Дифференциальная диагностика гемолитических анемий в зависимости от локализации гемолиза

Признаки	Внутриклеточный гемолиз	Внутрисосудистый гемолиз
Локализация гемолиза	Клетки фагоцитарной системы	Кровеносное русло
Механизм гемолиза	Эритрорексис и эритролиз в макрофагах селезёнки	Эритрорексис и эритролиз внутри сосудов
Размеры селезенки	Селезенка значительно увеличена	Обычно не увеличена
Морфологические изменения эритроцитов в периферической крови	Микросфероциты, овалоциты, акантоциты, мишеневидные, шизоциты	Как правило, отсутствуют
Уровень свободного (неконъюгированного) гемоглобина в крови	Не высокий	Высокий
Гемоглобинурия	Не характерна	Характерна

Критерии гемолиза (принято считать достаточным наличие 4 признаков из нижеперечисленных):

1. Высокий ретикулоцитоз в периферической крови (более 5 %).

2. Выраженный нормобластоз в миелограмме.

3. Увеличение свободного (неконъюгированного) билирубина в крови.

4. Увеличение железа в сыворотке крови (кроме болезни Маркиафавы-Микели).

5. Увеличение активности ЛДГ (лактатдегидрогеназы).

6. Сокращение продолжительности жизни эритроцитов - с помощью радиоактивного хрома, технеция, индия (наиболее информативный метод, в отличие от вышеперечисленных косвенных, но не распространен широко).

Существуют отличия в лабораторных данных при ситуациях с преимущественным внутриклеточным или внутрисосудистым гемолизом. При внутриклеточном гемолизе обязательна сидеремия, желтуха с уробилинурией и вовлечение в процесс гепатобилиарного комплекса. При внутрисосудистом — уровень регенерации может быть не очень высоким, уровень железа — нормальным, а в моче появляется гемосидерин и свободный билирубин.

Наследственные гемолити­ческие анемии - обусловлены генетическими дефектами эритроцитов, которые становятся функционально неполноценными и легко разрушаются.

1) связанные с нарушением мембраны эритроцитов (микросфероцитоз – болезнь Минковского-Шоффара, овалоцитоз, стоматоцитоз, акантоцитоз);

2) связанные с нарушением активности ферментов в эритроцитах (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФД), пируваткиназа, глутатион-редуктаза);

3) связанные с нарушением структуры или синтеза цепей глобина (талассемия, серповидно-клеточная анемия).

Приобретенные гемолити­ческие анемии - следствие воздействия на нормальные эритроциты различных факторов, приводящих их к разрушению (образование антител, гемолитических ядов, механические воздействия).

1) связанные с воздействием антител (изоиммунные - изоантитела или изоантигены попадают в организм больного извне (гемолитическая болезнь новорожденных, трансфузии несовместимой крови по системе АВ0, Rh; гетероиммунные - обусловленные появлением антител против гаптена, сорбировавшегося на эритроцитах. Гаптеном может быть лекарство (пенициллин, цепорин, сульфаниламиды) или вирус; трансиммунные - наблюдаются у новорожденных, матери которых страдают аутоиммунной гемолитической анемией; аутоиммунные - обусловлены образованием антител к собственным антигенам эритроцитов);

2) связанные с изменением структуры мембраны эритроцитов вследствие соматической мутации (болезнь Маркиафавы-Микели – пароксизмальная ночная гемоглобинурия);

3) связанные с механическим повреждением мембраны эритроцита (протезы клапанов сердца, маршевая гемоглобинурия, внутрисосудистый гемолиз при ДВС-синдромах);

4) обусловленные химическими повреждениями эритроцитов (гемолитические яды, свинец, тяжелые металлы, органические кислоты, укусы змей);

5) обусловленные недостатком витамина Е; гипофосфатемия;

6) связанные с воздействием паразитов (малярия).

Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) — анемии, обусловленные образованием аутоантител, направленных против поверхностных антигенов аутологичных эритроцитов. Распространенность аутоиммунных гемолитических анемий 1:500 000 населения.

Этиология. Различают:

- идиопатические: аутоиммунные гемолитические анемии, возникающие без известной причины;

- симптоматические: аутоиммунные гемолитические анемии развиваются на фоне других заболеваний, чаще всего аутоиммунных — СКВ, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного тиреоидита, хронического лимфолейкоза, СПИДа и др.

В зависимости от вида антител к эритроцитам аутоиммунные гемолитические анемии делятся на:

1) АИГА с неполными тепловыми агглютининами;

2) АИГА с тепловыми гемолизинами;

3) АИГА с полными холодовыми агглютининами;

4) АИГА с двухфазными холодовыми гемолизинами.

Тепловые антитела активно связываются при 37 °С, а холодовые - при понижении температуры.

Клиника АИГА складывается из общих симптомов анемии (бледность, слабость, одышка, признаки дистрофии миокарда), синдрома гемолитической желтухи (желтушность, увеличение печени, темный цвет мочи и кала) и признаков внутрисосудистого гемолиза (черная моча, гемоглобинурия, тромботические осложнения). Зачастую больные предъявляют много астеновегетативных жалоб при маловыраженных объективных изменениях.

В некоторых случаях заболевание развивается остро с клиники гемолитического криза (резкая слабость, боли в пояснице и в области сердца, одышка, лихорадка, быстро развивается желтуха), в других случаях течение хроническое с периодами обострений и ремиссий.

Различия в клинической картине между формами АИГА обусловлены тем, что механизм гибели эритроцитов зависит прежде всего от характера антител. Полные холодовые агглютинины вызывают агглютинацию эритроцитов при понижении температуры в сосудах, наиболее отдаленных от сердца (характерен синдром Рейно, непереносимость холода). Неполные антитела нарушают функцию ферментов эритроцитов, изменяют проницаемость мембраны для ионов натрия - возможен микросфероцитоз. При гемолизиновых формах уничтожение эритроцитов осуществляется комплементом непосредственно в сосудах (признаки внутрисосудистого гемолиза - черная моча, гемоглобинурия, тромботические осложнения).

Лечение. 1. Глюкокортикоиды при гемолитическом кризе - преднизолон 1-2 мг/кг/сут, средняя доза 60 мг/сут. По мере улучшения состояния дозу постепенно снижают и препарат отменяют.

2. Спленэктомия (показания к операции см. ниже) при отсутствии эффекта от глюкокортикоидов. Положительный эффект в 66 % случаев.

3. Иммунодепрессанты (при неэффективности глюкокортикоидов и спленэктомии, системном заболевании): азатиоприн 100—150 мг в сутки, циклофосфан 400 мг через день, винкристин 2 мг 1 раз в неделю, циклоспорин А 5 мг/кг/сут. или другие цитостатики.

4. Переливание эритроцитарной массы — при быстром падении гемоглобина до 30—40 г/л с признаками гипоксии мозга и миокарда. Переливаются отмытые эритроциты, подобранные с помощью непрямой пробы Кумбса.

5. Плазмаферез.

Дифференциально-диагностические различия между аутоиммунной гемолитической анемией и наследственной (врожденной) микросфероцитарной анемией

Признаки	Аутоиммунная гемолитическая анемия	Наследственная микросфероцитарная анемия (болезнь Минковского-Шоффара)
Наследственный характер	Нет	Да
Наличие соматических аномалий	Нет	Наблюдается достаточно часто
Трофические язвы голени	Не характерны	Наблюдаются часто
Возраст больных	Преимущественно пожилой	Молодой
Спленомегалия	Незначительная, встречается у 75% больных	Закономерна, выражена
Проба Кумбса	Положительная прямая проба	Отрицательная прямая и непрямая пробы
Гипергаммаглобулинемия	Характерна	Не характерна
Лечение глюкокоотикоидами	Эффективно	Не эффективно
Наличие камней в желчевыводящих путях	Наблюдается не часто	Очень характерно

Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) - анемия, связанная с генетическим дефектом мембраны эритроцитов, что обусловливает их микросфероцитарную форму и гемолиз. Тип наследования - аутосомно-доминантный.

Патогенез. Нарушение структурного белка (спектрина) ведет к изменению клеточной мембраны, изменению формы эритроцитов. При данном заболевании наблюдается повышение проницаемости эритроцита для натрия, что приводит к проникновению избытка натрия и воды в клетку. Эритроциты приобретают сферическую форму, что нарушает их способность деформироваться в узких участках кровотока, например, при переходе из межсинусных пространств селезенки в синусы. Здесь эритроциты повреждаются и разрушаются макрофагами селезенки. Отсюда, тип гемолиза при наследственном микросфероцитозе - внутриклеточный. В крови нарастает анемия и билирубинемия. Длительно существующий гемолиз ведет к стимуляции эритропоэза, у больных нарушается костеобразование: «башенный череп», «готическое небо», монголоидный тип лица.

Клиника

1. Первые клинические симптомы анемии чаще проявляются в детском возрасте.

2. Желтуха, увеличение селезенки, боли в левом подреберье, иногда увеличение печени, склонность к образованию камней в желчном пузыре (желчная колика), изредка симметричные язвы голеней.

3. Деформации скелета («башенный череп», «готическое небо», деформация челюстей с неправильным расположением зубов, полидактилия), микрофтальмия.

4. Периодически возникают гемолитические кризы (часто провоцируются инфекцией): боли в области печени, селезенки и их увеличение, озноб, потемнение мочи, повышение температуры тела до 39-40 ºС, рвота, усиление желтухи и анемии, лейкоцитоз со сдвигом влево, в крови появляются нормоциты или нормобласты.

5. Иногда могут возникать апластические кризы, вызванные инфицированием парвовирусом (PV) — быстро нарастает арегенераторная анемия, иногда ведущая к летальному исходу. Если же происходит выживание, возникает пожизненный иммунитет, обеспечиваемый противовирусным IgG.

Лечение

1. Наиболее эффективный метод - спленэктомия (при наличии конкрементов в ЖВП - их удаление), приводящая к клиническому выздоровлению.

Показания к спленэктомии (рекомендуется проводить в возрасте 7-8 лет и старше):

— выраженная анемия с частыми гемолитическими кризами, гиперспленизмом и спленомегалией (может быть показанием к операции в любом возрасте); — вторичная желчнокаменная болезнь (при ее наличии одновременно проводится холецистоэктомия); — упорная желтуха.

2. Переливание эритроцитарной массы производится только по жизненным показаниям - при крайне тяжелой степени анемии, в период тяжелых гемолитических кризов, а также при выраженной анемии и отказе от спленэктомии. Фолиевая кислота курсами.

3. При апластическом кризе Ig человека для в/в введения в дозе 1-2 г/сут в течение 5 дней.

4. Дезагреганты и антикоагулянты для профилактики тромбозов (Флебодиа).

Прогноз благоприятный при адекватном лечении. Факторы, ухудшающие прогноз: 

возраст старше 60 лет; шок, тромбоэмболии; геморрагический синдром (синдром Эванса-Фишера); резистентность к терапии.