133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

20.4. Operaţii implicate în obţinerea pulberilor tehnologia pulberilor

Operaţii preliminare. Aceste operaţii preliminare se referă la uscarea şi mărunţirea substanţelor medicamentoase şi auxiliare.

2.4.1. Uscarea

Reprezintă operaţia de îndepărtare totală sau parţială a umidităţii dintr-o substanţă medicamentoasă sau produs vegetal.

Ea nu este o operaţie obligatorie, aplicându-se atunci când materialul respectiv depăşeşte limitele de umiditate admise de farmacopee (acele procente care nu determină schimbări în structura materialului).

Conţinutul în umiditate al unui solid este umiditatea exprimată în Kg, a unui kilogram de produs solid uscat (fără umiditate).

De exemplu: un conţinut în umiditate de 0,4 înseamnă că 0,4 kilograme de apă se pierd prin uscarea completă a unui kilogram din solidul respectiv.

Cu alte cuvinte, umiditatea unui material solid reprezintă cantitatea de apă care poate fi îndepărtată prin uscare completă.

Uneori, ea se exprimă prin conţinutul în umiditate % (CU) care se exprimă procentual).

CU % = greutatea.apei.din.proba ×100 greutatea.probei.uscate

Limita de umiditate reprezintă procentul de umiditate care nu determină schimbări în structura materialului.

În F.R. X se întâlneşte monografia intitulată „Pierdere prin uscare”.

Prin procedeele prevăzute în monografie se stabileşte masa compuşilor volatili de orice natură din substanţele farmaceutice, produsele vegetale sau preparatele farmaceutice, pierdute în anumite condiţii de temperatură, presiune şi timp, specificate în monografiile respective.

Limitele admise se exprimă în grame şi se calculează procentual (PPU – pierdere prin uscare).

Astfel F.R.X prevede:

Argintul coloidal cel mult 3,0%;

Sulfatul de atropină 2,5 – 4,0%

Sulfatul de sodiu 53,0 – 56,0%

Florile de gălbenele cel mult 13,0%.

361

Frunza de izmă bună cel mult 13,0%

Fructul de anason dulce cel mult 9,0%

Conform F.R. X pierderea prin uscare se determină (se face) la:

1.exicator în prezenţa unor substanţe deshidratante (acid sulfuric, pentoxid de fosfor, clorură de calciu anhidră, silicagel anhidru); operaţia se efectuează la temperatura camerei timp de 24 de ore, dacă nu se prevede altfel.

2.etuvă la 1050C, timp de 3-4 ore, dacă nu se prevede altfel.

3.vid în etuvă sau în exicatoare speciale, la o presiune de cel mult 2,7 kPa (20,3 mmHg), dacă nu se prevede altfel.

Scopurile uscării:

-uşurează pulverizarea. Umiditatea imprimă o oarecare elasticitate materialelor fapt care îngreunează pulverizarea şi în plus, se înlătură aglomerarea pulberilor care devin mai uşor de sfărâmat.

-uşurează manipularea, transportul şi depozitarea, ca urmare a reducerii volumului şi greutăţii probei.

-asigură o mai bună conservare. În absenţa microorganismelor, multe reacţii chimice, fizice şi enzimatice sunt oprite sau întârziate.

Uscarea permite totodată:

-obţinerea unor preparate farmaceutice de exemplu: extracte uscate.

-prelucrarea unor substanţe medicamentoase cu apă de cristalizare în forme farmaceutice (sulfatul de sodiu cristalizat cu 10 molecule de apă este transformat în sulfat de sodiu anhidru);

-prelucrarea granulatelor uscate în comprimate;

-transformarea unor produse lichide în pulberi (soluţii extractive, liofilizate/antibiotice, vaccinuri etc.).

Produsele lichide care prin uscare se transformă în pulberi sunt:

-soluţii extractive obţinute din produse vegetale, animale sau din culturi în urma biosintezei sau bioconversiei;

-plasma umană;

-seruri;

-vaccinuri;

-suspensii din tulpini microbiene;

Se aplică uscarea pentru plasmă, seruri, vaccinuri şi suspensii microbiene care trebuie păstrate mai mult timp.

Apa, dintr-un material, se poate găsi legată de acesta sub diverse moduri:

362

- apa de cristalizare (apa de constituţie) este apa legată chimic de moleculele de substanţă activă.

Acest tip de apă este greu de îndepărtat fără deteriorarea materialului, deoarece temperatura necesară evaporării trebuie să fie suficient de mare, astfel

încât, să asigure ca tensiunea de saturaţie a capilarelor să depăşească tensiunea de vapori a aerului ambiant. Nu se îndepărtează complet.

-apa legată prin procese fizco-chimice.

-apa de adsorbţie chimică, prin forţe Van der Waals, prin forţe electrostatice;

-apa legată osmotic de produse cu caracter coloidal (care au proprietăţi de gelificare);

Acest tip de apă se îndepărtează parţial şi mai uşor decât apa de constituţie.

-apa liberă. Legată prin procese mecanice; este formată din apa condensată în capilarele de la suprafaţa porilor. Se îndepărtează cel mai uşor.

Mecanismele uscării. Teoria uscării. În general, în timpul uscării are loc transferul apei din stare lichidă în stare gazoasă (vapori), cu excepţia liofilizării, unde transformarea (trecerea) apei se face iniţial în solid (prin îngheţare la presiune redusă) şi apoi, transformarea gheţii în vapori.

Uscarea presupune deci un transfer de masă, ca şi un transfer de căldură (energie), în cazul uscării prin metode termice.

Viteza de uscare a materialelor depinde de doi factori importanţi, în cazul în care transferul căldurii se face prin convecţie.

1.Viteza de evaporare a apei de la suprafaţa solidului,

2.Viteza de migrare a apei (viteza de difuziune) din interiorul solidului către suprafaţa sa.

Pentru ca uscarea să fie corectă este necesar ca iniţial, viteza de difuziune să

fie mai mare decât viteza de evaporare a apei de la suprafaţă, adică uscarea să se facă rapid.

În acest mod se evită pierderea umidităţii doar de la exterior şi formarea unei cruste care împiedică pierderea apei din interior.

Conform legii lui Dalton:

v = k S(F − f ) p

în care:

v – viteza de vaporizare (numărul de molecule gazoase volatilizate în unitatea de timp Kg/h)

k – constanta depinzând de natura substanţei de uscat şi de condiţiile de lucru; S – suprafaţa supusă uscării (m2)

F – tensiunea maximă de vapori (tensiunea vaporilor saturaţi) de la suprafaţa produsului supus uscării (mmHg)

f – tensiunea (presiunea) vaporilor atmosferici aflaţi la suprafaţa solidului (mmHg) p – presiunea atmosferică

363

De aici decurg şi măsurile practice care se pot lua pentru a grăbi uscarea (a mări viteza de uscare):

1.pulverizarea înainte de uscare; întinderea solidului în strat subţire.

2.temperatura. La evaporarea apei se absorb calorii (de la agentul termic, aer ambiant, aerul din etuvă). Prin încălzire se măreşte valoarea lui F.

3.ventilaţia: reduce valoarea lui f, mărind diferenţa F-f;

4.reducerea presiunii (p) prin crearea de vid. Cu cât presiunea este mai mică, cu

atât uscarea se poate face la o temperatură mai coborâtă – important pentru substanţele medicamentoase termolabile.

Din punct de vedere teoretic, uscarea completă (produs anhidru) nu este recomandată în principiu. De regulă se ajunge la o umiditate de echilibru, a cărei valoare depinde de natura substanţei supusă uscării.

Metode de uscare. Există diverse metode de uscare a materialelor iar alegerea acestora ţine seama de:

-natura materialului (textura);

-cantitatea de material ce trebuie uscat;

-sensibilitatea la temperatură şi aer a principiilor active (substanţelor medicamentoase) pe care la conţine materialul respectiv;

-gradul de uscare care trebuie realizat.

Metodele de uscare pot fi termice sau netermice

I. Metode de uscare cu ajutorul căldurii. Metodele de uscare se împart în patru categorii, după modul în care se face transmiterea căldurii către materialul de uscat:

1.uscarea prin convecţie (mediu gazos/aer uscat şi cald)

2.uscarea prin conducţie (conductibilitate – contact direct cu suprafaţa

încălzită)

3.uscarea prin iradiere (IR, microunde)

4.criodesicarea (criosublimarea, sublimarea gheţii la vid)

1.Uscarea prin convecţie. Se poate realiza:

-la aer;

-etuvă;

-dulapuri uscătoare;

-pat fluidizat;

-tuneluri;

-uscător rotativ;

-nebulizare (spray).

Se realizează prin intermediul unui fluid uscat (mediu gazos), încălzit (aer uscat şi cald) capabil să cedeze căldura substanţelor şi produselor cu care vine în contact producând evaporarea apei conţinută de materialul respectiv.

În acest caz se disting următoarele tehnici:

364

a). uscarea în aer liber: este o metodă de uscare naturală, simplă, care constă în expunerea la aer la o temperatură de 20-300C şi care se aplică substanţelor termolabile şi care nu sunt influenţate de agenţii atmosferici (aer, lumină).

Se utilizează pentru:

-produsele vegetale ale căror principii active sunt relativ stabile la agenţii atmosferici;

-pentru uscarea preliminară a unor substanţe medicamentoase eflorescente (MgSO4 .7H2O, Na2SO4 .12H2O);

-substanţe termostabile dar care la o temperatură de aproximativ 300C se dizolvă în apa de cristalizare formând cruste.

O serie de metode se bazează pe uscarea artificială.

b). uscarea în camere cu aer cald (sau dulapuri uscătoare). Necesită un

timp de uscare mai scurt decât metoda precedentă şi utilizează o cantitate mai mare de material. Operaţia are loc în incinte prevăzute cu rafturi pe care se dispune materialul de uscat, sau tăvi din ţesături metalice iar aerul cald generat de un radiator aflat la partea inferioară circulă printre rafturi, antrenând umiditatea la partea superioară a incintei, pe unde se face evacuarea acesteia.

c). uscarea în etuvă (F.R. X). Se efectuează în etuve termostatate, încălzite electric, pe rafturile căreia este aşezat materialul de uscat (pe tăvi). Se utilizează pentru cantităţi mici de material. Conform F.R. X probele se menţin la 1050C, timp de 3-4 ore dacă nu se prevede altfel în monografia respectivă. Proba se răceşte, se cântăreşte şi se usucă din nou câte o oră până la masă constantă. Se aplică substanţelor termostabile.

Metodele descrise mai sus sunt metode de uscare statice.

Următoarele metode fac parte din categoria metodelor de uscare dinamice. d). uscătoare în pat fluidizat. Folosesc mişcarea turbionară a materialului de

uscat. Pulberea este introdusă într-o incintă care este străbătută (traversată) de jos în sus de un curent de aer cald (ascendent) introdus pe la partea inferioară prin perforaţiile unei plăci înclinate pe care este dispus materialul de uscat.

Curentul de aer ascendent provoacă o ridicare şi o amestecare a pulberii (într- o mişcare turbionară/turbulent care seamănă cu un lichid în fierbere) care permite o uscare completă, rapidă şi uniformă a materialului (datorită suprafeţei mari de contact şi posibilităţii de reînnoire continuă a acesteia). Această metodă are dezavantajul că turbulenţa materialului poate produce pulverizarea (frecarea) unor materiale obţinându-se particule fine care pot înfunda filtrele şi pot conduce la pierderea particulelor fine. Este un procedeu modern în care randamentul este maxim.

Au capacitate diferită, mergând până la 200 Kg; durata de uscare este de circa 20-40 minute.

365

Pentru a mări contactul produsului cu aparatul de uscare, în interiorul cilindrului sunt dispuse, eventual, nişte plăci helicoidale (şicane).

Uscarea se face progresiv; aproape de ieşirea din cilindru produsul sărac în umiditate întâlneşte aer uscat (cu putere de uscare mai mare, în timp ce la intrare în cilindru întâlneşte un aer umed incapabil să realizeze o uscare bruscă la suprafaţă; se evită astfel formarea de cruste. Se foloseşte pentru cantităţi mari. Uscarea este rapidă (4 tone pe oră).

g). uscătoare prin pulverizare (prin dispersie, prin nebulizare, Spray dryers). Uscare din soluţii diluate sau suspensii.

Este improprie denumirea de uscătoare prin atomizare. În această metodă substanţa de uscat se transformă într-o soluţie sau o suspensie care se dispersează apoi în picături foarte fine (cu ajutorul unui dispozitiv de pulverizare - injectori, cu aer comprimat, centrifugare, cu discuri) într-un curent de aer foarte cald 1000C sub presiune, care transformă instantaneu picăturile în particule foarte fine ( ≤ 100μm ) de pudră (prin evaporarea apei) şi echidimensionale (sferice, poroase, cu densitate mare, care se dizolvă uşor şi au o curgere foarte bună).

Fig.nr.57. Schema unui uscător prin aerosolizare

Prin această metodă:

-se măreşte suprafaţa de contact dintre materialul de uscat (transformat în picături foarte fine) cu aerul cald;

-uscarea se execută într-un timp foarte scurt;

-se aplică produselor cu principii active termolabile, oxidarea fiind minimă. Se poate opera în incinte cu gaze inerte. Solvenţii volatili utilizaţi pot fi recuperaţi.

367

Se aplică:

-la microîncapsularea vitaminelor A şi D;

-pulberilor direct compresibile;

-extractelor uscate;

-preparatelor enzimatice;

-preparatelor hormonale;

-în alte industrii, la obţinerea laptelui praf, a săpunului, a detergenţilor.

2.Uscarea prin conducţie. Constă în transferul căldurii prin contactul direct al materialului de uscat cu o suprafaţă încălzită.

În acest procedeu se utilizează:

Uscătoare cu cilindrii sau cu valţuri (drum dryer) toba de uscare. Uscare din soluţii diluate sau suspensii.

Dispozitivul are doi sau mai mulţi cilindri (care se rotesc în jurul axului lor orizontal), încălziţi în interior cu vapori de apă (aburi) sau cu aer cald. Aceştia au diametrul 0,75-1,5 m şi lungimea 2-4 m.

Aplicarea materialului de uscat se face:

-prin imersia lor într-o cuvă care conţine soluţia sau suspensia substanţei de uscat;

-sau prin stropirea directă a cilindrilor cu soluţia sau suspensia respectivă (seamănă cu uscarea prin spray, aerul cald sub presiune fiind încălzit de cilindrii).

În timpul unei rotaţii a cilindrilor, pe suprafaţa lor se antrenează un strat subţire

(asemănător unui film) de material (aflat sub formă lichidă, soluţie sau suspensie) care se usucă într-un timp scurt (5-30 de secunde), fiind apoi detaşat cu ajutorul unei rachete (cuţit, bisturiu) şi ulterior pulverizat.

Produsul obţinut se prezintă sub formă de fulgi, convenabil diferitelor scopuri.

Parametrii critici care trebuie controlaţi se referă la:

-viteza de alimentare cu soluţie au suspensie de uscat;

-viteza de rotaţie a cilindrilor;

-temperatura;

-grosimea filmului.

Uscarea este suficient de rapidă, evitându-se ridicarea temperaturii şi deci o alterare termică.

Se aplică pentru:

-produsele din lapte;

-produsele din amidon;

-săruri de zinc;

-suspensii de caolin şi oxid de zinc;

-uscarea extractelor.

Etuve cu vid. F.R. X: uscarea în vid: se efectuează în etuve sau exicatoare speciale, conform prevederilor din monografia respectivă. Presiunea este de cel mult

2,7 KPa (20,3 mmHg).

368

Se folosesc etuve special construite dintr-un material rezistent, închise ermetic, legate cu o pompă de vid şi un condensator dispus la partea superioară, ce elimină vaporii de apă din circuit.

Produsul este aşezat pe platouri, pe etajele etuvei, care sunt construite din tuburi sau plăci încălzite electric sau prin circulaţia unui fluid încălzit (aer cald, aburi).

Aparatul rotativ de uscare în vid. Roaevaporator. Este alcătuit dintr-un:

-cilindru rotativ. Axa de rotaţie nefiind obligatoriu axa cilindrului.

-sau un cilindru fix cu palete rotative ce ridică produsul.

Cilindrul este legat de o pompă de vid şi un condensator. El are pereţi dubli prin are circulă vapori de apă sau aer cald.

3. Uscarea prin iradiere termică. Foloseşte energia calorică a unor radiaţii care pot traversa spaţiul ori se pot propaga prin atmosferă, fără pierderi.

Dacă radiaţiile cad pe un corp care le poate absoarbe, ele apar sub formă de căldură, cu excepţie părţii reflectate sau transmise.

Cele mai folosite radiaţii sunt:

-radiaţiile I.R.;

-radiaţiile de înaltă frecvenţă (microunde).

Radiaţiile I.R. Acţionează ca sursă de căldură latentă. Cele mai eficace sub aspect caloric au lungimea de undă 10 000 – 12 000Å (12 000 – 16 000 după alţi autori), care au capacitate de penetrare în materialul de uscat.

Ele au dezavantajul că sunt absorbite foarte rapid, determinând uscarea stratului de la suprafaţa materialului, şi nu pot penetra în interiorul masei umede, de acea se folosesc relativ rar.

Ca sursă de iradiere se foloseşte lampa cu incandescenţă cu filament de wolfram la care s-a făcut ecranarea interioară a părţii superioare a becului (pentru ca radiaţiile să fie orientate într-o singură direcţie spre materialul de uscat).

Sursa de iradiere se fixează la 30 cm de produs, în camere, tunele, sau etuve, în are se face uscarea.

Microundele (radiaţia electrică). Microunele cu lungimea de undă 10 mm -1 m penetrează mult mai bine materialul decât radiaţiile I.R.

Radiaţiile sunt produse de un dispozitiv electronic (magnetron, megatron) cu o frecvenţă de 90 – 25 000 MHz în banda de unde ultrascurte.

Produsul de uscat este plasat într-un câmp electric alternativ de înaltă frecvenţă (2500 MHz).

Când microundele cad pe o substanţă cu o structură electronică potrivită (de exemplu apa din materialul de uscat) electronii din molecula respectivă intră în rezonanţă cu radiaţia şi „fricţiunea” moleculară (dintre molecule) rezultată duce la generarea căldurii (care evaporă apa). Penetrarea este bună şi încălzirea solidului este uniformă. Metoda este rapidă. Dă rezultate bune mai ales la uscarea granulatelor.

Deşi este simplă, este foarte costisitoare.

369

II. Metode de uscare în absenţa căldurii. Tehnicile de uscare precedente au dezavantajul de a folosi căldura care influenţează negativ stabilitatea unor substanţe medicamentoase şi necesită sisteme de uscare perfecţionate.

Liofilizarea (uscarea prin îngheţare sau congelare).Criodesicarea. Criosublimarea. Metoda constă în transformarea apei, prin congelare, în gheaţă, urmată de evaporarea sa directă, ca vapori, la temperatură şi presiune scăzută, fără a mai trece prin stare lichidă.

Prin acest procedeu se elimină posibila descompunere a substanţelor sub influenţa temperaturii şi a oxigenului. Metoda este mai puţin folosită pentru uscarea pulberilor, ci mai ales pentru îndepărtarea apei din soluţii sau suspensii (ce conţin vitamine, hormoni, antibiotice), ţesuturi animale sau vegetale (produse biologice, plasma umană), extracte, corpuri solide care conţin apă. Acestea sunt supuse congelării şi sublimării gheţii formate care se realizează în vid înaintat. După uscare produsele au o structură uscată, friabilă, au caracter liofil (cu afinitate pentru apă, de unde şi denumirea de liofilizare), sunt stabile şi de aceeaşi mărime şi formă ca ale masei iniţiale.

Principiul pe care se bazează acest procedeu modern de uscare reiese din examinarea celor trei stări de agregare ale apei: transformarea gheţii rezultată din congelarea apei din produse, în vapori este posibilă fără a trece prin starea lichidă. Curba trasată în funcţie de presiune şi temperatură şi care delimitează domeniul fiecăruia din cele trei stări de agregare ale apei arată că este suficient de a reduce presiunea sub o valoare minimă, pentru a evita trecerea gheţii în stare lichidă în urma unei ridicări de temperatură, cu alte cuvinte, gheaţa se poate volatiliza. Curba sublimării gheţii pune în evidenţă temperaturile de vaporizare ale gheţii, în funcţie de presiunea ambiantă, din care se vede că operaţia de sublimare a acesteia poate fi practic relativ uşor de realizat.

Schematic, o instalaţie de criodesicare este formată dintr-o camera de uscare A (sau de vaporizare), în legătură cu un condensator B, la rândul său în legătura cu o sursă de vid (figura de mai jos). În ambele spaţii se introduc sisteme refrigerente, care determină temperatura din aceste camere. În camera

A se introduce produsul de uscat, care este congelat. Dacă presiunea realizată de pompa de vid este inferioară tensiunii de vapori ai apei congelate, ghiaţa sublimă şi vaporii de apă sunt aspiraţi spre s u r s a d e vid, evacuându-se din camera de uscare. În drumul lor, vaporii întâlnesc suprafaţa condensatorului B, a cărei temperatura este net inferioară şi determină recondensarea vaporilor, a căror tensiune este inferioară tensiunii camerei. În acest fel, condensatorul joacă rolul de captare a vaporilor de apa, pentru a nu dăuna instalaţiei de vid. După principiul general al distilării, simplul dezechilibru al tensiunilor de vapori dintre camera A şi B este suficient pentru a determina sublimarea şi transferul acestor vapori, sursa de vid având rolul de accelerator.

370