Непрямые

К непрямым относятся методы, при которых используется эндогенная (непрямая) стимуляция ПЖ.

Тест Лунда. Завтрак Лунда, применяемый в качестве стимулятора состо­ит из 300 мл смеси (5 % протеин, 6 % растительное масло, 15 % углеводы). По данным теста наилучший результат получают при определении в дуоденаль­ном содержимом трипсина по сравнению с другими ферментами ПЖ. Не­смотря на более физиологичную эндогенную стимуляцию ПЖ по сравне­нию с секретином и/или холецистокинином, тест Лунда имеет недостатки: необходимость дуоденального зондирования, отсутствие возможности опре­деления объема секреции и концентрации бикарбонатов, влияние на резуль­таты внутридуоденальной кислотности и эндогенной секреции гормонов из двенадцатиперстной кишки. Чувствительность теста варьирует в пределах 66-94 %, что зависит от стадии ХП. Основными недостатками метода являет­ся низкая специфичность и низкая воспроизводимость теста, что связано с большим количеством факторов, влияющих на результат.

NBT-PABA тест. Используется 1Ч-бензоил-1-тирозил-р-аминобензойная кислота —синтетический трипептид, являющийся специфичным для химотрипсина. Чувствительность теста варьирует в больших пределах в зависимости от тяжести ХП (37-100 %). Тест обеспечивает удовлетвори­тельную чувствительность при выраженной внешнесекреторной недоста­точности ПЭ, но он малочувствителен при легких формах и на ранних ста­диях болезни.

Панкреато-лауриловый тест (флуоресцеин-дилауратный) похож по своему принципу на NBT—РАВА тест. Флуоресцеин-дилаурат — спцифичный субстрат для панкреатической карбоксилэстеразы. В результате рас­щепления субстрата, освобожденной флуоресцеин абсорбируется в тон­кой кишке, конъюгируется в печени и выделяется с мочой. Чувствитель­ность теста варьирует в пределах 46-100 %, специфичность — 46-97 %.

Йодолиполовый тест. Механизм основан на расщеплении панкреати­ческой липазой йодолипола, принятого внутрь, и определения количества йодидов в моче. Оценкаинформативности теста противоречива, чувстви­тельность составляет 59-83 %,специфичность не превышает 72 %, ложноположительные результаты достигают 92 %, в связи с чем тест широко неиспользуется.

Тесты на выявление стеатореи

1. Качественное копрологическое исследование проводится в условиях соблюдения больными стандартной диеты (например, диета Шмидта —105 г белка, 135 г жира, 180 г углеводов). Критериями внешнесекреторной недостаточности являются повышенное содержание в кале нейтральногожира и мыл при малоизмененном содержании жирных кислот. Повышен­ное содержание мышечных волокон указывает на наличие креатореи.

2. Дыхательные тесты с использованием ¹⁴С-триолеина или ¹³С-триок-таноина, 2-х стадийных триолеиновый тест, тест с использованием 14С-триолеина в сочетании с ³Н-олеиновой кислоты, тест с использовани­ем холестерил-( 1 – 14)-октаноата. Тесты основаны на том, что принимаемый больным субстрат расщепляется под действием панкреатических фермен­тов, радиоактивный метаболит определяется в выдыхаемом воздухе.

3. Количественное определение жира в кале. В норме после приема100 г жира с пищей за сутки выделяется до 7 г нейтрального жира и жир­ных кислот. Увеличение количества жира свидетельствует о расстройствах переваривания и всасывания жира, чаще всего панкреатического проис­хождения. Определение тяжести стеатореи используют как простой и на­дежный показатель выраженной внешнесекреторной недостаточности ПЖ. К сожалению, значительные неудобства метода как для больного (не­обходимость сбора кала в течение 3-х суток), так и для персонала лабора­тории значительно ограничивают его применение.

Определение химотрипсина в кале Применяют как непрямой тест оценки внешнесекреторной функции ПЖ уже много лет. Чувствительность метода варьирует в пределах 45-100 %. Существуют данные, что по результатам теста можно диагности­ровать до 85 % случаев внешнесекреторной недостаточности ПЖ тяжелой степени, и только до 49 % — легкой. Ложноположительные результаты на­блюдаются при циррозе печени, болезни Крона, целиакии. Специфич­ность метода варьирует от 49 до 90 %.

Определение фекальной эластазы 1

За последние десятилетие в западных странах получил широкое рас­пространение иммуноферментный метод определения эластазы 1 в кале больных ХП.

В настоящее время определение эластазы 1 в кале используется во мно­гих клиниках в качестве стандартного метода исследования функции ПЖ.

Сообщения о диагностической информативности определения эласта­зы 1 в кале по литературным данным достаточно противоречивы. Так, Domingues-Munos et al. определили, что чувствительность определения фекальной эластазы при тяжелом и умеренно тяжелом ХП соствляет 100 %, в то время как при легком панкреатите — близка к 0 %.

У здоровых лиц активность эластазы кала находится в пределах от 136 до 4400 мкг/г (у 95 % – в пределах от 175 до 1500 мкг/г). Нижний уровень нормы был принят за 150 мкг/г. При хранении проб кала при комнатной температуре в течение 5 дней не происходит снижение активности эласта­зы.

Чувствительность эластазного теста у больных с экзокринной панкре­атической недостаточностью тяжелой и средней степени приближаются к таковым при секретин-панкреозиминовом тесте и по данным большин­ства зарубежных исследователей составляют 90 %, а при легкой степени – 63 %. При использовании в качестве контроля секретин-панкреозиминового теста, чувствительность определения эластазы 1 составляет 100 %, специфичность — 96 %.

Существуют данные, что чувствительность эластазного теста выше та­ковой исследования химотрипсина и сравнима с чувствительностью панкреатолаурилового теста. В работе Gullo L. et al. при обследовании 44 боль­ных ХП специфичность эластазного теста составила 95,5 %, химотрипсинового — 85,4 %. Различия чувствительности и специфичности двух мето­дов были статистически достоверны. Чувствительность эластазного теста невысока при легкой экзокринной недостаточности поджелудочной желе­зы (менее 50 %), причем чувствительность и специфичность определения химотрипсина и эластазы 1 в кале при легкой экзокринной недостаточно­сти достоверно не различаются.

Чувствительность и специфичность эластазного теста (соответственно 92 % и 90 %) была достоверно выше по сравнению с различными вариантами дыхательного теста с мечеными 13С смешанными триглицеридами (69-81 % и 69-85 %). Выявлено снижение содержания эластазы 1 в кале у всех больных после операций панкреатикодуоденоэктомии (гастропанкреатодуоденальная резекция) или панкреатикогастростомии (100 %), при этом выде­ление жира с калом было повышено у 94 % больных.

В настоящее время определение эластазы 1 в кале используется в каче­стве стандартного метода исследования функции ПЖ, в том числе для оп­ределения состояния функции ПЖ при различных заболеваниях, при оценке новых тестов панкреатической секреции.

Оценка инкреторной функции поджелудочной железы

Оценка нарушений инкреторной функции ПЖ носит вспомогатель­ный характер. Наиболее информативным считают изучение содержания иммунореактивного С-пептида в крови, так как он метаболизируется в пе­чени и его уровень в крови более стабилен, чем инсулина. Информатив­ность исследований повышается при динамическом определении концен­трации С-пептида в крови после пищевой нагрузки.

Фармакотерапия хронического панкреатита

Консервативная терапия ХП заключена в следующих основополагаю­щих задачах:

1. Купирование болевого статуса и предотвращение последующего развития отечно-интерстициальной стадии панкреатита во избе­жание хирургических осложнений.

2. Уменьшение интоксикации, приводящей к мультиорганным по­вреждениям.

3. Устранение экзо- и эндокринной недостаточности ПЖ.

4. Создание функционального покоя ПЖ и подготовка органа кфункциональным нагрузкам

5. Предотвращение рецидивирования при сохраняющемся при­чинном факторе.

Купирование болей является наиболее важной задачей в лечении ХП и опирается на следующие основополагающие мероприятия: исключение алкоголя, лечебное питание, заместительная терапия ферментными препа­ратами, не содержащими желчных кислот, назначение блокаторов Н2-ре-цепторов гистамина, ингибиторов протонной помпы, антацидных препа­ратов, связывающих в двенадцатиперстной кишке желчные кислоты, а так­же применение анальгетиков, спазмолитиков и нейролептиков. Основной задачей лечения хронического панкреатита является снижение внешнесе-креторной функции ПЖ, так как ведущая роль в патогенезе обострения и формирования клинических симптомов и осложнений принадлежит по­вреждающему действию собственных протеолитических ферментов (трипсиногена, химотрипсина, проэластазы и фосфолипазы А), что ведет к оте­ку ПЖ с последующим развитием коагуляционного некроза и фиброза.

Для устранения болевого статуса назначают препараты анальгезирующего и спазмолититического действия: 50 % раствор анальгина и 2 % рас­твор папаверина по 2 мл или 5мл баралгина внутримышечно в сочетании с антигистаминными препаратами. Отсутствие эффекта в течение 3–4 часов является показанием к внутривенному назначению нейролепти­ков: 2,5–5 мг дроперидола вместе с 0,05–0,1 мг фентанила. Выраженный болевой приступ, не купирующийся вышеперечисленными препаратами, требует подключения наркотических средств.

Ингибирующее действие на панкреатическую секрецию оказывает трипсин, который инактивируя холецистокининрилизинг-фактор, бло­кирует продукцию холецистокинина, являющегося основным стимулято­ром секреции ПЖ. Для блокады панкреатической секреции содержание трипсина в просвете двенадцатиперстной кишки должно составлять 150–300 мг в течение 1 часа. Содержание липазы, играющей не менее важ­ную роль в ингибировании секреции ПЖ, для обеспечения гидролиза ней­трального жира должно быть не менее 20000 ЕД.

Создание функционального покоя ПЖ достигается максимально пол­ной блокадой желудочной секреции, что обеспечивает снижение синтеза естественных стимуляторов ее активности — холецистокинина и секрети­на. С этой целью применяют блокаторы протоновой помпы; учитывая, что различные поколения этих препаратов оказывая сходный эффект имеют разную динамику и продолжительность действия, предпочтение отдается омепразолу, ланзопразолу. Продолжение приема блокаторов секреции яв­ляется основным в реабилитационном периоде и отмена этих препаратов должна быть постепенной под контролем клинических проявлений, дан­ных лабораторно-инструментальных исследований и общего самочувст­вия больного.

Необходимо помнить о том, что на протяжении всего периода обостре­ния рН желудка должна быть не ниже 4,0; это контролируется проведени­ем непрерывной аспирации желудочного содержимого тонким зондом, и при значениях рН желудочного аспирата ниже данного уровня целесооб­разно назначение Н2-блокаторов: зантак (ранитидин) 50–100 мг – 4 раза/сут или квамател (фамотидин) 20 мг – 4 раза/сут.

На сегодняшний день основным лечебным воздействием, направлен­ным на уменьшение давления в протоковой системе ПЖ за счет непосред­ственного влияния на функциональную активность органа, а также за счет уменьшения желудочной секреции (подавления секреции гастрина), явля­ется подкожное введение синтетического аналога соматостатина – октреотида по 100 мкг 3 раза в сутки в течение первых 5 дней. Однако сроки и до­зы введения зависят от тяжести процесса, эффективности и переносимос­ти препарата. Возникновение побочных эффектов вследствие резкого по­давления функциональной активности железы, таких как резкое вздутие живота, послабление стула, следует купировать ферментными препаратами и уменьшением дозы октреотида или его отменой.

При обострениях ХП тяжелой степени, сопровождающихся выражен­ной гиперферментемией и наличием мультиорганных поражений, исполь­зуют антиферментные препараты, однако их эффективность весьма со­мнительна; большинство проводимых исследований не подтвердили их те­рапевтического эффекта. Однако необходимо помнить о возможности на­значения препаратов группы ингибиторов протеаз, к которым относятся трасилол, контрикал, гордокс и др. Их вводят внутривенно капельно в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % NaCl: трасилол в дозе 100000 ЕД/сут, кон­трикал до 40000 ЕД/сут, гордокс до 100000 ЕД/сут.

В качестве дезинтоксикационной терапии и предупреждения гипово-лемического шока при тяжелых обострениях в течение первых дней необ­ходимо введение жидкости (Зл/сут и более): полиглюкин (400 мл/сут), гемодез (400 мл/сут), 10 % раствор альбумина (100 мл/сут), 5–10 % раствор глюкозы (500 мл с адекватным количеством инсулина).

Значительное место в лечении ХП отводится пищеварительным фер­ментам, основным компонентом которых является экстракт ПЖ – панкре­атин, содержащий протеазы (в основном трипсин), липазу и амилазу. Ли­паза участвует в гидролизе эмульгированного желчью нейтрального жира (преимущественно в двенадцатиперстной кишке, в тонкой кишке ее ак­тивность резко снижается). Протеазы расщепляют белки на аминокисло­ты; трипсин, в большей степени представляющий протеазы в панкреати­не, по принципу обратной связи участвует в регуляции панкреатической секреции. Амилаза расщепляет внеклеточные полисахариды и практичес­ки не участвует в гидролизе растительной клетчатки. Препараты панкреа­тина не оказывают влияния на функцию желудка, печени, моторику билиарной системы и кишечника, но снижают секрецию панкреатического со­ка. Панкреатические ферменты назначают для купирования боли и в ка­честве заместительной терапии при внешнесекреторной панкреатической недостаточности. При попадании ферментов ПЖ (прежде всего трипсина) в двенадцатиперстную кишку по принципу отрицательной обратной связи снижается панкреатическая секреция и внутрипротоковое давление, и, соответственно, купируется болевой синдром. Кроме того, симптоматиче­ский эффект ферментативных препаратов объясняется нормализацией пищеварения в тонкой кишке, которое страдает при внешнесекреторной недостаточности. Регуляция функции ПЖ, осуществляемая панкреатиче­скими энзимами, лежит в основе лечения как значительных нарушений процесса пищеварения и образования панкреатического сока, так и для их профилактики.

Ферментные препараты, в зависимости от комбинации входящих в их состав компонентов, можно разделить на несколько групп:

• экстракты слизистой оболочки желудка – действующим вещест­вом является пепсин (абомин, пепсидил, ацидинпепсин);

• панкреатические энзимы, в состав которых входит амилаза, ли­паза и трипсин (креон, панкреатин, мезим-форте, панкурмен,трифермент, пангрол);

• препараты, содержащие панкреатин, компоненты желчи, гемицеллюлозу (фестал, дигестал, панстал, энзистал);

• комбинированные ферменты: комбицин — панкреатин и экс­тракт рисового грибка; панзинорм-форте — липаза, амилаза, трипсин, химотрипсин, холевая кислота и гидрохлориды амино­кислот; панкреофлат — панкреатин и диметикон;

• ферменты, содержащие лактазу (лактраза).

Все препараты вышеперечисленных групп содержат ферменты ПЖ, но в связи с различным фармакокинетическим действием они не являются взаимозаменяемыми и имеют четкие показания к применению. Необхо­димо учитывать, что ферментные препараты, содержащие желчные кисло­ты, увеличивают секрецию ПЖ, стимулируют перистальтику кишечника и моторику желчного пузыря, увеличивают осмотическое давление кишеч­ного содержимого с последующим развитием осмотической и секретор­ной диареи. Метаболизируясь в печени, они повышают ее функциональ­ную нагрузку, а в деконъюгированном состоянии желчные кислоты по­вреждают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Как нами отмечено выше использование препаратов этой группы нежелательно у больных ХП.

Выбор препарата для лечения ХП прежде всего должен быть основан на следующих показателях:

1. содержание липазы на один прием пищи до 30000 ЕД, т. к припанкреатической недостаточности в первую очередь нарушаетсяпереваривание жиров;

2. наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желудочным соком, т. к липаза и трипсин, входящие в их состав,быстро теряют активность (при рН<4 и рН<3 соответственно), и до попадания в 12-перстную кишку может разрушаться до 92 % липазы;

1. малый размер гранул, наполняющих капсулы, т. к одновременная эвакуация препарата с пищей происходит при размере его частиц не более 2 мм;

3. быстрое освобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки;

4. отсутствие желчных кислот в составе препарата.

Средством, удовлетворяющим этим требованиям и используемым в последнее время, является высокоактивный полиферментный препарат в виде минимикросфер (Креон), покрытый кислотозащитной (энтеросолюбильной) оболочкой. Важным свойством, повышающим эффективность ферментов, является способность активироваться в щелочной среде. При рН дуоденального содержимого выше 5,5 оболочки микросфер растворя­ются и ферменты начинают действовать на большой поверхности, анало­гично физиологическим процессам пищеварения. Учитывая, что при экзокринной панкреатической недостаточности в первую очередь нарушает­ся переваривание жиров, признаком которого является стеаторея, исполь­зование препарата, имеющего энтеросолюбильную оболочку, увеличивает их всасывание в среднем на 20 % по сравнению с такой же дозой таблетированного средства, что также повышает эффективность терапии.

Ферментные препараты при ХП с внешнесекреторной недостаточнос­тью назначают пожизненно, однако вариабельность дозы зависит от со­блюдения больным диеты. Наиболее частой причиной отсутствия эффек­та ферментной терапии является инактивация препаратов в двенадцати­перстной кишке из-за закисления ее содержимого, что ведет к усиленной секреции желчи и панкреатического сока, к увеличению в ее просвете жидкости и, следовательно, снижению концентрации ферментов. Поэто­му для достижения максимального терапевтического дейстивия фермен­тов рекомендуется сочетать их прием с антацидами, содержащими гидро­окись алюминия (маалокс, дайджин и др.) по 1 дозе за 15 минут до и через 1 час после еды или Н2-блокаторами. Применение карбоната кальция и окиси магния чаще приводит к увеличению стеатореи.