133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

mai hidrofile decât ar rezulta din procentul de greutate al grupărilor hidrofile raportat la grupările oleofile.

În practică se folosesc frecvent amestecuri de emulgatori cu caractere diferite, care dau rezultate mai bune decât un singur emulgator hidrofil sau lipofil. Aceste amestecuri de emulgatori tensioactivi, prin configuraţia sterică a filmului interfacial, conferă emulsiei o stabilitate mai mare.

Calculul se face ţinând cont de proprietatea de aditivitate a HLB, prin însumarea valorilor individuale ale fiecărui tensioactiv, în funcţie de concentraţia sa. În cazul a doi tensioactivi A şi B:

HLB = HLBA × X + HLBB (100 − X ) 100 100

în care: X = concentraţia procentuală a tensioactivului A în amestec; HLBA = valoarea HLB a tensioactivului A;

HLBB = valoarea HLB a tensioactivului B.

Pe de altă parte, cunoscând valorile HLB ale tensioactivilor utilizaţi şi valorile

HLB necesare ale emulsiei cu un singur ingredient lipofil care se prepară, se pot calcula proporţiile necesare din fiecare tensioactiv, conform formulei:

în care: PA, PB = greutatea tensioactivului A, respectiv B

HLBA, HLBB = valoarea HLB a tensioactivului A, respectiv B

PA +PB=1

Alegerea emulgatorului pentru o emulsie constituită din mai multe componente lipofile se va face după stabilirea în prealabil a valorii HLB necesare fazei grase.

Mecanismul de acţiune al pseudoemulgatorilor. În categoria emulgatorilor secundari (pseudoemulgatori) sunt coloizi hidrofili care îşi manifestă acţiunea stabilizatoare asupra emulsiilor prin mărirea vâscozităţii mediului şi prin formarea de filme multimoleculare la suprafaţa particulelor dispersate, împiedicând mecanic unirea picăturilor fazei dispersate.

Substanţele ca: guma arabică, tragacanta, metilceluloza, alginaţii, pectinele etc. au rolul de a creşte vâscozitatea mediului de dispersie şi se numesc agenţi de vâscozitate (îngroşare).

Stabilizarea emulsiilor fără a modifica tensiunea interfacială, intervenind prin efecte mecanice, se poate realiza şi cu substanţe solide, fin pulverizate (bentonita, cărbune, grafit, trisilicatul de magneziu), insolubile, care sunt umectate de una din faze (apoasă, uleioasă) cu preponderenţă. În cazul unei pulberi ale cărei particule

231

sunt udate mai bine de apă, ele vor determina formarea unei emulsii U/A, şi invers A/U, dacă particulele se vor umecta cu ulei. Particulele trebuie să prezinte masă moleculară mică pentru ca forţa gravitaţională să nu afecteze echilibrul.

Hidroxizii de magneziu sau aluminiu, bentonita sunt umectate de apa şi se

întrebuinţează ca stabilizanţi pentru emulsii U/A. Cărbunele şi talcul sunt umectate de uleiuri, stabilizând emulsii A/U.

¾ Emulgatori secundari - agenţi de vâscozitate

Emulgatorii secundari (pseudoemulgatori) cuprind substanţe cu structuri chimice variate, ca polizaharide (gumă arabică, alginaţi, derivaţi celulozici), proteine (gelatină, caseină), ceară, bentonită etc. Polizaharidele prezintă o mare capacitate de a se hidrata cu apă, formând în prezenţa glicerolului sau etanolului mucilagii care pot fi utilizate ca agenţi de vâscozitate la emulsii.

Guma arabică - este un amestec de săruri de calciu, magneziu şi potasiu ale acidului poliarabinic, solubilă în timp în apă; soluţiile au reacţie slab acidă.

Acţionează ca emulgator, prin:

9creşterea vâscozităţii,

9formarea unui film protector în jurul particulelor,

9şi într-o anumită măsură prin scăderea tensiunii interfaciale.

Poate fi considerată ca un emulgator anionactiv. F.R. X oficializează mucilagiul 30%, din care se poate folosi în emulsie aproximativ 20%.

Tragacanta - este un cvasiemulgator ale cărei dispersii apoase au o vâscozitate de structură. Tragacanta este constituită din două fracţiuni: tragacantina - solubilă în apă şi basorina - insolubilă în apă, dar se îmbibă şi se umflă. Tragacanta se foloseşte sub formă de mucilag 2,5% cu glicerol, alcool, nipagin şi nipasol (F.R. X).

Pectinele - sunt constituite din acid poligalacturonic în care grupările carboxil sunt parţial esterificate cu metanol; se dizolvă în apă până la 5%, formând geluri. Mucilagiul 1% are un pH 3-4.

Acidul alginic şi alginaţii - sunt polimeri ai acidului manuronic, respectiv sărurile de sodiu, potasiu, amoniu sau magneziu.

Sarea de calciu nu este solubilă. Mucilagiile în concentraţie de 1 - 2% au un pH 6 - 7, interval în care vâscozitatea lor este maximă.

Agarul - polimer uniform în care monomerul este agarobioza, se îmbibă puternic în prezenţa apei şi poate forma geluri tixotrope. Se utilizează mucilagiile 1 -

2%.

232

Derivaţii de celuloză sunt polimeri semisintetici, cu o utilizare frecventă în practica farmaceutică.

Celuloza este un polimer de hidraţi de carbon insolubil în apă. Dacă celuloza se eterifică parţial cu metanol sau etanol, lanţurile moleculei de celuloză se desfac în molecule cu lanţuri mai scurte, blocarea intermoleculară este deschisă, ceea ce face posibilă hidratarea şi dizolvarea în apă. Lungimea lanţurilor polimerizate după esterificare este între 100 - 800 unităţi de anhidroglucoză cu o greutate moleculară de 20.000 - 150.000. Produsele eterificate devin hidrosolubile când unei unităţi de anhidroglucoză îi revin 1,3-2 grupe metoxi specific metilcelulozei (M.C.). În emulsii se utilizează în concentraţii de 0,5%.

Prin înlocuirea unui atom de hidrogen al grupării metoxi cu o grupare carboxil şi a transformării în sarea de sodiu, produsul este carboximetilceluloza sodică (C.M.C. Na), respectiv sarea de sodiu a acidului glicolcelulozic.

În concentraţii de 1 - 2,5% M.C. şi C.M.C. Na formează hidrosoluri; în concentraţii mai mari, hidrogeluri. Emulsiile se pot prepara atât cu mucilagii cât şi cu hidrogeluri, înlocuind guma arabică, tragacanta şi agarul la emulsionarea uleiurilor volatile, uleiurilor grase, cerurilor etc.

F.R. X înscrie mucilagiile de metilceluloză şi carboximetilceluloză sodică, în concentraţii de 2%, obţinute cu glicerol, etanol şi conservanţi.

Stabilizarea emulsiilor de tip A/U administrate extern utilizează ca emulgatori lanolina, ceara de albine, alcoolul cetilic etc.

Combinaţiile de emulgatori - sunt folosite pentru realizarea de emulsii stabile, acţiunea emulgatoare a amestecului de agenţi emulsivi fiind superioară fiecăruia în parte. Astfel, o asocierea de M.C. cu C.M.C. Na prezintă avantaje faţă de utilizarea separată a fiecăreia din cele două macromolecule.

O asociere frecventă este aceea dintre guma arabică şi guma tragacanta. Guma arabică formează un film stabil în jurul particulelor emulsionate, iar vâscozitatea redusă pe care o conferă fazei externe este compensată de guma tragacanta.

În general, agenţii de vâscozitate sunt mai puţin eficace ca atare, dar asociaţi cu emulgatori adevăraţi, se obţin emulsii foarte stabile. Asocierea metilcelulozei cu laurilsulfatul de sodiu permite obţinerea de emulsii de ulei de parafină stabile, un timp

îndelungat.

Asocieri ale unui emulgator U/A cu unul A/U conferă o activitate emulgatoare mărită, rezultând emulsii cu un mare grad de dispersie, iar tensiunea interfacială este puternic scăzută. Astfel de produşi sunt emulgatori complecşi numiţi şi ceruri autoemulsionate şi se utilizează mai ales la prepararea unguentelor-emulsii.

233

¾ Alte substanţe auxiliare

F.R. X prevede la substanţe auxiliare folosirea de conservanţi antimicrobieni potriviţi. Pentru a evita contaminarea fazei apoase a unei emulsii cu fungi sau bacterii se recomandă utilizarea unor conservanţi ca: acid salicilic în concentraţii de 0,1-0,2%; nipagin 0,08-0,15%, nipasol 0,01-0,06%, acid benzoic în concentraţii de 0,1-0,2%; acid sorbic 0,02-0,2%, acid propionic 0,04-0,20%.

Concentraţia conservanţilor trebuie să asigure concentraţia minimă inhibitoare şi se alege în funcţie de coeficientul de distribuţie ulei/apă şi micele/apă sau de eventualele posibilităţi de a reacţiona cu unele componente ale emulsiei.

Antioxidanţii sunt recomandaţi atât pentru faza uleioasă (tocoferolul, butilhidroxianisolul, butilhidroxitoluenul, lecitina, palmitatul de ascorbil - concentraţie 0,001 - 0,1%), cât şi pentru cea apoasă (acid ascorbic, metabisulfit de sodiu).

Emulsiile destinate administrării interne pot conţine aromatizanţi şi edulcoranţi. Îndulcitorii sunt zahărul, fructoza, sorbitol sau substanţe sintetice: ciclamat de sodiu, zaharină, aspartam etc.

15.4. Formularea emulsiilor

În formularea unei emulsii sunt necesare cele trei elemente de bază - ulei, apă şi emulgatorul, la care se asociază substanţa activă, aromatizanţi, edulcoranţi, conservanţi. Proporţia componentelor de bază se obţine, adesea, prin tatonări, care vor duce la preparate stabile şi de consistenţă adaptată ulilizării interne sau externe.

În cazul emulsiilor fluide se alege un emulgator natural sau tensioactiv care păstrează forma fluidă. Emulsiile sunt stabile la concentraţii de faze interne cuprinse între 40-60%.

Vâscozitatea fazei externe conferă stabilitate fizică emulsiei, cu consecinţe asupra consistenţei preparatului. Modificările de consistenţă sunt limitate până la nivelul la care se asigură curgerea lichidului în vederea administrării. Această condiţie se impune la emulsiile care se administrează intern, în doze bine stabilite.

Emulsiile de uz extern prezintă consistenţe diferite şi vâscozitatea este obţinută cu coloizi hidrofili pentru tipul U/A şi substanţe lipofile (ceara, alcool cetilic, lanolină etc.) pentru emulsia AIU.

Prin studii sistematice se poate recurge la diagrame ternare obţinute din amestecuri de apă, ulei, emulgator (amestec de tensioactivi cu HLB cunoscut) în proporţii diferite. Se notează caracteristicile amestecurilor obţinute şi rezultatele sunt fixate pe un triunghi echilateral al cărui punct de pe suprafaţă corespunde unor proporţii bine definite din cele trei componente (figura 34).

234

Fig.nr. 34. Proporţia celor trei componente pentru fiecare punct al unei diagrame ternare

În general, se obţin emulsii în proporţii diferite ale fazelor, ceea ce corespunde unei anumite regiuni a triunghiului, zona emulsiilor fine fiind destul de redusă (figura 35).

Tensioactiv HLB 8,5

Soluţii micelare

Emulsii translucide Emulsii fine Emulsii grosiere

Fig.nr.35. Diagrama ternară: zonele emulsiilor

În formularea emulsiilor se urmăreşte realizarea unei game de emulsii ale aceluiaşi ulei variind valoarea HLB a amestecului de emulgatori. Există o anumită valoare, fixă, a amestecului de emulgatori tensioactivi pentru care emulsia prezintă următoarele proprietăţi specifice: mărimea picăturilor minimă, stabilitate maximă şi

235

vâscozitate redusă. Această valoare variază în funcţie de natura uleiului şi este denumită HLB critic pentru uleiul respectiv.

În vederea alegerii tensioactivului trebuie cunoscută şi valoarea HLB a fazei uleioase. Pentru emulsionarea unui ulei este necesară o valoare HLB specifică; această valoare optimă este caracteristică fiecărui ulei şi depinde de tipul de emulsie dorit. Cifra cerută de o anumită fază uleioasă pentru ca aceasta să dea cu apa emulsii stabile de tipul dorit este numită “valoare HLB necesară”. În tabelul următor sunt date valorile HLB necesare unor produse lipofile dependente şi de tipul de emulsie cerut. În funcţie de aceste valori se alege emulgatorul sau amestecul de emulgatori potriviţi.

Tabel 13. Valorile HLB necesare formării emulsiilor

Faza uleioasă constituită din mai multe componente va impune o valoare HLB necesară ce se calculează în funcţie de proporţia procentuală a fiecărui component.

Alegerea emulgatorului se face dependent de tipul emulsiei şi calea de administrare. Compatibilitatea fiziologică a emulgatorilor delimitează numite substanţe pentru utilizarea în preparate de uz intern sau extern. Asociaţiile de emulgatori în cantităţi mai mici vor menţine calitatea stabilizantă a emulsiei şi riscul va fi minim asupra organismului.

Stabilitatea chimică şi microbiologică a ingredientelor dintr-o emulsie este asigurată prin antioxidanţi şi conservanţi dizolvaţi în faza apoasă sau cea uleioasă.

Emulsiile parenterale de tip U/A trebuie să conţină un tensioactiv netoxic, metabolizabil, să nu producă hemoliză şi să prezinte capacitate de stabilizare a particulelor de ulei la dimensiuni de 1 micrometru.

236

Dermopreparatele sub formă de emulsii sunt apreciate după capacitatea de întindere pe piele. Emulsia este urmărită pe toată perioada de conservare pentru a se stabili termenul de valabilitate al preparatului.

Condiţiile de preparare, metoda şi aparatura folosite constituie elemente importante în formularea unei emulsii.

15.5. Prepararea emulsiilor

Realizarea unei emulsii stabile din două lichide nemiscibile necesită, pe lângă emulgator, o energie mecanică de dispersare în globule a fazei interne în masa celei de a doua faze.

Aparatura utilizată la prepararea emulsiilor se bazează pe dispozitive care acţionează prin agitare, lovire, forfecare, vibrare, acţiuni mecanice determinate de valoarea tensiunii interfaciale produse între cele două faze ale sistemului. În timpul agitării, fiecare globulă plasată într-un câmp de viteză, caracterizat printr-un gradient de viteză, ia progresiv o formă elipsoidală, care se alungeşte până se rupe în mici globule. Fragmentarea globulelor în globule şi mai mici este provocată de forţele mecanice ale dispozitivului de dispersare.

În aceeaşi măsură se iau în consideraţie forţele de coeziune care se opun deformării globulelor şi tensiunea interfacială care se opune creşterii suprafeţei prin creşterea gradului de dispersie.

Temperatura este un factor important în obţinerea unei emulsii. Cele două faze trebuie să prezinte aceeaşi temperatura în momentul introducerii în aparatul de emulsionat. Temperatura la care se face emulsionarea, în unele cazuri, este mult mai ridicată (50 - 80°), faţă de temperatura obişnuită. Respectarea unei anumite temperaturi pentru ambele faze este necesară la emulsiile în care faza uleioasă prezintă componente cu puncte de topire ridicate.

Faza apoasă se aduce peste cea uleioasă şi se agită până la răcire pentru a evita formarea de granulaţii din componentele lipofile cu punct de topire ridicat.

Emulsiile stabilizate cu coloizi hidrofili sunt influenţate negativ de creşterea temperaturii.

Ordinea de adăugare a fazelor constituie o etapă importantă pentru realizarea emulsiilor omogene şi cu stabilitate mare. În anumite cazuri se aduce faza internă progresiv şi sub agitare în faza în care s-a dizolvat emulgatorul.

Introducerea fazei externe în faza internă va permite, la început, formarea emulsiei de un anumit tip şi prin diluare cu faza externă se trece în tipul invers.

Adăugarea alternativă a celor două faze peste cantitatea de emulgator înlesneşte formarea unei emulsii care se va dilua treptat. Uneori, emulsiile se obţin uşor introducând cele două faze şi emulgatorul în aparatul de emulsionat care, prin acţiunea de forfecare, va dispersa faza internă în particule fine.

237

F.R. X recomandă dizolvarea emulgatorului în faza externă şi în aceasta se dispersează faza internă, printr-o metodă adecvată; emulsia formată se completează cu faza externă la masa prevăzută (m/m). În fiecare din cele două faze se pot dizolva una sau mai multe substanţe active.

În realizarea unei emulsii se pot folosi şi alte substanţă auxiliare (stabilizanţi, agenţi pentru creşterea vâscozităţii, pentru corectarea gustului şi mirosului, conservanţi antimicrobieni).

Farmacopeea prevede ca vehicul emulsia uleioasă, de tip U/A, împreună cu modul de preparare.

15.5.1. Metode de preparare a emulsiilor

Emulsiile se realizează prin diferite metode, care se aleg în funcţie de natura emulgatorului, de raportul fazelor nemiscibile, de modul cum se adaugă emulgatorul.

Metoda de preparare prin suspendare - metoda gumei uscate sau metoda continentală - se aplică la prepararea emulsiilor U/A când emulgatorul este guma arabică sau tragacanta. Aceşti emulgatori hidrofili se suspendă prin triturare în faza uleioasă, se adaugă o mică parte din faza externă şi se omogenizează prin triturare până când se obţine un fluid vâscos care se numeşte emulsie primară. Se adaugă apoi restul apei sau al soluţiei apoase şi dacă este necesar se filtrează prin vată. Este necesar să se respecte un anumit raport între cele trei componente ale emulsiei. F.R. X prevede utilizarea de 10 părţi ulei, 5 părţi gumă arabică dezenzimată, pulverizată, 7,5 părţi apă pentru formarea emulsiei primare şi completarea cu apă la 100 g, treptat şi în porţiuni mici.

Metoda de preparare prin dizolvare - metoda gumei umede sau metoda engleza - este o metodă menţionată de F.R. X. Emulgatorul se dizolvă în faza externă a emulsiei şi în soluţia obţinută se emulsionează faza internă. Pseudoemulgatorii se utilizează sub formă de mucilagii la prepararea emulsiilor U/A. În emulsiile A/U, emulgatorul (colesterolul, lanolina etc.) se dizolvă în faza uleioasă, după care apa sau soluţiile apoase se emulsionează, treptat şi sub agitare.

Metoda de preparare prin formarea emulgatorului în timpul emulsionării sau metoda săpunului nativ - constă în amestecarea celor două faze nemiscibile care, în urma unei reacţii chimice dintre componentele celor două faze, formează agentul emulsiv ce determină tipul emulsiei ca şi stabilizarea acesteia. Metoda este aplicată aproape exclusiv la prepararea linimentelor-emulsii, când emulgatorul este un săpun de amoniu în cazul linimentului amoniacal şi un săpun de calciu în cazul linimentului oleocalcar. Aceste săpunuri rezultă în urma neutralizării acizilor graşi liberi din faza uleioasă, în prezenţa soluţiei de amoniac, respectiv a soluţiei de hidroxid de calciu, care reprezintă faza apoasă.

Metoda solventului comun - constă în dizolvarea fazei interne şi a emulgatorului într-un solvent comun ambelor componente. Soluţia obţinută se emulsionează apoi în faza externă. Condiţia care se cere este ca solventul comun

238

celor două componente să fie miscibil cu faza externă. Astfel, pentru prepararea unei emulsii de creozot sau terpineol, emulgatorul fiind lecitina, acestea se dizolvă în alcool şi soluţia alcoolică de creozot sau terpineol şi lecitina se emulsionează prin agitare cu faza apoasă, rezultând o emulsie U/A. Metoda are o aplicabilitate restrânsă, având în vedere condiţia formulată mai sus.

În farmacie, emulsiile pot fi preparate prin triturarea şi amestecare la mojar; se utilizează mojare cu suprafaţă interioară nesmălţuită, poroasă, cu baza mai plată şi cu pistilul aplatizat, pentru a realiza o suprafaţă mai mare de forfecare.

Emulsii de calitate superioară se obţin cu ajutorul unor dispozitive de agitare mecanică, precum agitatoarele prevăzute cu elice sau palete.

Mixerele electrice dau emulsii stabile, dar este posibilă încorporarea de aer în preparat, cu schimbarea consistenţei.

15.5.2. Prepararea emulsiilor în industrie

Prepararea cantităţilor mai mari de emulsii necesită aparatură care să disperseze în picături foarte mici faza internă şi să confere o stabilitate corespunzătoare pe o durată mare de timp.

Emulsiile se realizează industrial prin metodele descrise anterior cu particularităţi conferite de natura emulgatorului sau asocierea de emulgatori. Aparatura trebuie să dezvolte o energie suficient de mare pentru a realiza gradul de dispersie corespunzător unei emulsii stabile. Adesea, agitatoarele, amestecătoarele nu sunt suficiente pentru a obţine emulsii fine, stabile, rezultând emulsii grosiere.

Dezavantajul major al dispozitivelor de amestecat îl constituie aerul introdus în conţinutul emulsiei, care poate modifica volumul sau provoca reacţii de oxidoreducere. Emulsiile fine se obţin în omogenizatoare de tipul morii coloidale, omogenizatoare cu duze sau cu ultrasunete.

Moara coloidală sau omogenizatorul rotativ cuprinde două piese importante: statorul este piesa fixă şi rotorul, care se roteşte cu viteză foarte mare (figura 36).

Fig.nr. 36. Moara coloidală

239

Emulsiile grosiere aduse prin partea de sus a aparatului, sub acţiunea combinată a greutăţii şi a forţei centrifuge, sunt antrenate între cele două piese. Se obţin emulsii cu globule fine şi uniforme ca mărime. Pentru a evita căldura care se degajă în procesul de dispersare a lichidului de emulsionat, aparatul trebuie adaptat la un sistem de răcire.

Omogenizatorul cu presiune sau duză se prezintă în mai multe variante (figurile următoare). Pistonul va forţa trecerea emulsiei grosiere prin striaţiile unei duze sau a unui resort special, fiind orientată spre o deschidere de evacuare.

Fig.nr. 37. Omogenizatoare: a) cu duză; b) cu piston

Operaţia de emulsionare se poate repeta prin readucerea emulsiei în corpul aparatului până rezultă o emulsie cu globule fine, uniforme şi stabilitatea corespunzătoare.

Omogenizatorul cu ultrasunete utilizează undele sonore de înaltă frecvenţă (1-40 kHz) obţinute prin procedee electrice sau mecanice. În corpul aparatului de emulsionat se introduce, peste lama metalică ce vibrează, faza externă a emulsiei (figura 38).

Fig.nr.38. Omogenizator cu ultrasunete

Faza internă se introduce sub presiune prin intermediul unei duze în lichidul supus vibraţiilor. Datorită fenomenului de cavitaţie, are loc fragmentarea în particule foarte fine, până la diametrul de 0,2 μm.

240