3. Контроль уровня фосфатов у пациентов на гемодиализе

Исторически задача контроля уровня фосфатов у пациентов с ХПН и на диализе связывалась с необходимостью бороться с гипокальциемией, провоцирующей прогрессирование гиперпаратиреоза. Самостоятельного значения гиперфосфатемии не придавалось, и даже после появления ключевой работы Block GAи соавт (1998), продемонстрировавшей независимое влияние гиперфосфатемии на выживаемость гемодиализных пациентов, первые реакции на нее были окрашены сомнениями, не обусловлена ли эта находка неадекватностью диализа, вызвавшей как гиперфосфатемию, так и неудовлетворительную выживаемость (которые между собой непосредственно не связаны). Однако последующие работы развеяли эти сомнения, и задача бороться с гиперфосфатемией приобрела самостоятельное значение.

Препятствовать гиперфосфатемии у гемодиализных пациентов можно тремя способами:

• ограничивать фосфаты в диете

• удалять фосфаты в ходе сеанса гемодиализа

• препятствовать всасыванию фосфатов в кишечнике.

Ограничивать фосфаты в потребляемой пище сложно, поскольку они непосредственно связаны с белками, ограничение которых у пациентов на гемодиализе, безусловно, неблагоприятно. Можно лишь указать на продукты с особенно высоким содержанием фосфатов (по отношению к белкам):

Удаление фосфатов на классическом режиме гемодиализа ограничено из-за выраженного эффекта рикошета (rebound), свойственного фосфатам в значительно большей степени, чем мочевине. Задержка фосфатов в удаленных жидкостных секторах тела (внеклеточный, внутриклеточный) обусловлена эффектом полимеризации молекул фосфатов, из-за чего фактический молекулярный вес (и сопротивление мембран для фосфатов) существенно выше, чем для мономера ортофосфорной кислоты. В результате снижение уровня фосфатов в ходе сеанса диализа происходит фактически только в течение первых 1 – 1,5 часов диализа (даже до субнормальных значений), а через 3-4 часа после сеанса уровень фосфатов возвращается практически к исходному. Поэтому в стандартном коротком (4 часа) трехразовом диализе даже с использованием высокопоточных диализаторов надеяться на эффективное снижение уровня фосфатов в междиалзные промежутки трудно. Незначительную прибавку может дать удлинение сеанса, но даже минимальное (до 4 раз в неделю) учащение сеансов способно радикально улучшить ситуацию настолько, что при ежедневном диализе встает уже обратная проблема: избыточное удаление фосфатов, требующее восполнения этих потерь.

4. Препараты, связывающие фосфаты в кишечнике (фосфат-биндеры)

Какой из препаратов оптимален в качестве фосфат-биндера – предмет активных дебатов в современной нефрологии. Первыми распространенными и очень эффективными фосфат-биндерами были алюминий-содержащие препараты. К сожалению, алюминий в значительных количествах всасывался из кишечника, создавая угрозу специфической интоксикации (низкообменная остеодистрофия, резистентная микроцитарная анемия и судорожная энцефалопатия вплоть до «диализной» деменции). Выводить же его из тканевых депо можно было только с помощью комплексонов (десферал). Поэтому в качестве массового и дешевого фосфат-биндера стали использоваться соли кальция (карбонат, позднее – ацетат), ставшие стандартом гипофосфатемической терапии. Соли кальция хорошо всасываются из кишечного тракта (особенно – при терапии витамином D3), что может способствовать гиперкальциемии. Довольно скоро появились данные о возможности усиления эктопической (в том числе, сосудистой) кальцификации, которую связывают с увеличением риска сердечно-сосудистой морбидности и летальности. Однако до настоящего времени данные об этом остаются противоречивыми, а выяснение значимой роли медиаторов воспаления, гормонов и цитокинов в активном процессе кальцификации сосудов еще в большей степени ставит под сомнение ведущую роль гиперкальциемии в сосудистой кальцификации. Тем не менее, за последнее десятилетие разработаны и продолжают создаваться бескальциевые фосфат-биндеры, первым из которых был севеламера гидрохлорид (Ренагель), зарегистрированный в качестве лечебного препарата в настоящее время и в России. Еще одним препарат создан на основе лантана.

Несколько исследований продемонстрировали, что оцененная по EBCTкальцификация сосудов и клапанов прочно связана с последующими сердечно-сосудистыми рисками и летальностью. В сравнительных исследованиях показано, что снижение уровня фосфатов при помощи бескальциевых фосфат-биндеров в меньшей степени связано с повышением кальция плазмы или с эпизодами гиперкальциемии, чем при использовании кальций-содержащих фосфат-биндеров. В небольших рандомизированных исследованиях получены свидетельства преимуществ севеламера над кальций-содержащими фосфат-биндерами в отношении выраженности кальцификации по даннымEBCT. Трактовку этих различий по суррогатному исходу затрудняет еще и потенциальное значение гиполипидемического эффекта севеламера (если предположить, что уменьшение кальцификации произошло за счет интимальных отложений в атеросклеротические бляшки).

Первым рандомизированным исследованием, сравнивающим твердые конечные исходы (общую и сердечно-сосудистую летальность) в группах кальций-содержащих фосфат-биндеров и севеламера (всего 2103 пациента), было исследование DCOR, опубликованное в 2007 году с последующим вторичным реанализом данных, представленным годом позже. Реанализ проведен из-за того, что в ходе исследования значительное число пациентов выбыло; судьба их для реанализа прослежена по административным данным, рутинно собранным вне исследования. Как в первичном анализе, так и в реанализе общая и сердечно-сосудистая летальность не различалась. Анализ в подгруппах выявил возможное преимущество в выживаемости пациентов старше 65 лет при использовании севеламера. Во вторичном реанализе применение ренагеля было связано с меньшей частотой и длительностью стационарного лечения, что позволило авторам говорить о компенсации довольно высокой стоимости Ренагеля за счет сокращения расходов на госпитализацию, однако напрямую эта гипотеза не проверялась. В исследованиеDCORвключались превалентные пациенты с разной длительностью лечения; неудачу исследования иногда объясняют тем, что терапия была начата слишком поздно. Это отчасти подтверждает более позднее исследованиеRIND, в котором 148 вновь принятых на диализ пациентов получали севеламер или кальций-содержащий фосфат-биндер. За 18 месяцев кальцификация коронарных артерий в группе севеламера прогрессировала в меньшей степени. Во вторичном анализе подгруппы из 127 пациентов с исходной кальцификацией коронарных артерий применение севеламера связано было с тенденцией к меньшей летальности.

Таким образом, сомнительно, чтобы значительные преимущества в важных исходах лечения можно получить, используя севеламер в общей популяции диализных пациентов; возможно, у пациентов старшего возраста, вновь принятых на диализ пациентов и пациентов с исходной кальцификацией коронарных артерий применение севеламера обеспечит лучшую выживаемость. Дополнительные сомнения в эффективность длительной терапии вносят данные о низкой приверженности больных данному лечению, возможно – из-за большого объема потребляемых ежедневно капсул. С другой стороны, дополнительные возможности севеламера как гиполипидемического препарата могут дать новый стимул к разработке рациональной практики применения фосфат-биндеров.