupul: substanţelor tampon, agenţilor de

150