133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

ax sau a unui sistem de poliţe. Placa mobilă se aşează la poziţia cea mai de sus în funcţie de suport, se suprapune perfect şi se introduc în orificii corpurile capsulelor, care intră perfect. Se adaugă cantitatea totală de pulbere pentru cele 100 de capsule, prin curgere şi nivelare cu o cartelă.

Toată pulberea trebuie să intre în orificii (capsule). După umplere se dă o mişcare de rotaţie orizontală şi placa mobilă se coboară puţin, până la un nivel ce permite închiderea cu capace, care se presează uşor. Se dă o nouă mişcare de rotaţie, placa mobilă coboară de tot şi capsulele ies din orificii.

Umplerea în industrie-se face automat, cu probleme tehnologice importante. Atenţie mare se conferă reologiei pulberilor pentru uniformitatea dozării. Se face cu dispozitive de dozare automată, volumetrică. Operaţia de umplere se realizează în condiţii de temperatură şi umiditate care să sigure bunul mers (20-22˚C, 45-50% umiditate). Indiferent de sistemul de dozare şi de natura materialului de umplere, se suscced operaţiile:

1)alimentarea maşini cu capsulele goale închise

2)orientarea (cu capacul înainte)

3)poziţionarea capsulei (corp capsulă în suport)

4)deschiderea capsulei

5)umplerea corpului

6)închiderea

7)descărcarea capsulelor cu aer comprimat. Există diferite sisteme de dozare:

A) sisteme de umplere şi dozare prin nivelare-corpul capsulei este plasat pe

platouri cu alveole iar acesta trece pe sub o pâlnie şi se încarcă, apoi rotaţia platoului asigură nivelarea, apoi se închide şi se îndepărtează

B)umplere prin nivelare şi presare (sistem cu pistol) nivelarea este urmată de presare în corpul capsulei cu pistoane care tasează produsul aducându-l la acelaşi nivel, pistoanele acţionând prin greutatea proprie sau au resort

C)umplere şi dozare cu şurub-un şurub dozator la partea inferioară a pâlniei de dozare care antrenează un volum determinat de material în capsulă

D)umplere cu compresodozator-un tub de dozare în interior cu piston cu arc; tubul este înpins în patul de pulbere, materialul este aspirat spre piston rezultând un dop de pulbere, care se compactează, ansamblul se ridică şi se aduce pe corpul capsulei, se împinge pistonul rezultând pulberea în capsulă

E)sistem compresodepresor-când cantitatea de pulbere nu este comprimată cu piston ci cu vid, apoi prin suprapresiune se umple capsula

F)umplere cu disc de dozare (dozare în alveole)-seamănă cu umplerea prin presare şi nivelare, cu diferenţa că presarea nu se face în corpul capsulei, ci în alveolele de pe discul dozator, apoi acest disc se roteşte, îşi schimbă poziţia şi se aşează peste capsulele de pe disc fixiar pulberea este împinsă cu un piston în corpul capsulei; umplerea se poate face şi cu vid şi suprapresiune.

441

În afara pulberilor şi granulatelor, se pot introduce şi microgranule, granule, comprimate mici singure sau asociate cu pulberi, capsule mai mici în una mai mare rezultând asocieri pentru a separa componentele incompatibile sau pentru eliberarea programată (acţiune prelungită).

Se pot introduce şi amestecuri fluide în stare topită care se solidifică rapid la rece sau amestecuri fluide tixotrope.

După umplere, se închid capsulele prin aplicarea capacului, uneori împins cu aer comprimat. Simpla îmbucare a celor două jumătăţi prezintă un risc de deschidere la numărare, divizare, ambalare, administrare, se evită deschiderea prin procedee de blocare.

Sigilarea capsulelor se face după închiderea prin topirea gelatinei în anumite puncte în care capacul vine peste corp, sau prin înmuierea învelişului la locul de îmbucare, sau cu o soluţie colodiu pulverizată. Se poate aplica cu maşini speciale o folie de gelatină de altă culoare la locul de îmbucare-originalizare. Asigurarea închiderii se face şi cu capsule cu sistem propriu de blocaj, concepute astfel să aibă la închidere două poziţii: de preblocare-când se separă uşor cele două părţi prin tracţiune simplă, şi de blocaj, când nu se mai desfac uşor.

Sistemele de blocaj diferă de la formă la formă rezultând mai multe denumiri:

-formă de capsulă „snap-fit” = „coni-snap”

-formă „lock-caps”

-formă „star-lop”

Controlul capsulelor gelatinoase. Probele de control din F.R.X includ proba de dezagregare, uniformitatea masei şi dozarea.

-testul de dezagregare-determină timpul necesar eliberării conţinutului din capsulă, în mediul lichid, în condiţiile de lucru specificate.

Conform F.R. capsulele gastrosolubile se dezagregă în apă în maxim 30 min. dacă nu se prevede altfel. Conform F.R. capsulele enterosolubile să nu se dezagrege în soluţie de pepsină acidă în 120 min., dar să se desfacă în maxim 60 min. în soluţie alcalină de pancreatină.

-uniformitatea masei-se determină pe 20 de capsule

-dozarea conţinutului în substanţe active-conform F.R.-se admit abateri mai mari sau mai mici în funcţie de conţinutul pe capsulă.

F.R. nu prevede determinarea limitelor de excipienţi din conţinutul capsulelor, dar se specifică la formulare că talcul trebuie să fie de maxim 3%, acidul stearic şi stearatu de Mg sau Ca maxim 1%, aerosilul maxim 10% (sunt agenţi de curgele).

Uneori se determină şi testul de dizolvare-cantitatea de substanţă activă dizolvată într-un anumit timp după introducerea capsulei în mediul de dizolvare.

Conservarea. F.R. prevede că se păstrează în recipiente bine închise.

Capsulele moi sunt sensibile la acţiunea lumini şi călduri datorită conţinutului în

442

glicerină ca urmare conservarea trebuie să se facă într-o atmosferă uscată, la 20˚C, cu o umiditate maximă de 40%.

Capsulele se eliberează în flacoane de sticlă cu deschidere largă, cu dop de polietilenă sau flacoane din material plastic. Condiţionarea unitară se face în blistere, pentru capsule operculate, rar pentru perle, pentru că nu oferă protecţie superioară sticlei. Ambalarea unitară a capsulelor moi este mai bună în ţări cu atmosferă umedă şi caldă (tropicală), când învelişul se poate înmuia rezultând o condiţionare în folii de aluminiu şi polietilenă.

22.3.3. Microcapsulele

Sunt produse solide, pulverulente, constituite din înveliş continuu format din film de macromolecule care conţine în interior o substanţă solidă, moale sau lichidă. Se obţin prin microîncapsulare.

- este un procedeu modern de acoperire, care permite obţinerea particulelor

învelite cu dimensiuni între 1 şi 5000 de microni. Permite realizarea formei pornind de la substanţe solide suspendate în lichid sau de la picături de lichid dispersate micelar sau cu emulsie.

Acoperirea particulelor se face cu film continuu de macromolecule naturale sau de semisinteză sau sinteză, din unu sau mai mulţi polimeri netoxici, alături de alte substanţe.

Microcapsulele au formă de pulberi, conţinutul învelişului variază între 2% şi

40%.

Scopul: pentru asigurarea stabilităţi unor substanţe (acid ascorbic), pentru mascarea gustului şi mirosului neplăcut al componentelor, pentru o manipulare uşoară a substanţelor lichide (uleiuri volatile, soluţii uleioase vitamine), pentru evitarea incompatibilităţilor, pentru evitarea acţiuni iritante pe mucoasa digestivă (KCl), pentru asigurarea efectului întârziat, pentru eliberarea prelungită a substanţei active, pentru eliberarea dirijată sau la ţintă a principiilor active.

Microcapsulele pot intra în pulberi compuse, comprimate, capsule operculate. Microcapeslele se obţin prin coacervare, polimerizare la interfaţă şi suspendare în curent de aer.

Metoda de coacervare-proces care se produce prin descărcarea electrică a macromoleculelor aflate în producţie; aceste macromolecule nu sunt complet deshidratate. În stare de solid, părţile hidratate ale moleculei au sarcină electrică, la coacervare perd sarcina electrică, dar rămân hidratate. Moleculele se pot apropia mai puternic şi astfel pierd o parte din învelişul de hidratare ceea ce duce la formarea unui coacervat bogat în coloizi cu particule dense care se pot întrepătrunde una în funcţie de alta, iar învelişul de solvatare ce rămâne menţine o stare lichidă.

În starea de coacervare există un amestec de două faze lichide, dintre care una include multe componente coloide, iar cealaltă puţine componente coloide. Se produce coacervarea simplă, atunci când: obţinerea celor două faze se realizează

443

prin adaos de săruri ((NH4)2SO4), prin adaos de alcool atunci când se modifică suprafaţa tensioactivă, sau prin modificarea pH-ului sau temperaturi.

Coacervare complexă -se folosesc polimeri cu sarcini (gelatină + gumă arabică).

Coavervarea se foloseşte pentru obţinerea microcapsulelor când se asociază picături de lichid nemiscibil cu apa. Există 4 faze:

1)substanţele se dispersează sun formă de dispersie fină sau ca emulsie în soluţia coloidală a materialului de acoperire (gelatină) rezultă un sistem bifazic

2)insolubilizarea parţială (coacervare) a polimerului prin modificarea pH-ului, temperaturi, adaos de alcool sau electroliţi sau complexă atunci când se formează picături concentratede coloid sau coacervat rezultă sistem trifazic (soluţie diluată, picături de coacervat, particule)

3)adsorbţia picăturilor de coacervat pe substanţa dispersată când se formează un înveliş care încorporează individual particulele dispersate; se agită amestecul şi se evită alipirea lor. Rezultă un sistem difazic (mediu de dispersie şi picături învelite în coacervate).

4)întărirea filmului format după separare prin uscare, chimic sau prin polimerizare.

-gelatina -cazeina -guma arabică

-derivaţi de celuloză -polimeri sintetici

Polimerizarea interfacială (la interfaţă)

Este o variantă a coacervări, folosită la încapsularea substanţelor solubile în apă; lichidul de dispersie este solvent organic. La formarea învelişului se folosesc monomeri solubilizaţi în mediu şi care la adoas de catalizatori se adsorb pe particule de învelit rezultând peretele microcapsulei.

Se aplică pentru obţinerea particulelor învelite de dimensiuni foarte mici (nanoparticule). Nanoparticulele au dimensiuni de 20, 30-500 nm, coloidale. Se obţin prin încapsulare soluţii micelare apoase de substanţă medicamentoasă. Nanosferele şi nanocapsulele sunt surse farmaceutice potenţiale destinate pentru realizarea preparatelor parentelare (se administrează citostatice, adjuvanţi imunologici, preparate cu acţiune prelungită şi sisteme cu eliberare la ţintă).

Microîncapsulare prin suspendare în curent de aer. Peste pulberea suspendată în curent de aer se injectează suspensia fină de material de învelit când rezultă particule cu anumite dimensiuni ce se depun. Microcapsulele au dimensiuni diferite, depinde de gradul de fineţe a pulberi, natura şi cantitatea materialului de acoperire, vâscozitate, viteza şi temperatura curentului de aer.

Obţinerea microcapsulelor necesită aparatură specială, parametri de lucru respectaţi cu stricteţe.

444

Istoric. Primele preparate de acest fel, au fost implantate în ţesuturi animale, urmărind suplinirea deficitului funcţional al unor glande endocrine.

Pe măsura evoluţiei farmacocineticii, studiile privind obţinerea unor preparate farmaceutice cu acţiune prelungită au înregistrat progrese, elaborându-se în prezent preparate cu acţiune prelungită pentru administrarea orală, dar şi intraoculară, intravaginală, intrareactală, intradermică, parenterală – preparate din care substanţele active sunt eliberate cu o viteză prestabilită.

Există astfel diverse denumiri, care semnifică aproximativ acelaşi lucru:

9preparate farmaceutice cu cedare controlată – modificată;

9preparate farmaceutice cu acţiune retardată – susţinută, programată;

9preparate farmaceutice cu cedare lentă – continuă.

Termenul de cedare controlată (modificată) este ceva mai larg, incluzând mai multe tipuri de preparate:

¾cu cedare susţinută;

¾cu cedare întârziată;

¾cu cedare repetată.

Clasificare

1. după intervalul de timp în care se instalează efectul terapeutic, din momentul administrării, preparatele orale se împart în:

¾ preparate farmaceutice cu acţiune instantanee

Cedarea (eliberarea) substanţelor medicamentoase se realizează aproape în momentul administrării.

În această grupă sunt cuprinse:

-comprimatele sublinguale;

-comprimatele efervescente;

Comprimatele efervescente se administrează după dizolvare sau dispersare în apă, cu condiţia ca substanţele medicamentoase să nu precipite în sucul gastric.

¾preparate farmaceutice cu acţiune imediată

Cedarea substanţelor medicamentoase se realizează în maxim o oră de la administrare.

Din această grupă fac parte:

-majoritatea comprimatelor neacoperite (cu dezagregare conform F.R. X. în cel mult 15 minute);

-comprimatele acoperite gastrosolubile care se dezagregă în cel mult o oră în soluţie acidă de pepsină;

¾preparate farmaceutice cu acţiune întârziată (delated action) Efectul terapeutic se instalează la câteva ore (2-3-4 ore) de la administrare.

Din această grupă fac parte:

-comprimatele enterosolubile neacoperite.

¾preparate farmaceutice cu acţiune prelungită, susţinută, cu cedare lentă, încetinită

446

Prolonged / sustained / slow

După administrarea acestor preparate efectul apare imediat (maxim o oră) şi se menţine constant mai multe ore (8-12 ore). Se includ în această grupă:

-preparate cu acţiune prelungită sau capsule operculate cu acţiune prelungită, care conţin granulate retardate diferit;

-sisteme terapeutice orale, cu efect timp de mai multe zile;

Preparatele farmaceutice cu cedare controlată (modificată) se pot împărţi în:

¾preparate farmaceutice cu acţiune întârziată (delayed) – substanţele medicamentoase sunt eliberate după ce învelişul s-a dezagregat în intestin (exemplu: comprimatele enterice);

¾preparate farmaceutice cu acţiune repetată (repeted action) – conţin 2 sau 3 doze de substanţe active separate între ele. Prima doză reprezintă doza de atac, iar celelalte sunt doze de întreţinere, care sunt eliberate eşalonat, la anumite intervale de timp. Aici se includ comprimatele cu nucleu şi înveliş gastrorezistent peste care se aduce un strat de material cu doza iniţială.

¾preparate farmaceutice cu acţiune prelungită (cu eliberare susţinută). Sunt realizate astfel încât, după administrare ating prompt concentraţia plasmatică eficientă, care apoi se menţine la această valoare 12 ore. Concentraţia plasmatică poate să scadă treptat, dar menţinându-se totuşi în domeniul terapeutic.

conc

timp

Fig.nr.66. Comportarea formei farmaceutice după administrare: A – eliberare imediată; B – acţiune repetată; C – acţiune prelungită

447

Efectul prelungit al preparatelor farmaceutice orale se obţine prin:

9 mijloace fiziologice

De exemplu prin reducerea vitezei de eliminare a substanţelor active. Este un procedeu greu de realizat şi nu lipsit de pericole.

9 mijloace chimice

Se folosesc derivaţi mai puţin solubili ai substanţei active, sau se modifică molecula substanţei active încât biotransformarea sa în organism să fie întârziată. Este cazul sulfamidelor sau derivaţilor fenotizinici. Şi acest procedeu este greu de realizat şi ţine de sinteza chimică.

9 mijloace tehnologice

Printr-o formulare şi preparare prin care substanţa activă să fie eliberată cu o viteză controlată, care să se facă în acelaşi ritm cu metabolizarea ei şi eliminarea din organism.

Preparatele cu acţiune prelungită sunt realizate în special prin mijloace galenice, urmărindu-se o micşorare a vitezei de cedare a substanţelor active din forma farmaceutică, deci diminuarea constantă a vitezei de absorbţie în organism, deci diminuarea timpului de acţiune.

Avantajele preparatelor cu acţiune prelungită

1.se evită fluctuaţiile în concentraţie a substanţelor active (întâlnite la preparatele obişnuite, administrate de mai multe ori pe zi);

2.se reduce numărul şi frecvenţa administrării dozelor de obicei la 1-2 administrări pe zi (dimineaţa şi seara);

3.comoditate de administrare, prin mărirea intervalului dintre administrări şi eliminarea administrării în timpul nopţii; deci îmbunătăţirea cooperării la tratament a pacientului, a compleanţei;

4.se micşorează riscul de a omite anumite administrări sau de a depăşi momentul în care trebuie ingerat medicamentul;

5.se micşorează incidenţa apariţiei unor efecte secundare nedorite, prin reducerea numărului de administrări şi controlului vitezei de cedare şi al concentraţiei plasmatice a substanţei medicamentoase şi al metaboliţilor săi.

Dezavantaje

1.formularea, prepararea, echipamentele tehnologice sunt costisitoare;

2.tractul digestiv nefiind uniform din punct de vedere al alcătuirii şi fiziologiei, se pot produce dereglări de absorbţie, care poate fi prea rapidă şi o cantitate prea mare de substanţă medicamentoasă poate trece în sânge, cu apariţia efectelor toxice; este posibil ca absorbţia să fie prea lentă şi apare nerealizarea răspunsului dorit; mai ales la bătrânii care au tranzitul intestinal mai lent apare pericol de acumulare a substanţei medicamentoase, cu un nivel sanguin prea ridicat ceea ce duce la apariţia efectelor toxice.

448

Preparatele cu acţiune prelungită se obţin din substanţe medicamentoase:

9cu timp de înjumătăţire cuprins între 4-6 ore;

9cu indice terapeutic relativ mare (diferenţa dintre doza utilă şi doza maximă este mare);

Realizarea preparatelor cu acţiune prelungită se recomandă atunci când se

administrează în afecţiuni care necesită pentru vindecare, o durată mare de timp:

-antihistaminice;

-sedative;

-antispastice;

-antiaritmice;

-hipotensive;

-antitusive.

Nu sunt recomandate aceste preparate pentru:

¾ substanţe cu timp de înjumătăţire mai mic de o oră sau mai mare de

12 ore;

¾substanţe cu indice terapeutic mic;

¾substanţe care se acumulează sau elimină greu din organism.

Preparatele cu acţiune prelungită se realizează sub formă de:

comprimate;

granulate;

minigranulate;

sisteme terapeutice.

Procedee de obţinere

-granulare umedă folosind ca lianţi:

¾soluţii de substanţe puţin solubile sau insolubile;

¾substanţe cu p.t. scăzut, în care, în stare topită se încorporează substanţa medicamentoasă;

¾alte materiale care permit: granularea, acoperirea, includerea, legarea sau orice altă cale care permite limitarea solubilizării sau dizolvării substanţelor active, cu cedare lentă.

Procedeele se clasifică în două categorii:

1. procedee care constau în separarea particulelor de substanţă activă în mai multe fracţiuni şi prelucrarea lor în granulate (acestea se tratează diferit) cu viteze de cedare sau dizolvare diferite.

Granulatele:

a.se amestecă şi se comprimă;

b.se comprimă separat în înveliş şi nucleu;

c.se obţin comprimate cu mai multe straturi;

449

2. procedee în care substanţele active sunt reţinute pe un suport din care se eliberează apoi, progresiv.

Se pot utiliza fie:

9matriţe – sisteme matriceale, din care substanţele active sunt eliberate lent prin diverse procese (difuziune, osmoză);

9răşini schimbătoare de ioni, care formează cu substanţele active complecşi din care acestea sunt eluate (spălate) la traversarea tractului gastro-intestinal de către sucurile digestive (în funcţie de pH-ul şi conţinutul ionic al acestora).

23.2.Tipuri de preparate cu acţiune prelungită

a). preparate obţinute pe principiul separării particulelor în mai multe fracţiuni acoperite diferit

-comprimate obţinute din granulate retardate diferit

-capsule operculate cu granule sau microgranule retardate diferit (spansule) Retardarea se realizează prin folosirea de:

9substanţe lipofile: grăsimi, ceruri, alcooli graşi superiori, acizi graşi superiori;

9derivaţi de celuloză insolubili: EC, acetoftalat de celuloză cu adaos de plastifianţi;

9rezine vinilice;

9rezine acrilice;

Se obţin preparate cu cedare controlată prin dizolvarea substanţelor active solubile în apă, se folosesc excipienţi greu solubili în apă pentru a încetini dizolvarea.

Aceste substanţe se folosesc pentru a acoperi granulatele cu învelişuri de diferite grosimi.

Pentru a obţine comprimate se amestecă grupe de granulate diferit acoperite şi o grupă de granulate neacoperite şi se aglutinează cu lianţi care asigură desfacerea imediată a comprimatelor.

Prima grupă (granulatele neacoperite) reprezintă doza de atac, iar celelalte grupe reprezintă dozele de întreţinere, din care substanţele medicamentoase sunt cedate lent.

De obicei, granulatele se colorează diferit rezultând granulate marmorate. Exemple:

Spacetab (Sandoz) – granulate cu alcaloizii din beladona şi luminal sau tartrat de ergotamină.

Prepararea comprimatelor se realizează pe principiul acoperirii (învelirii) sau încorporării în masa de excipient.

Se prepară capsule operculate care conţin granule acoperite diferit.

450