135992905-Curs-2-Biofarmacie

CURS II

Tipuri cinetice

Farmacocinetica – viteza cu care substanţa medicamentoasă suferă diferite procese în organism (absorbţie, distribuţie, metabolizare şi excreţie) , dar şi răspunsul farmacologic, terapeutic sau toxic pe care îl dă substanţa medicamentoasă la animal sau om. Farmacocinetica este utilă în optimizarea modului de administrare a medicamentelor dar şi determinarea biodisponibilităţii lor.

excretie

absorbtie

S.M. (in org)

metabolism metabolism

un fecale

Schema procesului de eliminare prin primul pasaj hepatic

Viteza - modificarea concentraţiei în unitate de timp (cinetica de ordinul I) sau modificarea consistenţei în unitate de timp

1

Constanta vitezei de eliminare: kel = ∑ ku + km + kb + …… ku - excreţia urinară

km - metabolizarea kb - excreţia biliară

c = concentraţia; Q = consistenţa

- dacă Δt este foarte mic atunci

Viteza de transfer a substanţei medicamentoase dintr-un compartiment

n – ordinul de reacţie = 0,1,2,………….. Procese cuantice de ordin 0 ; (viteza de transfer sau de reacţie este de ordinul zero) n = 0 → viteza e constantă

α - constanta de integrare Valoarea lui α se face din constantele iniţiele

t = 0 ; c = c0 → c = c0 – kt este linearizarea ecuaţiei ce exprimă cinetica de ordin 0 ; ecuaţia unei drepte y = a-bx

2

Exemplu : Se injectează 20 cg substanţă, viteza de metabolizare este de 3 cg/h. Substanţa se metabolizează sau se transfortă de către enzime în ficat, intestin, tub renal.

Relaţia Michaelis – Menten

Procese cinetice de ordinul I ( viteza de transfer sau de reacţie este egală de ordinal unu, deci este direct proporţională cu concentraţia sau diferenţa de concentraţii între compartimente)

Absorbţia, distribuţia, metabolizarea la concentraţia medicamentoasă, eliminarea prin excreţii, absorbţia renala.

Viteza depinde de concentraţia în cinetica de ordin I; se modifică o dată cu modificarea concentraţiei; astfel în eliminare viteza scade cu scaderea concentraţiei.

3

lnc = - k t + α ln to = ln co

ln c = ln cc –kt expresie lineara a cineticii de ordin I

tg α = - k k = constanta de ordinul I

are loc o scadere exponenţială a concentraţiei determinată de k

ln x = 2,303 log x

log c = log c0 – kt / 2.303

Viteza cu care se elimină substanţa medicamentoasă nu e constantă, depinde de cantitatea ramasă în organism în unitate de timp.

Ex: se injectează 10 g substanţă medicamentoasă; fracţia cu care se elimină este de 0.6/h (60% se elimina/h din cantitatea ramasă)

Valoarea constantei de viteza este de 0.6-1 = fracţia de eliminare k = 0,6 x h-1

c = c0 x e-kt

Modele farmacocinetice

4

Compartimentul – un domeniu din organism (ficat) în care s.m. se distribuie omogen; acest compartiment este caracterizat de un volum (capacitate de primire a s.m.), s.m. difuzează în şi din acest compartiment cu o viteză caracterizată de o constant K

Modelul farmacocinetic monocompartimentat pentru administrarea iv

D (doza i.v.)

Ske U

Distribuţia s.m. doar în compartimentul sânge

kel – constanta globală de eliminare (parametru farmacocinetic important) kel = km + ku +….

m - metabolizare; u- urina D= doza

În cinetica de ordin I:

ln Q = ln Q0 – kel x t

kel - depinde de valoarea Q (cantitatea de substanţă medicamentoasă) în timp

5

Q = Q0 x e-k el x t

Transformanta Laplace unde e reprezintă baza logaritmilor naturali

Pentru liniarizare: Q0 – Q = Q0 – Q0 x e-k el x t (se scad termenii din Q0 ) Q = Q0 x e-k el x t Determinarea matematică a lui kel

ln c = ln c0 – kel x t kel x t = ln c0 - ln c kel x t = ln (c0 / c) kel = ln (c0 / c) x 1/t

Determinarea grafică a lui kel

- kel = (ln c1 – ln c2 ) / (t1 – t2) = tgα (timp-1)

( - ) pentru că t2>t1 şi arată scaderea lui kel în timp kel = 0,01 h-1 – 3h-1

↑↑___

Masurarea lui kel trebuie sa fie corectă, utilă, precisă, dar greu de utilizat, în limbaj medical se foloseşte frecvent t ½

Modelul farmacocinetic multicompartimentat pentru administrarea iv

6

În acest caz are loc o distribuţie între compartimentele sânge şi ţesuturi cu viteze diferite. Modelul linear bicompartimental se caracterizează prin 2 constante de viteză k12 de la comparimentul 1 spre 2 şi k21 de la compartimentul 2 spre 1.

D (doza i.v.)

S ke U

k12 k21

T

Distribuţia s.m. din compartimentul sânge în ţesuturi

MODELUL BICOMPARTIMENTAT

Distribuţia s.m. din compartimentul sânge în ţesuturi

MODELUL TRICOMPARTIMENTAT

Timpul de injumătăţire biologic t ½ = timpul în care se reduce la jumatate concentraţia substanţei medicamentoase în organism prin excreţie sau metabolizare.

ln c = ln c0 – kel x t

ln (c0 / 2) = ln c0 - kel x t1/2 kel x t1/2 = ln c0 - ln (c0 / 2)

7

kel x t1/2 = ln (c0 x2t/c0) = ln 2 t1/2 = ln2/kel = 0,693/ kel

Cu cât S.M. se elimină mai repede, kel e mare cu atât t1/2 e mai mic şi invers.

Există 2 faze α şi β:

α – absorbţia, distribuţia concomitentă cu eliminarea β – doar eliminare

Se determină t1/2 din ultima fază când avem doar eliminare: t1/2 = 0.693/β

kel mai mare - t1/2 mic

t1/2 important pentru determinarea modului de calcul al administrării dozelor unui medicament. Administrarea repetată se face la intervale egale cu t1/2 atunci cănd valoarea acestuia este convenabilă.

kel , t1/2 constante biologice absolute t1/2 depinde de următorii factori:

-natura substanţei medicamentoase

-variaţia dozei administrate

-specia animală

-variaţia debitului urinar (dacă se elimină prin secreţie urinară)

-vărsta

-stări patologice (insuficienţă renală, cardiacă, hepatică)

8

-variaţii în legatură cu proteinele plasmatice sau tisulare

-administrarea concomitentă a altor medicamente

Volumul de distributie (Vd)

9

Vd nu reprezintă volumul real în organism, este virtual, un raport, o constanta de proporţionalitate între cantitatea de substanţă existentă în organism şi concentraţia medicamentoasă plasmatică la un anumit timp ; se exprimă în l/kg sau în litri.

La administrarea a două substanţe medicamentoase una foarte hidrofilă şi una foarte lipofilă în sânge, concentraţia plasmatică a celei hidrofile va fi mai mare.

La timpul t0 se cunoaşte canditatea de S.M. din organism pentru că este cea administrată după ce injectăm i.v. o doză şi prelevăm probe la diferite perioade de timp se poate calcula Vd astfel :

calulându-se Co

Vd are valoare diferită în funcţie de hidrofilia şi lipofilia lor.

Ex : Zaharoza 12 L ; antipirina 40 L ; amfetamina 210 L ; digoxina 500-550 L Valoarea lui Vd nu are un înţeles fizic.

Prin compararea a două Vd rezultă distribuţia unui medicament în organism. D = 1 g, Co = 25 mg/L, Vd = 1000/25 = 40 L

Sau

D = 0.5 g, C0 = 10 mg/L Vd = 500mg/ 10mL = 50 mL

Dacă substanţa medicamentoasă se leagă de proteinele plasmatice rezultă o creştere a concentraţiei plasmatice.

Co= 100 mg/L, Vd = 1000/100 = 10 L

Substanţele medicamentoase acide (penicilina, sulfamide, salicilaţi) au un Vd mic (10-20L) Substanţele medicamentoase bazice care pătrund în ţesuturi în cantităţi mai mari, au

concentraţii plasmatice mai mici, deci Vd este mai mare. Vd este mai mare decât volumul lichidelor organismului. Exprimare: L sau L/g

10