22 Регуляція генної активності - як механізм адаптивності

Інтенсивні дослідження регуляції активності генів різних видів мікроорганізмів, рослин, комах, тварин і людини і секвенування геномів, виконані в останні десятиліття XX ст., ознаменувалися відкриттям ряду епігенетичних феноменів, до яких можна віднести ефект положення генів, парамутацію, трансвекцію, косупрессію або РНК-інтерференцію, явище пріонізаціі, супрессію транспозонів, геномний імпринтинг і інактивації Х-хромосоми.

Під ефектом положення розуміють зміну фенотипічного ефекту гена в залежності від розташування сусідніх з ним генів. Ефект положення був виявлений у багатьох організмів, включаючи людину. Слід зазначити, що коректна експрессія генів залежить від ряду факторів: 1) стану промоторної області, де фіксується транскрипційний комплекс; 2) стану енхансерів і сайленсерів - коротких областей ДНК, що забезпечують приєднання тканинноспецифічних транскрипційних факторів і допомагають збірці транскрипційного комплексу на промоторі; 3) локального стану хроматину, що оточує промотор і енхансери, який забезпечують їх доступність для білків, що беруть участь у контролі транскрипції. Порушення будь-якого з цих факторів, а також зміна взаємоположення окремих елементів, які контролюють роботу транскрипціййного комплексу, можуть призвести до зміни транскрипції гена.

Під парамутацією розуміють таку взаємодію алельних генів, що знаходяться в гетерозиготному стані, що призводить до зміни експресії одного з алелей, що може успадковуватися. В результаті активних досліджень останніх років встановлено, що зменшена транскрипція генів є спадковим станом, але вона може перемикатися на більш високий рівень, і цей ефект залежить від гена, наявності інших алелей і генетичного оточення. Передбачається, що парамутація також пов'язана із спадковими змінами структури хроматину, проявляється через дистантні цис-і транс-взаємодії генів.

Під трансвекцією розуміють таку взаємодію гомологічних генів, при якому один ген надає прямий вплив на функцію іншого шляхом спарювання гомологів. В якості прикладу трансвекціі служить локус yellow у дрозофіли - енхансер одного алелю цього локусу в трансположенні впливає на промотор іншого гомолога. Моделі трансвекціі включають прямий вплив гомологічних послідовностей ДНК один на одного в результаті утворення петельних структур, транс-діючих енхансерів, дифундуючих регуляторних молекул РНК, стрибаючих полімерраз, транссплайсингу і т.д. Слід, однак, зазначити, що зміна експресії генів може бути пов'язана з епігенетичними подіями, які протікають не тільки в клітинному ядрі, але й в цитоплазмі.

Інше явище цитоплазматичної спадковості - пріонізація - відрізняється від ядерної епігенетичної спадковості і пов'язане вже з модифікацією білків. Це явище привертає увагу дослідників у зв'язку з важкими нейродегенеративними захворюваннями з пізнім проявом, що виникають в результаті впливу пріона - інфекційного агента білкової природи, позбавленої нуклеїнової кислоти. Встановлено, що вони виникають в результаті накопичення конформаційно зміненого аномального пріонового білка в мозку при мутації гена PRNP (20р12); цей білок є інфекційним агентом. До числа таких захворювань належить хвороба Creutzfeldt-Jakob, хвороба Gerstmann-Straussler, куру, сімейне безсоння і трансмісивна губчаста енцефалопатія.

Під геномним імпринтингом розуміють епігенетичний процес, диференційно маркуючий материнські та батьківські гомологічних хромосоми, призводить до різного фенотипічного прояву мутацій у потомства, успадкованих від матері або батька. Синдром Прадера-Віллі, Енгельмана, Відемана-Беквіта (СВБ), Рассела-Сільвера. В даний час запропоновані щонайменше 2 теорії, які пояснюють функцію геномного імпринтингу. Перша з них - конфліктна теорія батьківського і материнського генома в регуляції росту плода. Збільшення плаценти і маси плоду може забезпечити переважне розмноження нащадків по лінії батька, але виснажить ресурси матері. Однак, якщо зростання плаценти і плоду знаходиться під контролем з боку матері, то вона зможе забезпечити відтворення більшого числа нащадків по своїй лінії. Таким чином, можна припускати, що мати буде імпринтувати або вимикати гени, що сприяють росту плаценти і плоду, тоді як батько буде вимикати гени, які перешкоджають цьому росту. Друга (захисна) теорія пояснює роль геномного імпринтингу з точки зору захисту геному хазяїна від проникнення в нього чужорідних елементів. Відповідно до цієї теорії імпринтинг, і зокрема метилювання ДНК - це захисний механізм, що забезпечує інактивацію паразитичних послідовностей ДНК, таких як транспозони і провірусна ДНК. Незалежно від причин, що забезпечили еволюцію геномного імпринтингу у ссавців, його функціональним наслідком є інгібіція партеногенезу і втрата захисту від шкідливих рецесивних мутацій.

Інактивації Х-хромосоми – це процес гетерохроматинізації одноі з Х-хромосом у самок, що є механізмом компенсації дози Х-щепленних генів у самок; ступінь І. Х-х. може змінюватися від клітини до клітини в різних тканинах, що пов’язано з процесами реактивації інактивованого хроматину. Передбачається наявність 4 стадій інактивації Х-хромосоми у ссавців: 1) підрахунок числа Х-хромосом у клітині; 2) ініціація інактивації з центру, контролюючого цей процес; 3) розповсюдження гетерохроматинізаціі вздовж всієї довжини Х-хромосоми; 4) підтримання неактивного стану Х-хромосоми в ході подальших мітотичних поділів.

Таким чином, в ході еволюції епігенетичних механізмів регуляції генної активності природа відбирала і закріплює деякі загальні глобальні стратегії та механізми регулювання роботи генома.