133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

Un capilar introdus în soluţia de dispersat are capătul la nivelul deschiderii tubului care aduce aer sau alt gaz sub presiune. Lichidul din tubul capilar este aspirat şi proiectat de efectul curentului de aer sau gaz pe o suprafaţă.

Pulverizatoarele manuale sunt recipiente cu pereţi subţiri la care dispersia aerosolului este asigurată printr-o presiune manuală ce provoacă expulzarea conţinutului lichid sau pulverulent printr-un orificiu foarte îngust. În cazul recipientelor cu pereţi rigizi, compresia conţinutului se obţine printr-un sistem de suflare sau cu o pompă acţionată manual.

Comprimarea aerului se poate realiza şi prin comprimarea pereţilor supli ai flaconului.

Generatorul de aerosoli transformă ex-tempore un lichid medicamentos în particule de dimensiuni micronice care sunt dirijate până la nivelul alveolelor pulmonare. Generatorul de aerosoli prezintă în interiorul unui vas un dispozitiv de pulverizare format dintr-un tub capilar care este scufundat cu extremitatea inferioară în lichidul de aerosolizat, iar extremitatea superioară se deschide în faţa tubului care aduce aer comprimat.

Presiunea gazului creează o depresiune la extremitatea tubului capilar, pulverizând foarte fin lichidul antrenat din vas. Un dispozitiv de filtre va reţine picăturile mai mari sau există posibilitatea ca printr-un perete plasat pe traiectul aerosolilor să se producă o divizare a picăturilor mari. Detenta aerului comprimat produce o răcire a aerosolilor, cu consecinţe asupra căilor respiratorii tratate în acest mod. Inconvenientul se evită prin trecerea aerosolilor printr-o încăpere încălzită cu autorul unei rezistenţe electrice.

Generatorul de aerosoli prezintă în exterior un sistem de inhalare la nivel bucal sau nazal. Gradul de penetraţie a aerosolilor pe căile pulmonare este în funcţie de mărimea particulelor dirijate de presiunea aerului. Sursa de aer comprimat poate fi o butelie de aer comprimat sau un compresor care asigură un debit gazos apropiat de cel al ventilaţiei pulmonare 20 l/min, sub o presiune de 600-800g/cm3.

O îmbunătăţire a sistemelor de inhalaţii (pompele convenţionale) o constituie pompele ultrasonice care folosesc energia de vibraţie (prin intermediul unui transductor piezoelectric) de înaltă frecvenţă pentru a forma picături foarte mici, eficiente atât la nivelul bronhiolelor, cât şi în tratamentulleziunilor pulmonare obstructive. Generatorul de aerosoli pe bază de vibraţii mecanice ale unui cristal piezoelectric conectat la curent electric alternativ este perfecţionat pentru a forma particule monodisperse. Generatorul are randament mare, caracteristicile particulelor fiind dependente de frecvenţa ultrasunetelor, densitatea lichidului, tensiunea de suprafaţă, etc.

Generatoarele de pulberi sunt folosite tot mai mult pentru a elimina dezavantajele gazelor propulsoare.

Inhalarea orală sau nazală a unei substanţe medicamentoase,solidă, sub formă de pulbere fină, se face cu cele mai simple dispozitive, numite insuflatoare.

Energia necesară deplasării particulelor pe tractul respirator este asigurată de

291

respiraţia pacientului. Avantajul generatorilor de pulberi constă în activarea aerosolului de către respiraţia pacientului, realizând o sincronizare cu ciclul respirator. Pulberile medicamentoase supuse inhalării sunt diluate (cu lactoză), pentru a îmbunătăţi proprietaţile de curgere, cu respectarea aceloraşi condiţii privind mărimea particulelor substanţei auxiliare.

Un aparat pentru inhalaţii condiţionează pulberea medicamentului în capsule gelatinoase. Dispozitivul este foarte mic, portabil şi necesită instruirea pacientului asupra modului de utilizare.

În prima etapă se desface aparatul şi se introduce capsula cu pulberea medicamentoasă în centrul unei elice. Printr-o manevră a aparatului se perforează capacul capsulei gelatinoase şi actul de expiraţie – inspiraţie va pune în mişcare elicea care antrenează pulberea. Se repetă până se goleşte capsula. Capsulele nu trebuie să fie nici prea uscate, nici prea umede, pentru a asigura perforarea capacului.

17.4.3. Preparate farmaceutice presurizate

Preparatele farmaceutice presurizate (pulverizatorul cu gaz propulsor) se încadrează în tipul de aerosoli obţinuţi cu ajutorul dispozitivelor generatoare de aerosoli care servesc în acelaşi timp şi pentru condiţionare.

Aerosolii se obţin dintr-un concentrat (soluţie, emulsie sau suspensie) în amestec cu un gaz sub presiune condiţionat într-un recipient special. Pulverizatorul este format din recipientul etanş care prezintă în interior substanţa medicamentoasă sub formă de soluţie, suspensie sau emulsie şi un gaz propulsor care poate fi un gaz lichefiat.

Orificiul recipientul este închis ermetic cu o montură (capsulă de sertizare) care fixează corpul valvei. Valva este prelungită cu un tub plonjor (conductor) care pătrunde în lichidul de pulverizat până la fundul recipientului. În interiorul valvei se află un resort care asigură închiderea cu o supapă şi clapetă. În funcţie de poziţia clapetei se realizează trecerea lichidului prin tub spre jiclor şi orificiul deschis în exterior.

Valva este acţionată de presiunea digitală asupra capului de apăsare (buton, actuator) şi poate rămâne deschisă un timp limitat, în care se eliberează o doză din aerul de aerosolizat sau determinat de durata de apăsare. Presiunea digitală pe capul de apăsare (actuator) va declanşa resortul care asigură deschiderea supapei în perioada de utilizare. Gazul comprimat va împinge cu presiune lichidul din tubul capilar în jiclor şi apoi va fi expulzat prin orificiul exterior. Dispersarea lichidului în picături fine este realizată de gazul comprimat, care trece sub presiune prin jiclor şi produce o dispersare mecanică a lichidului.

Pulverizatoarele cu gaz comprimat prezintă avantajul că presiunea gazelor este puţin influenţată de variaţiile temperaturii exterioare.. gazele utilizate nu provoacă alterări ale principiilor active sau recipientelor.

292

Dezavantajul acestui sistem constă în modificarea gradului de dispersie a particulelor în funcţie de presiunea gazului propulsor. Scăderea presiunii gazului comprimat prin utilizarea aerosolului determină o micşorare a forţei de expulzare şi de divizare mecanică a particulelor, care vor avea dimensiuni din ce în ce mai mari.

Pentru a avea până la sfârşitul utilizării aerosolului o presiune suficientă (3kg/cm2) este necesară o presiune iniţială de 6kg/cm2 şi faza gazoasă să ocupe 50% din volumul total. În cazul montăriieronate a tubului plonjor se poate expulza toată faza gazoasă la prima apăsare pe actuator.

Pulverizatorul cu gaz lichefiat prezintă aceleaşi elemente ca în cazul precedent cu diferenţa că faza lichidă este constituită din amestecul de principiu activ şi gazul lichefiat, realizând o soluţie, suspensie sau emulsie, faza gazoasă este formată de vaporii gazului lichefiat. În acest mod se pot decela două (lichid + gaz) sau trei faze (lichid + solid + gaz, sau două lichide nemiscibile + gaz).

Caracteristica cea mai puternică a sistemului cu trei faze o constituie gradul de disprsie avansat al particulelor expulzate printr-un mecanism mai eficient. Sub presiunea gazului, prin jiclor va trece un amestec de principiu activ şi gaz lichefiat care la presiune atmosferică trece instantaneu din stare lichidă în vapori, dispersând puternic substanţa activă în particule fine.

Presiunea este constantă pe durata de utilizare şi se menţine prin vaporizarea gazului lichefiat. Volumul ocupat de faza gazoasă este aprozimativ 25% din volumul total.

Dezavantajul acestui sistem de aerosolizare este dependenţa presiunii de expulzare din interiorul recipientului de temperatura ambiantă. La temteraturi scăzute, vaporii saturaţi ai gazului lichefiat creează o presiune insuficientă foerţei de ascensiune a lichidului din tubul plonjor în jiclor. La temperatura de peste 500C există riscul de explozie. Gazele lichefiate care pot trece prin jiclor în exterior produc o senzaţie de rece la aplicare pe piele sau pe mucoase.

Valvele asigură închiderea recipientului şi distribuirea prin pulverizare a conţinutului presurizat. Alegerea unei valve este o problemă complexă care depinde de propulsor, tehnica de preparare, mod de utilizare, etc.

În general, se utilizează valvele care funcţionează prin presiune digitală pe capătul extern. Alte valve (de deformare) sunt acţionate prin presarea laterală a degetului.

Capul de apăsare al valvei este construit în concordanţă cu condiţiile anatomice ale locului de aplicare ale aerosolilor: cavitate bucală, nazală, vaginală sau piele. Inhalaţia este favorizată prin ataşarea de dispozitivul de aerosolizat a unui tub (spacer) care asigură inhalarea întregii doze din spaţiul realizat de acesta.

Valva poate avea o poziţie în care recipientul cu aerosol să conţină tub plonjor

şi pulverizarea să se obţină prin răsturnarea dispozitivului.

Valvele dozatoare eliberează o doză determinată de aerosol care este expulzată la fiecare apăsare digitală.

293

Un model da valvă dozatoare are o poziţie (în repaus) unde camera dozatoare este plină cu doza de aerosol care va trece din recipient prin fanta tijei (dozatoare).

În poziţia de acţionare a valvei (depresare) – manevra de apăsare va determina ca propulsorul să evacueze doza de aerosol în exterior prin orificiul tijei în spaţiul actuatorului. În acelaşi timp, resortul întoarce tija în poziţia de repaus pentru a se produce umplerea camerei dozatoare cu alt conţinut din recipient.

Recipientele, care trebuie să reziste la o anumită presiune internă, să prezinte inerţie chimică, cunt confecţionate din metal, sticlă şi materiale plastice.

Sticla conferă stabilitate conţinutului de aerosolizat, dar este fragilă şi creşte greutatea produsului finit şi, sub acţiunea presiunii interioare există riscul de explozie şi formare de schije. Acest ultim inconvenient se rezolvă prin acoperirea pereţilor exteriori cu un film subţire de material plastic. Sticla permite să se realizeze forme variate, aspectuoase şi funcţionale pentru pulverizatoarele manuale.

Recipientele din material plastic sunt confecţionate din polietilenă, polipropilenă, răşini acrilice, având avantajul de a fi uşoare, incasabile şi ieftine.

Acest tip de recipiente prezintă riscul de deformare sub influenţa presiunii interioare, cu consecinţe şi asupra etanşeităţii închiderii şi funcţionării normale a valvei.

Recipientele metalice folosesc ca materiale aluminiul, oţelul V2A, tabla zincată, ceea ce conferă rezistenţă la presiunea interioară, preţ convenabil. Interiorul flaconului se acoperă cu un strat de lac protector realizat sin substanţe plastice, rezine, pentru a nu fi corodat de substanţele ce formează amestecul de aerosolizat.

17.4.4. Aerosoli spumă

În situaţia asocierii unei soluţii medicamentoase nemiscibilă cu un propulsor lichefiat se recurge la tehnica emulsionării propulsorului în soluţia apoasă.

Îmbunătăţirea omogenităţii şi a stabilităţii emulsiei se obţine cu un tensioactiv care modifică tensiunea interfacială a celor două lichide.

Conţinutul dintr-un flacon fiind asemănător unei emulsii tip U/A va fi expulzat sub formă de spumă. Propulsorul se evaporă şi formează bule de gaz care ceează un volum mare, cu aspect de spumă. Cu cât propulsorul este mai solubil în apă, cu atât destructurarea spumei este mai rapidă. Stabilitatea spumei este influenţată de natura tensioactivului şi de agenţii care modifică consistenţa.

Spumele calde conţin separat, în interiorul flaconului, un oxidant (H2O2) şi un reducător (tiosulfat de sodiu). În momentul expulzării se produce o reacţie de oxidoreducere exotermă, cu degajare de calorii, care va încălzi spuma.

Spuma este considerată o dispersie eterogenă de gaz în lichid. Produsul expulzat nu este aerosol adevărat (lichid în gaz), dar prepararea, modul de condiţionare şi natura propulsorilor sunt asemănătoare.

294

17.5. Controlul calităţii aerosolilor

Condiţia esenţială a aeosolilor este mărimea uniformă şi stabilitatea particulelor dispersate, caracteistici dependente de formularea medicamentului şi de dispozitivul de aerosolizat. Aceste caracteristici asigură capacitatea de pătrundere şi fixare pe căile respiratorii.

Controlul aerosolilor cuprinde determinări ale diferitelor elemente şi componente în cursul fabricării şi la produsul finit.

Controlul are în veder două obiective importante:

1.caracteristicile fizico-chimice ale principiului activ, solvenţilor, propulsorului, altor substanţe auxiliare; sub aspectul modificării conţinutului, coroziunii ambalajului, efectul refrigerent;

2.securitatea recipientelor (controlul presiunii, greutăţii, etanşeităţii, funcţionării valvei), caracteristicile aerosolului expulzat (debit, imaginea debitului proiectat, diametrul şi distribuţia particulelor şi precizia dozării).

Determinarea cantitativă a componentelor care formează produsul de

aerosolizat – substanţa medicamentoasă, substanţe auxiliare, solvenţi – se efectuează conform metodelor de dozare ale fiecărei substanţe în parte.

Controlul stabilităţii substanţei medicamentose se face pentru a caracteriza stabilitatea asocierilor din formula aerosolului pe timpul conservării. Controlul se efectuează pe o durată de timp, în condiţii de temperatură diferită (20-500C).

Determinarea mărimii particulelor se face prin procedee optice sau fotografice la scară microscopică. Studiul granulometric al aerosolilor se efectuează după captarea particulelor dispersate, pe o reţea de fire de plexiglas a unui obiectiv. Dimensiunea particulelor se stabileşte la un microscop cu micrometru ocular.

Un dispozitiv folosit în evaluarea biofarmaceutică, în condiţii „in vitro”, măsoară distribuţia de masă pe baza diametrului aerodinamic, ştiind că efectul farmacologic al unei substanţe medicamentoase aerosolizate depinde atât de fracţiunea de doză depusă în diferitele zone ale tractului respirator cât şi de diametrul aeodinamic al particulelor sau picăturilor.

În acest dispozitiv, aerosolul trece printr-o serie de duze cu diametrul descrescător, având posibilitatea depunerii particulelor pe plăci de colectare. Aceste plăci sunt reprezentate de suprafeţe acoperite cu un fluid vâscos capabil să reţină particulele după impactul forţei de aerosolizate şi să reducă amestecarea particulelor de diferite diametre.

În mod ideal particulele cu diametrul aerodinamic mare se depun în primul nivel, datorită forţei de impact. Particulele mai mici sunt transportate de fluxul de aer pe lângă suprafaţa primului nivel, ajungând la cel de-al doilea nivel, unde sunt colectate, iar fracţiunea mai fină urmează traseul spre nivelele inferioare. Nivelul final este un filtru care fixează ultimele picături sau particule din fluxul de aer. Se evaluează proporţia de substanţă medicamentoasă la fiecare nivel. Experimentul se

295

efectuează în condiţii apropiate de cele din tractul respirator privind temperatura şi umiditatea relativă.

Controlul jetului de aerosolizare permite cunoaşterea în acelaşi timp a mărimii particulelor dispersate, a formei jetului şi inflamabilităţii acestuia în apropierea unei flăcări.

Un agent propulsor este contraindicat ca inflamabil dacă se aprinde la o distanţă mai mică de 45 cm faţă de flacăra unei lumânări.

Controlul rezistenţei la presiune se execută la o presiune ceva mai mare decât presiunea gazului propulsor.

Flacoanele care sunt supuse presiunii gazelor propulsoare trebuie să reziste la o presiune de cel puţin 10kg/cm2. Proba executată la o presiune mai mare decât cea indicată (de 1,2 ori) nu trebuie să determine deformări ale pereţilor recipientului.

Controlul suprafeţei interioare a recipientelor metalice urmăreşte prezenţa porilor şi coroziunea posibilă în timp. Suprafaţa interioară se lăcuieşte şi astfel nu trebuie să prezinte mai mult de 10-20 pori/100 cm2.

Controlul valvei de aerosolizare are în vedere etanşeitatea închiderii după funcţionare şi funcţionarea normală la temperaturi între 20-250C. Valvele dozatoare trebuie să sigure precizia dozajului cu o variaţie de 10%. La fiecare apăsare pe capătul valvei se degajă o cantitate determinată, fixată înainte şi constantă a produsului.

17.6. Conservarea aerosolilor

Conservarea aerosolilor este dependentă de modul de obţinere şi de dispozitivele generatoare de aerosoli. În cazul în care substanţele prelucrate într-o formă farmaceutică se introduc în dispozitivul de aerosolizat înainte de aplicare ele vor avea problemele de conservare ale soluţiilor, suspensiilor, emulsiilor, pulberilor.

Formele farmaceutice presurizate sunt condiţionate de la faza de realizare a preparatului medicamentos (soluţie, suspensie, emulsie), în recipientele speciale sub presiunea gazului propulsor. Recipientele trebuie conservate la o temperatură care să nu depăşească 500C şi să nu atingă temperatura de congelare. Se evită expunerea recipientelor la soare şi nu se distrug prin aruncare în foc. Eticheta preparatului trebuie să indice modul de administrare şi precauţiile care se respectă.

296

-denumirea pomadă – se referă uneori la unguente care au ca excipienţi substanţe liposolubile şi care se înmoaie prin aplicare pe piele, lăsând un film superficial gras (în literatura franceză unguentele, în general, se numesc pomadă).

-ceratele sunt preparate grase, solide care au un procent mare de ceară sau parafină, având un punct de topire ridicat, folosite pentru îngrijirea buzelor: cerate labiale.

-gelatinele - glicerogel de gelatină.

-glicerolatele sunt geluri fie hidroglicerinate sau numai în glicerină având o macromoleculă naturală sau de semisinteză în mediu glicerinat; de exemplu: glicerolatul de amidon.

Importanţa unguentelor a crescut datorită numărului crescut de afecţtiuni dermatologice şi datorită agentilor nocivi, din mediul exterior.

Integritatea pielii este afectată uşor prin tăieturi, striviri, arsuri, muşcături şi înţepături de insecte, atacată de detergenţi, reziduuri chimice, solvenţi organici şi alţi agenţi poluanţi.

Microorganismele şi plantele eliberează alergeni de contact, unele medicamente, fie cu acţiune topică sau sistemică, unele produse de toaletă şi produse cosmetice, precum şi multe maladii, pot deteriora pielea.

Un mod important pentru modul de acţiune al preparatelor dermatologice îl joacă vehiculul = baza de unguent care nu trebuie să conţină ingrediente care să afecteze funcţiile normale ale pielii, sau condiţiile patologice care se tratează, să nu interfereze acţiunea substanţelor active încorporate, ci să o stimuleze.

Formularea acestor preparatearate trebuie să fie simplă, asociind un număr mare de compuşi, creşte riscul de interacţiuni nedorite. Spre deosebire de alte forme farmaceutice vehiculul poate avea un efect terapeutic, de aceea afecţiunile cutanate sunt tratate diversificat, folosind anumite formulări dermatologice. Astfel, se folosesc loţiuni sub formă de soluţii apoase în stadii acute, când este necesar un efect calmant şi răcoritor şi uşurarea drenării şi îndepărtării crustelor şi diferitelor impurităţi.

Loţiunile-suspensii se folosesc în faza subacută, când se conjugă acţiunea răcoritoare cu cea protectoare realizată prin pulberea rămasă la suprafaţa pielii, după evaporarea vehiculului; emulsii U/A şi creme sau hidrogeluri, cu acţiune sicativă.

Unguentele cu baze grase, cu efect ocluziv sunt indicate în dermatite uscate cu scuame, la care este necesară şi ameliorarea pielii.

Pastele în excipienţi graşi sunt utilizate pentru absorbţia exudatelor şi formarea filmului ocluziv, iar unguenteleemulsii A/U utilizate pentru acţiunea răcoritoare şi acoperirea suprafeţei cutanate cu film lipofil.

298

18.2. Anatomia şi fiziologia pielii

Pielea umană este formată din trei zone distincte suprapuse, din trei straturi de ţesuturi, de la exterior la interior:

1.epidermul – un epiteliu celular stratificat şi avascular;

2.dermul – corion sau ţesutul conjunctiv;

3.hipodermul – ţesut adipos (subcutanat).

Fig.nr.48. Structura epidermei

Alături de ele se găsesc anexele - glandele sudoripare, foliculii piloşi şi glandele sebacee.

1. Epidermul este un ţesut multistratificat, cu o grosime variabilă 0,8 mm pe podul palmelor şi pe tălpi, până la 0,006 mm pe pleoape. Este format din 2 părţi: spre exterior, pătura cornoasă, către interior pătura mucoasă - corpul mucos Malpighi.

De la interior către exterior, din pătura mucoasă ultimul strat este stratul bazal germinativ, apoi stratul celular poliedric şi stratul granular.

Pătura cornoasă: jos: stratul lucid – transparent şi stratul cornos – corneum.

299

Celulele stratului bazal - (germinativ) se divid şi migrează către exterior, modificându-şi atât forma (iniţial cilindrică, apoi fuziformă şi în final aspect de solzi) cât şi metabolismul - se acumulează lipide iar proteinele se transformă în cheratină.

În partea superficială se formează stratul cornos - zona epidermului alcătuit din celule cheratinizate, fără viaţă, fixate unele de altele, având la partea cea mai de sus un strat de celule slab legate, care se desprind uşor şi cad, în lamele mici, abia vizibile, este descuamaţia fiziologică, stratul abia vizibil este stratul exfoliant sau disfunctum.

Celulele stratului germinativ sunt singurele care în epidermul normal au proprietatea de a se divide prin cariochineză, reînnoind continuu celulele superficiale din straturile suprapuse.

În pătura mucoasă (epiderma vie - viabilă) sunt terminaţii nervoase libere, dar nu sunt vase sanguine, este avasculară.

Omul supravieţuieşte în mediu neapos, datorită caracterului impermeabil al stratului cornos, mort, dens, cu o importanţă majoră în absorbţia percutanată a substanţelor active şi a altor agenţi chimici.

Stratul cornos are o grosime de l0 µm în stare uscată, dar în apă se umflă şi îşi măreşte grosimea.

Sunt 2 tipuri de strat cornos: 1 – pe podul palmelor şi tălpi: este rigid, adaptat la acţiunea greutăţii şi frecare;

2 – cel de pe restul corpului, un strat

flexibil, impermeabil, tip membrană.

Stratul cornos asigură protecţia mecanică, datorită rigidităţii şi rezistenţei sale.

Caracterul lipidic şi protedic al stratului cornos îi conferă capacitatea de a încorpora produse lipofile şi hidrofile.

Medicamentele aplicate pe piele sunt reţinute fie legate prin capilarităţi, fie absorbite prin procese fizice sau reţinute prin reacţii chimice.

2. Dermul = coriomul cu o grosime de 3-5 mm. Cu epidermul formează o entitate, deosebindu-se de epiderm din punct de vedere morfologic.

Dermul constă dintr-o matriţă de ţesut conjuctiv format dintr-o împletitură de fibre de colagen, lamele de elastină şi fibre de reticulină, încastrate într-o substanţă amorfă de bază, de natură mucopolizaharidică.

Matriţa este străbătută de nervi, de vase de sânge şi vase limfatice, anexe ale pielii: glande sudoripare, ecrine şi apocrine, foliculuii piloşi. Se află de asemenea glandele sebacee şi muşchii erectori ai părului. Pentru o bună funcţionare are nevoie de un aport suficient de sânge, pentru asigurarea nutriţiei, îndepărtând produsele nefolositoare, reglarea presiunii şi temperaturii pentru mobilizarea forţei de apărare şi a contribui la colorarea pielii.

În derm ajung terminaţii ale fluxului arterial, fluxul sanguin ajunge la o distanţă foarte mică de suprafaţa pielii – la 0,2 mm de suprafaţa acesteia.

300