Глава 10. Лимфо-пролиферативные заболевания (раздел написан совместно с в.М.Сотниковым и а.М.Берщанской)

Заболеваемость злокачественными опухолями лимфатической и кроветворной ткани неуклонно возрастает. В 1995 году в России выявлено 9547 первичных больных злокачественными лимфомами (2,3% всех онкологических заболеваний). За 1985-1995 г. заболеваемость гемобластозами в России увеличилась на 17,5% у мужчин и на 21,3% у женщин [Двойрин В.В. и соавт., 1996].

Вероятнее всего эти цифры не являются достаточно полными, поскольку, например, в США ежегодно выявляют около 43000 случаев злокачественных лимфом [Holleb A.I., Fink D.J., Murphy G.P., 1992].

Gelder C.M., Hetzel M.R. (1993) по данным сборной статистики лимфомы отметили на 321 наблюдений злокачественных новообразований трахеи в 4 (1,2 %).

Источником развития многообразных лимфопролиферативных процессов в стенке трахеи, как гиперпластических, так и опухолевых, являются скопления лимфоидных клеток, рассеянных в подслизистом слое. Так называемая ассоциированная с бронхами лимфоидная ткань (bronchus-associated lymphoid tissue - BALT), - составная часть отдела лимфоидной ткани, ассоциированного со слизистыми оболочками (mucosa-associated lymphoid tissue - MALT)[De Wolf-Peetrs C. et al., 1994].

Распределением лимфоидных элементов в стенке трахеи впервые заинтересовался в 1930 г. С.Г.Боржима, после того, как известный отоларинголог М.И.Заевлошин удалил опухоль трахеи (на уровне 4-го кольца) из лимфоидной ткани. Ранее подобные поражения описал Watanabe в Японии.

С.Г.Боржима исследовал кусочки трахеи от 101 трупа. В 51,8 % случаев обнаружены скопления лимфоидных элементов в виде островков или диффузных скоплений - то непосредственно под эпителием, то в глубине среди слизистых желез. В отдельных случаях скопления формировали зародышевые центры. В большинстве наблюдений удавалось проследить моменты выселения лимфоидных элементов: некоторые из них располагались между эпителиальными клетками, другие на поверхности слизистой оболочки. В верхней трети трахеи лимфоидная ткань обнаружена в 44,5 % случаев, в средней - в 53,7 %, в нижнем - в 57,1%. Чаще всего – в возрасте 20-50 лет. Максимальная концентрация лимфоидной ткани отмечена в области бифуркации трахеи. В бронхах, особенно мелкого калибра, она встречалась реже.

Спектр лимфопролиферативных процессов трахеи простирается от мультифокальной пролиферации в толще стенки трахеи (фолликулярная гиперплазия BALT) к более выраженным формам пролиферации с формированием солитарных масс или узелков (нодулярная лимфоидная гиперплазия или "псевдолимфома"), либо диффузной или диффузно-узелковой лимфоидной гиперплазии BALT (лимфоидный интерстициальный пневмонит). В основе гиперплазии лимфоидной ткани трахеи лежит физиологическая пролиферация В-лимфоцитов в присутствии активированных антигензависимых Т-лимфоцитов, в том числе, связанная и с вирусной инфекцией (вирус Эпштейн-Барр, ВИЧ)[Koss M.N.,1995].

Клиническое значение имеет то, что злокачественные лимфомы трахеи быстро растут. В этой трудной области онкологии существует множество противоречий. В частности, отсутствуют единая терминология и морфологическая классификация неходжкинских лимфом. Используются и конкурируют друг с другом несколько классификаций: классификация ВОЗ, Раппопорта, Кильская, Рабочая формулировка [Mathe G. et al., 1976; Rappoport H.,1966; Lennert K. et al.,1990], клиническая ценность которых практически одинакова [Aisenberg A.C., 1991].

Разработка все более сложных лабораторных методов, таких как генетический анализ, иммунофенотипирование, привело к существенному увеличению количества типов лимфом. В предложенной недавно REAL классификации [Harris N.L. et al., 1994] выделяется 43 типа злокачественных лимфом. В то же время, в связи с широким спектром биологического поведения и существенными различиями в лечебной тактике и прогнозе, необходима максимально точная диагностика морфологического типа лимфомы. Дополнительные диагностические трудности возникают при сочетании разных морфологических типов лимфомы в одной опухоли (композитная лимфома), в разных очагах у одного и того же больного (дискордантная лимфома), трансформации одного морфологического типа в другой, с соответствующей динамикой клинической картины заболевания.

Традиционно, злокачественные лимфомы считались системными заболеваниями, поражающими преимущественно лимфоидные органы. Однако около 20% злокачественных лимфом возникают изолированно в отдельных органах, в том числе и в легких и трахее [Papaiannou A.N. et al. 1965].

Этиология злокачественных лимфом дыхательных путей отличается от этиологии рака легкого. Эпидемиологические исследования показали, что курение не увеличивает риск развития злокачественных лимфом дыхательных путей [Siemiatycki J. et al., 1995]. За последние годы доказана вирусная природа некоторых типов лимфомы. По крайней мере часть случаев злокачественных лимфом связана с носительством вируса Эпштейна-Барр [Wolf H. et al.,1993]. Способствуют развитию злокачественных лимфом хроническая антигенная стимуляция, химические факторы загрязнения окружающей среды, в том числе гербициды [Hartge P. et al., 1994]. Нередко опухоль возникает на фоне иммунологических сдвигов, в том числе при СПИД`е и у больных, перенесших трансплантацию органов [Bigonzi F. et al., 1987].

В конце 80-х годов особое внимание обратили на повышение частоты лимфопролиферативных расстройств после аллотрансплантации органов на фоне выраженнной иммунодепрессии. Это осложнение (от поликлональных конгломератов до лимфосаркомы) наиболее часто возникало в отдаленном периоде после пересадки сердечно-легочного комплекса [Nalesnik M.A. и соавт.,1988; Leblond V., с соавт., 1995]. При длительном наблюдении в среднем у 7,9 % реципиентов возникали лимфопролиферативные расстройства [Armitage I.M. с соавт.,1991; Randhawa P.S. с соавт., 1989].

Обычно опухоль у реципиента возникает из В-лимфоцитов. При иммунофенотипировании нередко удается выявить ДНК или РНК вируса Эпштейна-Барр. Исходные клетки в большинстве случаев происходят от реципиента: хотя этот вопрос еще окончательно не решен [Wood B.L. с соавт.,1996].

В России официально принята Международная гистологическая и цитологическая классификация опухолей кроветворной и лимфатической ткани ВОЗ [Mathe G. et al., 1976]. В этой классификации выделены нодулярный и диффузный типы строения опухоли (табл.18). В соответствии с цитологической характеристикой опухолевых клеток, представлены лимфоцитарный, лимфоплазмоцитарный, пролимфоцитарный (с пролимфоцитарнолимфобластным подвариантом), лимфобластный (со скрученным и нескрученным ядром), иммунобластный, типа Беркитта варианты. Указывается фенотипическая неоднородность в пределах указанных морфологических вариантов. В качестве одного из морфологических маркеров В-клеточного типа предлагается рассеченность ядра, Т-клеточного типа - скрученность ядра.

В отдельные разделы лимфоидных опухолей в классификации ВОЗ выделены грибовидный микоз, ретикулосаркома (в эту группу включен и гистиоцитарный вариант), плазмоцитома, неклассифицируемые злокачественные лимфомы, болезнь Ходжкина.

Таблица 18. ОПУХОЛИ КРОВЕТВОРНОЙ И ЛИМФОИДНОЙ ТКАНЕЙ (классификация ВОЗ)

А. ЛИМФОСАРКОМЫ

1. Лимфосаркома нодулярная

2. Лимфосаркома диффузная

а) лимфоцитарная

б) лимфоплазмоцитарная

в) пролимфоцитарная

г) лимфобластная

д) иммунобластная

е) опухоль Беркитта

Б.ГРИБОВИДНЫЙ МИКОЗ

В. ПЛАЗМОЦИТОМА

Г. РЕТИКУЛОСАРКОМА

Д. НЕКЛАССИФИЦИРУЕМЫЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЛИМФОМЫ

Е. БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА (ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ)

1. С преобладанием лимфоцитов

2. С нодулярным склерозом

3. Смешанноклеточный вариант

4. С истощением лимфоидной ткани

Ж. ПРОЧИЕ

1.Эозинофильная гранулема

2.Мастоцитома

Классификация ВОЗ не является единственной. Кильская классификация (пересмотренная редакция 1992 г.) и предложенная недавно REAL- классификация [Harris N.L. et al., 1994] также широко используются и позволяют выделить новые типы злокачественных лимфом. Сравнительная характеристика этих классификаций представлена в табл.19.

Таблица 19. Основные классификации лимфопролиферативных заболеваний

Кильская классификация (1992)	REAL-классификация (1994)	Классификация ВОЗ (1976)
В-клеточные опухоли
Лимфобластная лимфома	В-лимфобластная лимфома/лейкоз	Микролимфобластлимфома лейкемия ная лимфосаркома
Лимфоцитарная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, пролимфоцитарный лейкоз	Лимфома из малых лимфоцитиов, В-клеточная хронический лимфоцитарный лейкоз, пролимфоцитарный лейкоз	Диффузная лимфоцитарная лимфосаркома, хронический лимфолейкоз, пролимфоцитарная саркома
Лимфоплазмоцитарная, лимфоплазмоцитоидная лимфома (иммуноцитома)	Лимфоплазмоцитоидная лимфома/ иммуноцитома	Лимфоплазмоцитарная лимфосаркома
Центроцитарная	Лимфома из клеток мантии	-
Центробластно-центроци- тарная фолликулярная, фолликулярно-диффузная, Центробластная фоллику лярная Центроцитарная диффузная	Лимфома из клеток центра фолликула, фолликулярная Условные цитологические градации: I II III Диффузная, из малых клеток	Нодулярная лимфосар кома из пролимфоцитов с расщепленными ядрами, из пролимфоцитов и макролимфобластов из макролимфобластов Диффузная из пролимфоцитов с расщепленными ядрами
-	Экстранодальная лимфома из В-клеток маргинальной зоны (MALT-лимфома)	-
Моноцитоидная В-кле точная лимфома	Нодальная лимфома из В-клеток маргинальной зоны	- Лимфома селезенки из В-клеток маргинальной зоны
Волосатоклеточный лейкоз	Волосатоклеточный лейкоз	Волосатоклеточный лейкоз
Плазмоцитома	Плазмоцитома/миелома	Плазмоцитома
Центробластная Иммунобластная В-круп-ноклеточная анапластическая (Ki-1)	Диффузная В-крупнокле-точная лимфома	Макролимфобластная Иммунобластная Ретикулосаркома
В-крупноклеточная скле розирующая лимфома	Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома	-
Лимфома Беркитта	Лимфома Беркитта	Опухоль Беркитта
-	В-лимфобластная лимфома - типа Беркитта	-
Опухоли из Т-клеток и, предположительно, из клеток-естественных киллеров (ЕК-клеток)
Лимфобластная лимфома	Т-лимфобластная лимфома/лейкоз	Микролимфобластная лимфосаркома
Лимфоцитарная лимфома,хроническая лимфоцитарная пролимфоцитарная лейкемия	Т-клеточная хронический и лимфоцитарный лейкоз/ пролимфоцитарный лейкоз	-
-	Лейкоз из крупных зер нистых лимфоцитов (Т-клеточный, ЕК-клеточный)	-
Лимфома из малых церебриформных клеток (гри-бовидный лейкоз, синдром Сезари)	Грибовидный микоз/ синдром Сезари	Грибовидный микоз
Плеоморфная из малых клеток, плеоморфная из средних и/или крупных клеток, иммунобластная лимфоэпителиоидная, лимфома Т-зоны	Прочие периферические Т-клеточные лимфомы: из средних клеток, из средних и крупных клеток, крупноклеточная, лимфоэпителиоидная, подкожная панникулитная Т-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома печени и селезенки
Ангиоиммунобластная (лимфогранулематоз Х)	Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (AILD)
	Ангиоцентрическая лимфома
	Т-клеточная лимфома тонкой кишки
	Т-клеточная лимфома/ лейкоз взрослых
Крупноклеточная	Анапластическая крупноклеточная лимфома CD30+ (Ki-1), саркома (Ki-I) лимфома Т- и 0-клеточные типы	Ретикулоанапластическая
	Условный тип: анапластическая крупноклеточная лимфома типа Ходжкина

Наиболее значительным достижением последних лет является выделение класса MALT-лимфом, возникающих экстранодально в слизистых оболочках любого органа, в том числе трахеи и верхних дыхательных путей. К характерным особенностям MALT-лимфом относятся:

1. Низкая степень злокачественности.

2. В течение многих лет опухоль может оставаться локальной.

3. В отличие от других неходжкинских лимфом костный мозг поражается редко, не более чем в 5% случаев.

4. Часто развивается на фоне хронических инфекций органа, аутоиммунных заболеваний.

5.Хороший прогноз при местном лечении.

6.Трансформация в лимфому высокой степени злокачественности

(вероятность трансформации неизвестна).

7.Поражение слизистых оболочек других органов

Обобщая данные литературы, можно предложить следующую рабочую классификацию злокачественных лимфом трахеи:

I. Первичные неходжкинские лимфомы трахеи.

1. В-клеточные: MALT-лимфомы (низкой и высокой степени злокачественти) Мантийная лимфома (лимфоидный полипоз) Прочие типы, эквивалентные нодальным вариантам лимфом

2. Т-клеточные.

II. Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз).

III.Плазмоцитома.

IV. Вторичные поражения трахеи при злокачественных лимфомах других локализаций.

Методом иммунофенотипирования показано, что большинство опухолей, описывавшихся ранее как ретикулосаркомы и гистиоцитарные опухоли, имеют лимфоидное происхождение, истинно гистиоцитарные опухоли составляют менее 1% НХЛ [Hanson C. et al., 1989] и морфологически описываются как диффузная крупноклеточная лимфома. Таким образом, ретикулосаркома фактически включена в группу лимфосарком.

Клиническое стадирование по системе TNM для злокачественных лимфом не разработано. Стадия заболевания устанавливается в соответствии с классификацией Ann-Arbor [Tubiana M. et al., 1974]:

I стадия - поражение одной области лимфатических узлов или изолированное (локальное) экстранодальное поражение (IE стадия).

II стадия - поражение двух или более областей лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы или изолированное (локальное) экстранодальное поражение органа или ткани и одной или более областей лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы [IIE стадия].

III стадия - поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы, которое может сопровождаться изолированным (локальным) экстранодальным поражением органа или ткани (IIIE стадия).

IV стадия - диффузное или диссеминированное экстранодльное поражение органов или тканей при наличии или отсутствии поражения лимфатических узлов.

Таким образом, при изолированном поражении трахеи констатируется IE cтадия заболевания, при вовлечении в процесс лимфатических узлов - IIE или IIIE стадия, при наличии очага поражения еще в каком-либо органе - IV стадия.

Клиническое значение доброкачественных лимфоидных гиперплазий определяется тремя обстоятельствами:

1) необходимостью дифференциальной диагностики их со злокачественными лимфомами;

2) возможностью трансформации их в злокачественную лимфому;

3) вентиляционными нарушениями при выраженных формах нодулярных лимфоидных гиперплазий. Наблюдения доброкачественных лимфоидных гиперплазий трахеи чрезвычайно редки и обычно описывались как казуистика (см. гл.9). Однако в последнее время, с нарастанием частоты приобретенных иммунопатологических синдромов они выявляются все чаще .