9. Антикоагуляция для гд

   1. Гемостаз

С точки зрения биологической цели гемостаз является процессом образования фибринового тромба для закрытия зоны повреждения сосуда с сохранением его проходимости. В ходе этого процесса клеточные элементы и плазменные факторы с ферментативной активностью с последовательными целями быстрой активации образования сгустка, ограничение и последующего прекращения этой активации и – в конечном счете – фибринолитического удаления сгустка для восстановления сечения сосуда. Начальным гемостатическим ответом для остановки кровотечения является образование тромбоцитарной «пробки» на месте повреждения сосуда. Наиболее мощные активаторы тромбоцитов - тромбин, коллаген. После активации происходит адгезия к субэндотелиальному матриксу, агрегация, секреция содержимого гранул и выделение прокоагулянтных фосфолипидов (фосфатидилсерин). Происходящие из тромбоцитов мембранные микровезикулы значительно увеличивают фосфолипидную поверхность, на которой факторы коагуляции формируют многоферментные комплексы с прокоагулянтной активностью. Тем самым, активация тромбоцитов ведет также к расширению плазматической коагуляции. Процесс коагуляции рассматривается как «каскад» протеолитических реакций, заканчивающихся в конце концов образованием фибринового тромба.

ХПН характеризуется нарушениями коагуляции, главными из которых являются повышенная кровоточивость, связанная с дисфункцией тромбоцитов, а также повышенное тромбообразование, повышающее риск развития ТЭЛА и тромбозов сосудистого доступа. Повышенное тромбообразование связано со снижением уровня и активности антитромбина, дефицит антикоагулянтной активности протеинов C и S на фоне хронического воспаления и эндотелиальной дисфункции. Прокоагулянтные нарушения – это не только тромбозы; это – и прогрессирование атеросклероза, и ускоренное снижение остаточной КФ. Разрешение гиперкоагуляционного состояния происходит только после трансплантации почки.

На фоне уже существующих нарушений коагуляции при ХПН с началом диализа к ним присоединяются новые факторы и риски, связанные с экстракорпоральным контуром, который характеризуется турбулентностью потока крови и высоким касательным напряжением (shear stress) – гидродинамическим эффектом вблизи внутренней поверхности экстракорпорального контура, замедляющим прилежащий кровоток и позволяющий тромбоцитам фиксироваться к осевшему на поверхности фибриногену рецепторами GPIIb/IIIa. Связывание рецепторов и образование тромбина (в результате параллельной контактной активации приводят к освобождению продуктов секреции тромбоцитов, их агрегации и активации коагуляционного каскада. Интенсивность коагрегации тромбоцитов и лейкоцитов частично зависит от типа диализной мембраны. Коагрегация сопровождается активацией обоих типов клеток, лейкоциты освобождают тканевой фактор – мощный активатор коагуляционного каскада. Помимо клеточной активации параллельно идет контактная (плазматическая) активация. Считается, что тромбирование контура происходит, главным образом, в результате активации по внутреннему (контактному) пути. Степень этой активации зависит от скорости кровотока и локальных концентраций XIIфактора.

Факторами, способствующие свертыванию крови в экстракорпоральном круге, являются:

• Медленный поток крови

• Высокий гематокрит

• Большая скорость ультрафильтрации (локальная гемоконцентрация)

• Рециркуляция в доступе

• Переливание компонентов крови во время диализа

• Использование воздушной ловушки (контакт с воздухом и резкое замедление кровотока).

Нефракционированный гепарин состоит из смеси анионных глюкозоаминогликанов с молекулярной массой в диапазоне 5-40 кДа (в среднем – 15 кДа). Основное действие гепарина на систему коагуляции состоит в связывании с антитромбином («гепарин-связывающий фактор I). Гепарин увеличивает активность этого естественного антикоагулянта в 1000-4000 раз. Антитромбин инактивирует тромбин, факторXaи, в меньшей степени – факторыIXa,XIaиXIIa. В высоких дозах гепарин также связывается с «гепарин-связывающим факторII. Гепарин не действует против тромбина и фактораXa, если они локализованы в тромбе или связаны с фибрином или активированными тромбоцитами. Поскольку нефракционированный гепарин имеет узкое терапевтическое окно, для адекватной антикоагуляции без кровотечений требуется лабораторный контроль (активированное частичное тромбопластиновое время или время активированного свертыванияACT-тест, выполняемый у постели пациента). Помимо риска кровотечений, нефракционированный гепарин обладает рядом других побочных эффектов: увеличение выраженности остеопении, ухудшение липидного спектра, зуд и тромбоцитопения. Иммунно обусловленная тромбоцитопения (IIтипа) – редкое, но тяжелое, угрожающее жизни осложнение терапии гепарином.

Европейские Рекомендации по наилучшей диализной практике предлагают начальную дозу гепарина в 50 МЕ/кг с последующим непрерывным поддерживающим введением во скоростью 500-1500 МЕ/час в артериальную магистраль при помощи шприц-насоса. Альтернативно поддерживающую дозу можно вводить повторными болюсами каждый час. Непрерывное введение гепарина требует использования надежных шприцев, исключающих пропускание раствора мимо поршня, поскольку для исключения риска воздушной эмболии гепарин вводится в участок магистрали после насоса, где давление крови может быть очень значительным. Необходимую дозу гепарина частично определяют особенности пациента, частично – факторы, связанные с экстракорпоральным контуром (количество гепарина, сорбирующегося на мембране, тромбогенность – качество внутренней поверхности – фистульных игл/катетеров, магистралей, мембран).

Таблица 14. Дозировки стандартных антикоагулянтов при гемодиализе

	Показание	Доза	комментарий
нефракционированный гепарин	пациенты без повышенного риска кровотечения	начальная – 50 МЕ/кг, поддерживающая – 500-1500 МЕ/час	цель – повышение АВС на 80% от исходного
	пациенты с повышенным риском кровотечения	начальная – 10-25 МЕ/кг, поддерживающая – 250-500 МЕ/час	цель – повышение АВС на 40% от исходного
	пациенты с высоким риском кровотечения или продолжающимся кровотечением	промыть систему раствором с 5000-20000 МЕ, отмыть 0,5 – 2 л физраствора; в ходе диализа регулярно промывать систему физраствором	АВС не меняется; скорость кровотока не менее 250 мл/мин
Низкомолекулярные гепарины	улучшение липидного профиля возможно: меньше способствуют развитию остеопороза, потере волос, зуду; снижают потребность в гемотрансфузиях		для мониторирования эффекта требуется измерение активности анти Xa, на практике не используется; АЧТВ и АВС – не информативны
Дельтапарин	у пациентов с низким риском– 85 МЕ/кг болюсом (ГД до 5 часов) или 30-35 МЕ/кг болюсом, затем – 10-15 МЕ/кг/час; у пациентов с высоким риском– 5-10 МЕ/кг болюсом, затем – 4-5 МЕ/кг/час;
Эноксапарин	у пациентов с низким риском– 100 МЕ/кг болюсом (при образовании сгустков – добавить 50-100 МЕ/кг); у пациентов с высоким риском– 50-75 МЕ/кг болюсом,
Надропарин	у пациентов с низким риском и сеансом до 4 часов: <50 кг веса – 2850 МЕ, 50-70 кг – 3800 МЕ, >70 кг – 5700 МЕ
	МЕ для низкомолекулярных гепаринов – по анти Xa активности