133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

Coagularea este un proces în care particulele sunt închise în agregate care se redispersează foarte greu sau deloc. Coagularea este procesul de modificare fizică a dispersiei coloidale cu apariţia de flocoane, formaţiuni agregate sau gelificate de macromolecule, până la starea de gel. Modificările respective se produc la intervenţia unui electrolit, poliol, altă macromoleculă, nesolvent, cu pierderea stratului puternic liofil (hidrofil) din jurul moleculei, care conferă stabilitate soluţiilor coloidale. Astfel, flocularea unei soluţii coloidale, care este vizibilă prin apariţia de flocoane, reprezintă un proces de instabilitate. Acest fenomen se utilizează la obţinerea suspensiilor floculate ca proces de optimizare a acestei forme farmaceutice.

Efectul de gelificare produs de glicerol, sorbitol asupra unor macromolecule poate fi utilizat în obţinerea unor baze de unguent de tip hidrogel.

Coacervarea este separarea dintr-un sol liofil a unui strat bogat în coloid sub acţiunea deshidratantă a altui compus macromolecular mai puternic solvatat sau în prezenţa unor electroliţi. Coacervarea reprezintă o metodă de bază în procesul de microîncapsulare, când substanţe insolubile dispersate în soluţia unor macromolecule vor fi izolate cu un înveliş protector prin intervenţia unui element deshidratant. Tehnica microîncapsulării reprezintă un mijloc de protejare a substanţelor medicamentoase de influenţa mediului extern. Microcapsulele pot fi administrate intern, reprezentând o modalitate de prelungire a acţiunii medicamentelor.

14.4. Coloizii liofobi

În sistemele coloidale liofobe particulele dispersate nu au afinitate faţă de mediul de dispersie, nu se dizolvă în acest mediu şi se menţin dispersate numai în anumite condiţii.

Aceşti coloizi se mai numesc şi coloizi de dispersie, coloizi corpusculari, suspenzoizi.

Metode de obţinere de sisteme disperse coloidale liofobe. Dispersii de coloizi liofobi se pot obţine pe două căi:

1.prin dispersare: care constă în pulverizarea până la dimensiuni coloidale a substanţelor grosier divizate în mediul de dispersie;

2.prin condensare când particulele dispersate molecular sau ionic (soluţii adevărate) sunt precipitate sau salefiate în aşa fel ca să se formeze agregate coloidale.

Dispersarea se poate realiza pe cale mecanică în mori coloidale sau prin

dispersare electrică, metodă folosită la obţinerea unor hidrosoluri de metale (Cu, Ag, Au): se trece un arc electric între doi electrozi formaţi din metalul respectiv, cufundaţi în apă; în jurul electrozilor se formează o dispersie coloidală din metalul utilizat. Se pot obţine dispersii coloidale şi cu ajutorul ultrasunetelor prin dispersarea substanţei respective în mediul de dispersie sub acţiunea vibraţiilor ultrasonore.

201

La obţinerea dispersiilor coloidale prin condensare se pleacă de la o soluţie adevărată şi se realizează printr-un procedeu chimic o precipitare, oprindu-se însă procesul când faza dispersă atinge dimensiunile particulelor coloidale.

La fel se pot folosi şi metode de condensare fizică care se aplică în special la prepararea unor dispersii coloidale din substanţe organice. Metoda constă în schimbarea concentraţiei solventului ce provoacă precipitarea în stare coloidală a substanţei dizolvate. Astfel se pot obţine prin tratarea unor soluţii apoase cu alcool, precipitarea sub formă coloidală a substanţelor dizolvate sau invers, din soluţii alcoolice, prin adăugarea de apă, pot fi obţinute dispersii coloidale (de exemplu: se poate obţine o dispersie coloidală tratând cu apă soluţii alcoolice de mastix, colofoniu sau alte rezine).

Proprietăţile caracteristice ale coloizilor

9nu au tendinţă de solvatare;

9se transformă ireversibil după eliminarea solventului;

9au stabilitate redusă, de aceea în practica farmaceutică se găsesc de multe ori combinaţii cu substanţe coloidale liofile (coloizi de protecţie);

9sunt sensibili faţă de electroliţi;

9vâscozitatea lor este redusă, diferă puţin de vâscozitatea solventului;

9tensiunea superficială se deosebeşte puţin de cea a mediului de dispersie.

Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe. Particulele coloidale, dispersate

într-un mediu apos, prin sarcina electrică cu care sunt încărcate, dispun de un potenţial manifestat prin energie cinetică, care este mai mare decât forţa gravitaţiei. Acest potenţial electrocinetic asigură stabilitatea sistemului lichid eterogen de tip sol. Atât timp cât potenţialul se manifestă, datorită respingerii reciproce a particulelor , se sigură stabilitatea dispersiei. După un timp potenţialul pierzâdu-şi din intensitate şi apropiindu-se de punctul zero (punct izoelectric) începe flocularea, urmată de separarea particulelor din sistem. Deci stabilitatea coloizilor liofobi, faţă de aceea a soluţiilor moleculare este relativ redusă.

Particulele coloizilor liofobi pot rămâne dispersate în faza dispersantă, faţă de care nu au afinitate, numai în anumite condiţii. Dispersarea şi stabilitatea lor – după cum s-a arătat mai înainte – este condiţionată în primul rând de sarcina electrică de acelaşi semn a particulelor. Apariţia la suprafaţa particulelor coloidale a unui înveliş electric se datoreşte fie disocierii în ioni a moleculelor, când ioni de un anumit semn rămân fixaţi pe suprafaţa particulei, iar ionii de semn contrar sau antionii trec în stratul aderent al fazei lichide, fie prin adsorbţie selectivă de ioni din faza lichidă pe suprafaţa particulelor disperse.

Structura unei particule coloidale liofobe este deci următoarea:

¾nucleul particulei, format din atomi sau molecule;

¾stratul de ioni care aderă de suprafaţa particulei cu care formează un tot unitar;

202

¾ stratul de antiioni care se găseşte în jurul particulelor.

Fig.nr.26. structura unei particule coloidale liofobe: N – nucleul particulei; a – stratul de ioni adsorbiţi; b – stratul difuz.

Astfel se formează un strat dublu electric asemănător unui condensator. Stratul de antiioni cu acelaşi număr de sarcini ca şi stratul interior, este însă dispersat: numai o parte a ionilor cu semn contrar se găseşte faţă în faţă cu ionii adsorbiţi de particulă în stratul lichid aderent acesteia; cealaltă parte a antiionilor formează un start difuz a cărui grosime poate fi de peste 10 ori mai mare decât grosimea primului strat de antiioni. În stratul difuz concentraţia antiionilor scade pe măsura îndepărtării de stratul aderent. Din diferenţa între numărul total de ioni care formează potenţialul particulei şi numărul de antiioni care a pătruns în stratul aderent rezultă un potenţial numit potenţial zeta sau electrocinetic . sarcina efectivă a unei particule este deci dată de ionii stratului difuz şi este exprimată prin potenţialul zeta.

V

distanţa

Fig.nr.27. Diferenţa de potenţial în stratul dublu electric în funcţie de distanţa de la interfază: N – încărcătura electrică a particulei (potenţialul Nernst); ζ – diferenţa de potenţial al stratului difuz (potenţialul Zeta)

203

Potenţialul Zeta poate fi determinat în aparate de electroforeză, pe baza vitezei de migrare a particulelor.

În cazul în care sarcina electrică a particulelor nu poate surveni în urma disocierii grupelor funcţionale care aparţin particulelor, încărcătura electrică poate fi pozitivă sau negativă în funcţie de preparare. De exemplu în cazul obţinerii iodurii de argint coloidale din azotatul de argint şi iodura de potasiu, particulele vor avea sarcină negativă sau pozitivă în funcţie de ionul care a fost prezent în exces la obţinerea acestei halogenuri. Deci dacă într-o soluţie de azotat de argint se picură soluţie de iodură de potasiu, pe suprafaţa iodurii de argint se vor adsorbi ioni de argint conferind particulei sarcină pozitivă. Dacă la soluţia de iodură de potasiu se adaugă în picături soluţia de azotat de argint, ionii de iodură vor fi adsorbiţi pe iodură de argint şi particulele vor fi încărcate negativ.

Fig.nr.28. Sarcina electrică a particulelor coloidale de iodură de argint în funcţie de obţinere: A – la soluţia de azotat de argint se adaugă soluţie de iodură de potasiu; B - la soluţia de iodură de potasiu se adaugă soluţie de azotat de argint.

În unele cazuri pentru a asigura o stabilitate mai îndelungată se poate potenţa sarcina electrică a particulelor, prin adăugarea de soluri a anumitor electroliţi în prezenţa cărora particulele se încarcă electric şi pot fi redistribuite omogenizându-se.

Procedeul este cunoscut sub numele de peptizare.

Astfel dacă soluţia coloidală de Fe(OH)3 este floculată, prin adăugarea de FeCl3 particulele pot adsorbi ioni de Fe3+ formând cu aceştia particule coloidale cationice care se redispersează:

xFe(OH)3.yFe3+

La fel putem reduce în soluţie Fe(OH)3 floculat, prin adăugarea de soluţie diluată de amoniac. Se formează particule coloidale anionice:

xFe(OH)3.yHO-

O atenţie deosebită trebuie acordată când în soluri se asociază electroliţi de semn contrar cu încărcătura particulelor solului, care neutralizând potenţialul

204

electrocinetic, duce la precipitare. Din acest motiv soluţiile coloidale injectabile sau cele folosite sub formă de colire, nu se izotonizează cu electroliţi.

Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe se poate îmbunătăţi în mare măsură prin asocierea lor cu un al doilea colid, puternic hidrofil, numit şi coloid de protecţie, care face posibilă realizarea unui strat de solvatare în jurul particulelor. Astfel scade sensibilitatea lor faţă de electroliţi, sistemele devin reversibile.

Exemple de coloizi liofobi folosiţi în practica farmaceutică:

1.argentum colloidale (collargol) – conţine 70% argint coloidal, coloidul protector este o albumină;

2.argentum vitelinicun (argyrol) – conţine 20% argint coloidal, asociat cu vitelină (fosfoproteină din gălbenuşul de ou);

3.argenzul proteinicum (protargol) – conţine 8% argint coloidal, se obţine prin tratarea unei soluţii de azotat de argint cu o soluţie de proteină;

4.liquer ferri albuminati saccharati – soluţie coloidală de albuminat de fier stabilizat cu zaharoză;

5.sulful coloidal – se obţine prin tratarea unei soluţii de polisulfură cu acid clorhidric;

6.aurul coloidal – este obţinut în prezenţa unui coloid de protecţie dintr-o soluţie de clorură aurică, la care se adaugă o substanţă reducătoare.

14.5. Coloizi liofili

Coloizii liofili prezintă o mare importanţă în tehnologia farmaceutică prin rolul pe care îl pot avea în formularea unor forme farmaceutice clasice sau altora noi: microcapsule, microsfere, latexuri etc.

Caracteristica coloizilor liofili este afinitatea pentru mediul de dispersie, care favorizează formarea spontană a dispersiei coloidale. Această categorie de coloizi este grupată în coloizi de asociaţie (micelari sau amfifili) şi moleculari (macromoleculari). Deosebirile între cele două grupe permit şi o clasificare în care sunt delimitaţi coloizii liofili de cei de asociaţie.

Coloizii liofili prezintă faza dispersată formată din molecule mari organice (puţine substanţe anorganice); coloizii de asociaţie au ca fază internă formaţiuni micelare ale unor substanţe amfifile.

În ambele cazuri se produce un strat de solvatare cu moleculele mediului de dispersie, atât în jurul macromoleculelor, cât şi a micelelor.

Proprietăţi caracteristice:

9se dispersează spontan la adăugarea solventului;

9particulele au tendinţă de solvatare (în cazul apei vorbim de hidratare), pot atrage în jurul lor molecule de solvent. Prin solvatare (hidratare) se formează un strat protector care împiedică agregarea;

205

9solurile coloizilor liofili au o stabilitate mai mare decât solurile coloizilor liofobi;

9sunt mai puţin sensibile faţă de electroliţi;

9după îndepărtarea solventului, se dispersează spontan la adăugarea unei noi cantităţi de solvent;

9vâscozitatea solurilor, în cazul coloizilor macromoleculari, este cu mult mai mare decât cea a solventului;

9tensiunea superficială a solurilor, mai ales în cazul coloizilor micelari, este mult mai redusă decât cea a mediului de dispersie.

Coloizii liofili pot fi clasificaţi în două grupe distincte:

1.coloizi micelari;

2.coloizi macromoleculari.

14.5.1. Coloizii micelari (amfifili, de asociaţie)

Coloizii micelari sunt substanţe cu dimensiuni moleculare mai mici (< 1 nm) decât dimensiunile coloidale, însă datorită structurii lor moleculare, au caracter amfifil (o parte a moleculei are afinitate faţă de apă, iar cealaltă parte faţă de ulei) şi în mediul lichid se asociază spontan, formând agregate, numite micele, de dimensiuni coloidale. Micelele pot avea formă sferică, lamelară, tubulară, în funcţie de structura moleculară sau de concentraţie.

Coloizilor micelari aparţin următoarele tipuri de substanţe:

-agenţii tensioactivi (tenside, substanţe active de suprafaţă). Tensidele au proprietatea de a scădea tensiunea superficială chiar şi în concentraţii mici. Structura unei astfel de molecule este reprezentată schematic printr-un cerc gol sau haşurat care reprezintă gruparea hidrofilă şi o linie dreaptă sau un dreptunghi alungit reprezentând partea hidrofobă.

Dacă la un amestec de apă şi ulei se adaugă o cantitate infimă de tensid, după separarea fazelor moleculele tensidului se concentrează la interfaţă şi se aranjează conform afinităţii lor.

ULEI

APĂ

206

Datorită acestei concentrări la interfaţă ele scad tensiunea superficială. Deci, dacă cantitatea lor în amestecul ulei/apă este foarte mică, ele încă nu formează micele. Dacă concentraţia creşte, stratul monomolecular de la interfază devine saturat şi moleculele se asociază în particule (micele) de dimensiuni coloidale, în faza faţă de care au afinitate mai mare. De exemplu o soluţie milimolară de stearat de sodiu se comportă ca o soluţie obişnuită, dar dacă se măreşte concentraţia, prezintă proprietăţile sistemelor coloidale. Concentraţia minimă la care încep să se formeze micele, este numită „concentraţia micelară critică” (C.M.C.). S-a observat că la dizolvarea în apă a stearatului de sodiu în cantităţi mici, tensiunea superficială a soluţiei scade brusc, presiunea osmotică se măreşte, dar după depăşirea C.M.C., tensiunea superficială precum şi presiunea osmotică se schimbă numai puţin, datorită formării micelelor.

Agenţii tensioactivi se folosesc pentru solubilizarea unor substanţe insolubile în apă, când aceste substanţe, prin înlocuire cu micele, devin hidrodispersabile, formând dispersii coloidale. Numeroşi agenţi tensioactivi sunt emulgatori şi agenţi hidratanţi valoroşi, care se utilizează la prepararea mai multor forme farmaceutice (emulsii, suspensii, unguente).

Coloizii de asociaţie sunt constituiţi din molecule simple, care se grupează în număr variabil, formând asociaţii numite micele. Legătura între moleculele micelei se produce prin forţe Van der Waals. Cristalele lichide sunt stări de ordonare a unor astfel de asocieri, în domeniul coloidal.

În starea fluid cristalină, moleculele izolate prezintă o mare mobilitate, în comparaţie cu starea cristalină.

Coloizii de asociaţie pot fi grupaţi în două categorii:

-cristale lichide termotrope;

-cristale lichide liotrope.

Cristalele lichide termotrope sunt modificate termic de la starea cristalină la cea de topitură şi prezintă trei tipuri (nematice, smectice, colesterice) fără importanţă farmaceutică.

Coloizii de asociaţie liotropi se caracterizează prin structura moleculară amfifilă, cu afinitate atât faţă de apă cât şi faţă de solvenţii organici nepolari.

Substanţele tensioactive prezintă această amfifilie, ceea ce permite utilizarea lor în rezolvarea unor probleme de tehnică farmaceutică. În aceeaşi categorie se află umectanţii şi coloranţii, având caracteristici amfifile şi posibilitatea de asociere în formaţiuni micelare.

Substanţele tensioactive sunt reprezentate de substanţe chimice foarte diferite, dar prezintă în comun o structură amfifilă. Substanţa tensioactivă posedă o componentă hidrocarbonată, nepolară, hidrofobă şi o grupare polară hidrofilă, uneori ionizată.

În funcţie de încărcarea ionului fixat pe micelă, coloizii de asociaţie se clasifică în anionici, cationici, amfoteri şi neionici.

207

Tabel 11. Exemple de coloizi de asociaţie

Concentraţia în substanţă tensioactivă căreia îi corespunde formarea primelor micele se numeşte concentraţie micelară critică (C.M.C.) şi este corespunzătoare unei concentraţii scăzute. În această situaţie se modifică diferitele proprietăţi fizicochimice ale soluţiilor de tensioactivi: conductivitate, presiune osmotică, tensiune superficială, indicele de refracţie, scăderea punctului de congelare etc.

Forma micelelor în soluţii diluate este sferică sau elipsoidală, cu un număr de 30-35 de molecule. În concentraţii mai ridicate, tensidele se organizează în structuri mari, laminare. La concentraţii mari de tenside, este influenţată forma micelelor, care devine compactă până la starea cristalină fluidă, hexagonală.

Structurile lamelare prezintă o periodicitate de-a lungul unei axe şi vor reprezenta o reţea cristalină minidimensională de cristal lichid.

Coloizii de asociaţie manifestă o accentuată acţiune de suprafaţă, scăzând tensiunea la interfeţe într-un sistem dispers eterogen. Substanţele amfifile se orientează la suprafaţa de separaţie dintre fazele nemiscibile, având grupările hidrofile dispuse spre faza hidrofilă şi cele lipofile spre faza cu caracter lipofil.

În formularea unor medicamente se întrebuinţează coloizi de asociaţie ca agenţi tensioactivi la dispersarea particulelor de lichid sau solid în lichid prin reducerea tensiunii la interfeţe lichid/lichid sau solid/lichid. Coloizii de asociaţie ionogeni, pe lângă faptul că reduc tensiunea la interfeţe, conferă particulelor dispersate sarcină electrică şi stratul de solvatare din jurul particulelor fazei dispersate, contribuind la stabilitatea dispersiilor.

208

Coloizii de asociaţie sunt utilizaţi ca agenţi solubilizanţi, datorită posibilităţii micelelor de a trece în soluţie apoasă diferiţi compuşi greu solubili sau insolubili, fără modificarea structurii lor chimice şi fără modificarea, în general, a acţiunii farmacodinamice.

-coloranţi sintetici – majoritatea coloranţilor sintetici hidrosolubili, utilizaţi în scopuri terapeutice sau de diagnostic, se dizolvă coloidal formând micele. Se pot deosebi coloranţi cu caracter acid, deci anionici (fluoresceină, roşu de

congo, indigocarmină, benzopurpurină) şi coloranţi cu caracter slab bazic, cationic (albastru de metilen, violet de genţiana, tripaflavină, rivanol).

Sub formă de soluţie, aceste substanţe se utilizează extern, unele şi pe cale parenterală (ex. injecţiile de indigocarmină). Din cauză că în prezenţa electroliţilor puternici stabilitatea soluţiilor coloidale este mai redusă, izotonizarea preparatelor parenterale se realizează (dacă este cazul) cu glucoză, zaharoză sau sorbitol în loc de clorură de sodiu sau alţi electroliţi.

14.5.2. Coloizi macromoleculari

Coloizii macromoleculari sau moleculari sunt substanţe cu molecule mari organice sau anorganice, de provenienţă naturală, în cele mai multe cazuri semisintetice sau sintetice. Mărimea moleculelor aparţine domeniului de mărime coloidal, ceea ce a condus la denumirea de coloizi macromoleculari. Substanţele macromoleculare sunt formate din unităţi structurale numite monomeri, cu greutate moleculară mică, legate prin valenţe principale. Glucoza, acidul manuronic, etilena, clorura de vinil, acizii aminaţi sunt exemple de unităţi structurale. Obţinerea macromoleculei este posibilă prin legături între monomeri, ca în cazul aminoacizilor bifuncţionali, care formează lanţuri polipeptidice. În alte cazuri, monomerii, prin reacţii de polimerizare, policondensare sau poliadiţie, conduc la macromolecule.

Clasificarea compuşilor macromoleculari în funcţie de mărimea lor, respectiv numărul de monomeri prezenţi în macromoleculă şi lungimea catenei principale, cuprinde:

9hemicoloizi - grad de polimerizare până la 100 şi lungimea catenei 50 -

250Å;

9mezocoloizi - grad de polimerizare 100 - 1000 şi lungimea catenei 250 -

2500Å;

9eucoloizi - grad de polimerizare peste 1000 şi lungimea catenei aproximativ 1µ.

În funcţie de configuraţia sterică, compuşii macromoleculari pot fi:

-liniari - predomină o catenă principală (pectina, gelatina, polietilenglicoli);

-ramificaţi - catena principală are ramificaţii din monomeri diferiţi (agar);

-globulari (hemoglobina);

-reticulaţi (mase plastice).

209

Din punct de vedere farmaceutic, cei mai importanţi compuşi macromoleculari sunt cei liniari, constituiţi dintr-o catenă principală cu sau fără substituenţi.

Compuşii macromoleculari se găsesc în numeroase formulări de medicamente. Forme farmaceutice lichide, semisolide şi solide includ aceste substanţe pentru a conferi:

¾posibilitatea de refacere a volumului de lichid circulant (înlocuitori de plasmă);

¾vâscozitate şi aderenţă soluţiilor aplicate pe mucoasa oftalmică şi nazală;

¾stabilitate ca agenţi de îngroşare sau pseudoemulgatori la suspensii şi emulsii;

¾structură gelică - tixotropă în cazul bazelor de unguent de tip hidrogel;

¾diverse funcţii la granulate, comprimate (aglutiuanţi, dezagreganţi, acoperire);

¾material de bază în obţinerea latexurilor, microcapsulelor, capsulelor etc.;

¾substanţe necesare dispozitivelor cu cedare controlată a substanţei medicamentoase (implante, sisteme terapeutice transdermice etc.);

¾posibilitatea de formare a precursorilor medicamentoşi.

Obţinerea soluţiilor coloidale din compuşi macromoleculari este consecinţa

dizolvării spontane în solvenţi. Diferenţa dintre dimensiunile macromoleculelor şi ale solventului (apa) determină o dizolvare care este precedată de îmbibare.

Îmbibarea, ca stadiu iniţial al dizolvării, decurge ca un proces spontan de adsorbţie a apei de către polimeri, cu creşterea masei şi a volumului (în cazul gelatinei, de 14 ori).

În procesul de îmbibare se petrec două etape diferite ca timp. La început, procesul de solvatare se petrece în timp scurt, caracterizat printr-o interacţiune energică între moleculele mediului de dispersie şi macromoleculele polimerului, rezultând compuşi de solvatare stabili. În cea de a doua etapă, care se petrece în timp mai mare, are loc difuzia moleculelor solventului în interiorul polimerului, prin procese de osmoză. Intervenţia temperaturii în această etapă favorizează ruperea legăturilor dintre molecule şi se obţine o dizolvare totală.

Îmbibarea este nelimitată când are loc dizolvarea totală a polimerului şi este limitată în cazul în care polimerul, trecut de faza de îmbibare, rămâne la starea finală de gel.

Temperatura poate face ca o îmbibare limitată, prin reorganizarea elementelor sistemului coloidal să treacă în nelimitată dizolvarea totală.

Îmbibarea şi dizolvarea substanţelor macromoleculare este dependentă de structura chimică, masa moleculară, flexibilitatea catenelor macromoleculare, natura solventului, temperatura, pH, electroliţi etc.

Dizolvarea unui polimer este posibilă când energia legăturii între polimer - solvent învinge legătura între moleculele de solvent şi între moleculele polimerului.

În soluţii diluate, substanţele macromoleculare pot forma o dispersie moleculară, faţă de soluţiile concentrate care, prin asocierile de molecule sau mărimea acestora, determină caracterul coloidal.

210