77. Антагонисты альдостерона. Калийсберегающие мочегонные.

Спиронолактон (верошпирон, альдактон) — стероидное калийсберегающее мочегонное средство. Является антагонистом альдостерона и эффективен только при первичном или вторичном гиперальдостеронизме. Вскоре после введения препарата происходит ингибирование Na , К -АТФазы в дистальном отделе нефрона и зависимой от нее секреции ионов калия в их просвет, снижается выведение калия с мочой. Второй эффект развивается медленно, он связан с ингибированием синтеза фермента пермеазы (зависящего от активности альдостерона), способствующей реабсорбции натрия в дистальных канальцах. Пермеаза, синтезиро­ванная до назначения препарата, продолжает функционировать еще 1—3 сут . Одновременно спиронолактон ограничивает поступления натрия в сосудистую стенку, понижая чувствительность к сосудосуживающим вещес­твам и артериальное давление, понижая постнагрузку на сердце, облегчая его деятельность.

Применяют спиронолактон при хронической сердечной недостаточности. При почечной недостаточности его назначать нельзя, так как у таких больных он вызывает гиперкалиемию. Спиро­нолактон увеличивает процессы биотрансформации сердечных гликозидов и снижает их поглощение миокардом, снижая как терапевтический, так и токсический эффекты.

При применении спиронолактона у больных может появиться головная боль, сыпь на коже, нарушение функции жкт, андрогенные эффекты у женщин, у мужчин отмечают гинекомастию. У отдельных больных может быть тромбоцитопения.

Триамтерен (птерофен) и амилорид — нестероидные калийсберегающие мочегонные средства. Они нарушают секрецию калия и реабсорбцию натрия в дистальных отделах нефрона (собирательных трубочках), поэтому их диуретический эффект слабый. Основное значение состоит в уменьшении выведения калия из организма, усиленное приемом других мочегонных, их чаще применяют в комбинации с дихлотиазидом. Есть комбинированные препараты: триампур (триамтерен с дихлотиазидом) и модуретик (амилорид с дихлотиазидом). Их прием вызывает хороший мочегонный эффект без возникновения гипокалиемии.

Триамтерен подвергается биотрансформации в печени, образующиеся метаболиты сохраняют свою активность и медленно выводятся из организма, особенно у больных с нарушенной выделительной функцией почек, что опасно у больных с хронической почечной недостаточностью, может возникнуть выраженная гиперкалиемия. Кроме того, они способны угнетать редуктазу, фермент, превращающий неактивную фолиевую кислоту в активную ТГФК, и этим тормозить кроветворение и регенерацию тканей.

78. Ксантины /кофеин, теофиллин, эуфиллин, теобромин/, влияние на функцию цнс, ссс, почек, органов дыхания.

Блокаторы аденозиновых рецепторов — аденозинолитики производные ксантина (диоксипурина). К ним относят: кофеин, теофиллин, теобромин, давно применяемые в ме­дицинской практике, и их производные. К производным теофиллина относят: эуфиллин (эквимолярная смесь теофиллина с этилендамином), дипро­филлин, ксантинола никотинат (теоникол, компламин), к производ­ным теобромина — темисал (диуретин), нигексин, лентоксифиллин (трентал).

По современным данным основное в их действии — угнетение аденозиновых рецепторов. В результате под влиянием ксантинов, особенно теофиллина, эуфиллина, пентоксифиллина, дипрофиллина, происходит расслабление глад­кой мускулатуры сосудов, улучшение кровотока по коронарным, мозговым, почечным сосудам. Эти же препараты расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, кишечника, мочеточников, желчных протоков и пр. Известно, что увеличение уровня цАМФ в гладкомышечной ткани препятствует соединению миозина с актином, снижает сократимость гладкой мускулатуры и устраняет ее спазмы. Теофиллин, повышая содержание цАМФ в тучных клетках и базофилах, тор­мозит освобождение из них гистамина.

Ксантины тормозят агрегацию тромбоцитов, так как повышают в них со­держание цАМФ. Пентоксифиллин тормозит агрегацию кровяных пластинок в терапевтических дозах, его с успехом и применяют как антиагрегант для улучшения реологических свойств крови, к тому же он препятствует агрегации и других форменных элементов крови, в том числе эритроцитов, что связано и с его способностью повышать освобождение простациклина из эндотелиальных клеток и увеличивать эластичность и де­формируемость эритроцитов во время их прохождения по капиллярам. Обнаружено блокирование пентоксифиллином освобождения из активированных макрофагов ФНО и реакцию на него.

Ксантины, особенно кофеин, и в несколько меньшей степени теофиллин, повышают возбудимость ЦНС тоже за счет устранения или ослабления тормозящего влияния на нее аденозина. Кофеин повышает функционирование высших отделов головного мозга, устраняя утомление, со­нливость, повышая умственную работоспособность, а также функцию отделов ствола головного мозга, регулирующих дыхание и артериальное давление. По­этому его с успехом применяют при нарушениях дыхания и падении АД, при многих патологических состояниях, включая инфекци­онные токсикозы, посленаркозное угнетение центральной нервной системы и пр.

Теофиллин не влияет на высшие отделы центральной нервной системы, но отчетливо повышает возбудимость структур головного мозга, регулирующих дыхание, его очень широко применяют в педиатрии для оказания помощи новорожденным, особенно недоношенным детям с периодическим дыханием, апноэ, с риском внезапной смерти. Теофиллин в дозах, меньше спазмолитических, устраняет приступы апноэ у недоношенных новорожденных или делает их короче, без одновременной брадикардии, то есть неопасными для жизни детей. Эффект возникает после повторных введений, к концу 1-2 суток лечения.

Все ксантины хорошо всасываются из жкт, легко проникают во все ткани, в печени подвергаются деметилированию и выводятся почками. У новорожденных, однако, теофиллин практически не деметилируется, и 90% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде, несколько его процентов (2—3%) подвергается метилированию, то есть превращению в кофеин. Последний очень медленно выводится из организма новорожденных, и при повторных введениях теофиллина происходит накопление кофеина в организме ребенка.

Элиминация теофиллина может меняться не только с возрастом. Она за­медляется при сердечной недостаточности, гипоксии, гипертермии, нарушении функции печени и почек, во время ночного сна, на фоне углеводистой диеты, приема эритромицина. В этих ситуациях возникает опасность интоксикации препаратом. Курение ускоряет метаболизм теофиллина в печени и снижает его терапевтический эффект.

Теофиллин повышает секрецию кислого желудочного сока, что на фоне расслабления им нижнего сфинктера пищевода представляет опасность для грудных детей, у которых в положении лежа может произойти регургитация кислого желудочного сока в пищевод и вызывать рефлекторную остановку дыхания.

При повышении концентрации теофиллина в крови может произойти уча­щение сокращений сердца, что является следствием устранения им тормозящего влияния аденозина на Р клетки синусового узла, AV узел и на пресинаптические окончания адренергических волокон, следствием чего является увеличение освобождения катехоламинов. При более выраженной интоксикации появляется тош­нота, рвота (результат освобождения дофамина в триггерной зоне продолгова­того мозга), геморрагии (результат угнетения агрегации тромбоцитов), в рвотных массах может быть кровь, диарея (результат устранения тормозящего влияния аденозина на перистальтику), нередко с кровью. В тяжелых случаях могут развиться судороги (результат устранения тормозящего влияния, аденозина на мозг) и смерть.

К производным ксантинов можно отнести и этимизол .

Он преимущественно влияет на центральную нервную систему, повышает ее возбудимость, но может вызвать и успокоение, улучшает процессы мышления (поэтому его относят к ноотропам), памяти, настроение; при угнетении дыхания может активировать структуры, регулирующие эту функцию. В гипоталамусе увеличивает секрецию кортиколиберина, а следовательно, секрецию АКТГ аденогипофизом, глюкокортикоидов корой надпочечников и синтез сурфактанта в легких. Этимизол оказывает акщвирующее влияние на иммунные процессы, повышает сопротивляемость организма к. инфекции. Повышая содержание цАМФ в клетках слизистой оболочки желудка, способствует ее регенерации при наличии язвенных изменений в ней.

Этимизол применяют для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных, назначая его женщинам с преждевременно начавшимися родами (при выявлении незрелости легких у их плодов по не­достаточному содержанию лецитина в околоплодной жидкости). Применяют и для поддерживающей терапии детей, матери которых перед родами получали (для стимуляции синтеза сурфактанта в легких плода глюкокортикоиды.

Из нежелательных эффектов этимизола следует назвать возбуждение цент­ральной нервной системы, проявляющееся в виде нарушений сна, раздражи­тельности.