121. Биотрансформация, экскреция и элиминация лекарственных средств. Особенности у новорожденных.

Элиминация — удаление лекарственного вещества из организма путем как биотранформации, так и экскреции.

Различают пресистемную и системную элиминацию. Пресиствмная элими­нация осуществляется при первом прохождении вещества через стенку кишеч­ника, печень, легкие до его попадания в систему кровообращения. Системная элиминация — удаление вещества из системы кровообращения.

Биотранформация. Биотрансформация введенных извне химических веществ (в том числе и лекарственных) происходит преимущественно в печени, но может быть и в почках, стенке кишечника, легких, мышцах и в других тканях и органах. В цитозоле гепатоцитов существуют специальные белки — лигандины, извлекающие из плазмы крови и связывающие в названных клетках химические вещества, которые уже затем подвергаются биотрансформации. Обнаружены лигандины для нейтральных веществ, анионов, желчных кислот и органических катионов.

Биотрансформация в основном происходит в два этапа, но химические превращения некоторых веществ могут совершаться и в один этап.

Первый этап заключается в окислении или восстановлении отдельных ак­тивных групп в структуре молекулы. Это происходит при участии моноокси-геназных систем, основными компонентами.которых являются цитохромы Р-450 (цит. Р-450) и НАДФ-Н цитохрома Р-450 редуктаза. Вещество, подвергшееся воздействию ферментов этой системы, из неполярного или малополярного соединения превращается в более полярное соединение, подготовленное для второго этапа химических превращений, лучше растворимое в воде, экскретируемое почками и хуже проникающее в ткани. В большинстве случаев фармакологическая активность таких метаболитов становится меньше активности исходного вещества. Однако в результате биотрансформации могут образоваться вещества, обладающие такой же и даже большей активностью, чем первона­чальное соединение (например, метаболиты новокаинамида).

Цитохромы Р-450 — гемосодержащие ферменты, локализованные в гладком эндоплазматическом ретикулуме клеток печени (и ряда других тканей). Они тесно взаимодействуют с другим ферментом НАДФ-Н-цитохрома Р-450 редук-тазой — флавопротеиновым ферментом, тоже локализованном в гладком эн­доплазматическом ретикулуме клеток. Десять молекул цитохрома Р-450 взаимодействуют с одной молекулой названной редуктазы. Эта монооксигеназная система подвергает окислительной биотрансформации вещества с ароматическими и алифатическими боковыми цепями: Н-деалкилированию (имипрамин, сибазон, теофиллин, эритромицин), О-деалкилирова-нию (кодеин, индометацин), ароматическому гидроксилированию (дифенин, фенобарбитал, анаприлин), N-окислению (дапсон), S-окислению (циметидин, тиоридазин), дезаминированию (сибазон, фенамин), алифатическому гидро­ксилированию (бутамид, ибупрофенн, циклоспорин).

На первом этапе биотрансфор­мации участвуют и другие ферменты, в частности неспецифические эстеразы, амидазы, эпоксид гидролазы. Они локализованы тоже в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени, а также в клетках кишечника и некоторых других тканей.

Во многих тканях содержатся протеазы и пептидазы, биотранформирующие полипептидные лекарственные средства.

В процессе первого этапа биотрансформации небольшая часть некоторых соединений может превратиться в метаболиты, утратившие первоначальную активность, характеризующиеся способностью очень быстро вступать во взаи­модействие с биологически активными группами эндогенных веществ и обра­зовывать с ними прочные соединения. Такие метаболиты называют реактив­ными. Они надолго задерживаются в тканях и при повторных введениях могут в них накапливаться (кумулироваться). Итогом взаимодействия таких метабо­литов с нуклеиновыми кислотами является канцерогенность, мутагенность, тератогенность введенного вещества. Взаимодействие таких метаболитов с ферментами клеток приводит к нарушению их функции и даже к гибели — некрозу. Взаимодействие с белками тканей может привести к образованию сложных антигенов и затем к аллергическим реакциям. Наиболее реактивными метабо­литами являются эпоксиды и N-оксиды. В эпоксиды превращаются фенобар­битал (и некоторые другие барбитураты), диэтилстильбэстрол, карбамазепин и некоторые другие бензодиазепины, дифенин, а также содержащийся в дыме табака бензпирен. В N-оксиды превращаются димедрол, фенамин, октадин, триметоприм, некоторые фенотиазины.

Второй этап биотрансформации заключается в образовании парных эфиров с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, а также с глицином, глутатионом. При этом образуются высокополярные соединения, хорошо растворимые в воде, мало растворимые в липидах, плохо проникающие в ткани и в боль­шинстве случаев фармакологически неактивные.

Наибольшее значение имеет процесс глюкуронидации. Основные ферменты, участвующие в этом процессе, — локализованные в микросомах клеток печени, почек, кишечника, мозга, кожи уридиндифосфат глюкуронилтрансферазы, пе­реносящие активированный остаток глюкуроновой кислоты на ароматические и алифатические спирты, карбоксильные кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы эндогенных и экзогенных веществ, образуя S- и N-глюкуронидные конъюгаты, хорошо растворимые в воде ,и быстро выводимые с мочой.

В цитозоле клеток содержатся сульфотрансферазы, переносящие неоргани­ческую серу от активированного З-фосфоаденозина-5-фосфосульфата на гид-роксильные группы фенолов и алифатических спиртов. Группа ацетилтрансфераз катализирует ацетилирование аминов, гидразинов, сульфаниламидов. Су­ществуют люди с разной активностью этих ацетилируюших ферментов. В связи с этим различают «быстрых ацетилаторов» и «медленных ацетилаторов». У них с разной скоростью происходит ацетилирование соответствующих лекарств. При этом ацетилированные метаболиты нередко хуже растворяются в воде, медленнее выводятся с мочой, чем исходные вещества.

Конъюгация с трипептидом (глутатионом) происходит практически во всех тканях. Глутатионовые конъюгаты затем расщепляются до производных цистеина, которые (в основном в почках) подвергаются ацетилированию, превра­щаясь в конъюгаты ацетилцистеина, называемые производными меркаптуровой кислоты — меркаптидами, по содержанию которых в моче судят о наличии и активности глутамата в организме.

Монооксигеназные системы в ней начинают функционировать еще в гестационный период (с 6—8 нед). В этом состоит существенное отличие человеческого плода от плодов многих других млекопитающих, у которых эти ферментные системы начинают функционировать лишь к концу гестационного периода. Активность монооксигеназных систем в печени новорожденных, конечна, невелика, но они уже способны подвергать биотрансформации ряд лекарственных веществ. Однако в печени новорожден­ного недостаточно функционируют лигандины, в результате чего захватывание циркулирующих в плазме крови веществ и последующее их удерживание в печени невелики. Это ограничивает их биотрансформацию и превращение как в неактивные, так и в активные (в том числе реактивные) метаболиты.

В печени новорожденных и грудных детей недостаточно зрелы и ферменты второго этапа биотрансформации, участвующие в ацетилировании и особенно в глюкуронидации веществ.

Из-за незрелости ферментных систем печени в плазме крови новорожденных и грудных детей дольше остаются не подвергшиеся биотрансформации исходные жирорастворимые вещества, способные проникать в ткани и давать фармако­логические эффекты. Вместе с тем в печени детей этого возраста могут обра­зоваться иные метаболиты, не обнаруживаемые у взрослых. Например, теофиллин (диметилксантин) у взрослых подвергается диметилированию и пре­вращению в неактивное монометильное производное, а у плодов и новорож­денных — метилированию и превращению в триметилксантин-кофеин, фармакологическая активность которого высока и качественно отличается от та­ковой теофиллина. Скорость биотранформации лекарственных веществ после периода новорожденное™ возрастает, достигая взрослого уровня в разные сроки в зависимости от качества второго этапа, которому подвергается данное ве­щество: образование эфиров с глюкуроновой кислотой к концу второго месяца, соединение с глутамином в три месяца, с глицином в шесть месяцев. В последующие возрастные периоды в связи с интенсификацией биосинтетичес­ких процессов в растущем организме ребенка биотрансформация некоторых веществ у детей в возрасте 3—5 лет может происходить даже быстрее, чем у взрослых.

При заболеваниях печени биотрансформация лекарств замедляется, что может способствовать их кумуляции и возникновению нежелательных и даже токсических эффектов. Поэтому таким больным дозу лекарств, подвергающихся биотрансформации в печени, надо уменьшать. Ряд лекарств угнетает функцию печени (левомицетин, тетрациклин, эритромицин, бутамид, кетоконазол, циметидин, оксолиновая кислота), нарушает биотрансформацию других лекарств, принятых на их фоне, и повышает риск возникновения их нежелательных эффектов. Примером может служить интоксикация теофиллином, развиваю­щаяся от обычных его доз на фоне приема эритромицина. Но есть вещества, повышающие активность печени, индуцируя в ней синтез ферментов, участ­вующих в первом и втором этапах биотрансформации как эндогенных, так и экзогенных (в том числе лекарственных) веществ. К таким лекарствам отно­сятся: фенобарбитал, зиксорин, дифенин, гексамидин, карбамазепин, рифам-пицин, димедрол, супрастин. Они ускоряют метаболизм и эндогенных (вита­минов, гормонов), и экзогенных веществ, снижая их эффективность. Например, рифампицин снижает эффективность пероральных противозачаточных средств. Фенобарбитал и зиксорин специально назначают для ускорения метаболизма билирубина у новорожденных с гипербилирубинемией.

Экскреция. Лекарственное вещество может быть экскретировано печенью, почками, кишечником, легкими, молочными железами и некоторыми другими железами внешней секреции.

Печень экскретирует с желчью в кишечник как неизмененные (преимущес­твенно полярные соединения), так и образовавшиеся в ней метаболиты, в том числе эфиры глюкуроновой и других кислот. Ионизированные и высокополяр­ные молекулы обратно не всасываются и выводятся вместе с фекалиями. Малополярные соединения, растворимые в липидах, реабсорбируются из ки­шечника в кровь, поддерживая в ней и тканях свою концентрацию, а затем вновь экскретируются с желчью. Так осуществляется кишечно-печеночная (энтерогепатическая) циркуляция веществ, продолжающаяся до тех пор, пока оно не подвергнется биотрансформации и не превратится в водорастворимый ме­таболит, экскретируемый почками. У новорожденных в стенке кишечника активно функционирует бета-глюкуронидаза, расщепляющая эфиры глюкуроновой кислоты с освобождением из них неполярного, легко реабсорбирующегося исходного вещества. Таким образом, у новорожденного процесс энтерогепатической циркуляции может осуществляться в большей степени, чем у взрослых.

Основной экскретирующий орган — почки. Выведение ими лекарственных веществ может происходить пассивно —путем клубочковой фильтрации и активно — путем канальцевой секреции. Интенсивность выведения вещества почками может быть ограничена процессами активной и пассивной реабсорбции.

В клубочках почек фильтруются вещества с молекулярной массой до 5000-10 000, не связанные с белками плазмы крови. Интенсивность фильтрации зависит от кровоснабжения почек, артериального давления и др. У новорож­денных висцеральный листок капсулы почечного клубочка выстлан высоким цилиндрическим, а не низким плоским, как у взрослых, эпителием. Это создает большее препятствие для фильтрации. У новорожденных проницаемость пор базальной мембраны и фильтрующая по­верхность на единицу поверхности тела в 2 раза меньше, чем у взрослых. Кроме того, у новорожденных всего 5—8% (вместо 15-25% у взрослых) ми­нутного объема крови попадает в почки. Наконец, в этом возрасте сосуды почек характеризуются высокой резистентностью, а фильтрационное давление невелико. В результате процесс фильтраций у новорожденных осуществляется медленнее, чем в более старшем возрасте. Уровень фильтрации взрослого достигается примерно к 6—12 месяцам, но в это время названная функция еще очень лабильна и меняется в зависимости от состояния функции почек и всего организма.

Активная секреция ионизированных и полярных веществ происходит в проксимальных канальцах почек при участии специальных транспортных систем (отдельно для кислот и для оснований), нуждающихся в хорошем снабжении энергией. Эти транспортные системы насыщаемы и малоизбирательны. В результате одни органические кислоты (или основания) могут нарушить выведение других органических кислот (или оснований). Любое нарушение гемодинамики или дыхания, приводящее к гипоксии и к уменьшению образования энергии, угнетает процесс активной секреции канальцев. Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови не только не препятствует их канальцевой секреции, но может даже ей способствовать, так как белки выполняют в данном случае транспортную роль, доставляя вещества к канальцам.

У новорожденных и грудных детей меньше масса тубулярных клеток, длина и кровоснабжение канальцев, в них еще мало функционируют транспортные системы. Поэтому вещества, удаляемые путем активной секреции, исчезают из организма детей медленнее, чем у взрослых. Постепенно скорость канальцевой секреции возрастает и к одному году достигает постоянного уровня. Однако для разных веществ это происходит в разные сроки; для пенициллина, напри­мер, уже к концу первого месяца.

Процесс реабсорбции катионов, анионов, глюкозы, аминокислот происходит активно, а жирорастворимых, неполярных молекул после повышения их кон­центрации в моче — пассивно. В кислой моче кислоты (барбитураты, салицилаты и пр.), а в щелочной — основания (алкалоиды, местные анестетики, амидопирин и пр.) находятся преимущественно в виде неполярных, хорошо растворяющихся в липидах молекул и быстро реабсорбирующихся.

У новорожденных и грудных детей моча преимущественно кислая (это же отмечают у детей любого возраста при циститах), поэтому у них органические кислоты легче реабсорбируются и задерживаются в организме, а основания выводятся быстрее.

Выведение лекарственных веществ с молоком матери. В педиатрии это имеет большое значение, так как может быть причиной возникновения у грудных детей нежелательных эффектов. Поэтому кормящим женщинам противопока­заны: мидантан (амантадин — противогриппозное средство), левомицитин, тетрациклины (антибиотики), налидиксовая кислота, триметоприм (противо-инфекционные средства), резерпин (антигипертензивное средство), антитирео-идные средства типа тиоурацила, радиоактивные препараты йода, алкалоиды спорыньи (прекращающие маточные кровотечения), морфин (анальгетик), про­тивоопухолевые средства и некоторые другие.