2. Низкомолекулярные гепарины

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) представляют собой смесь анионных глюкозоаминогликанов меньшего молекулярного веса, чем нефракционированный гепарин (4-8 кДа). НМГ также связываются с антитромбином (АТ), но из-за более коротких цепей АТ/НМГ комплекс обладает меньшим сродством к тромбину в сравнении с нефракционированным гепарином. Это приводит к меньшей ингибиции тромбина и смещении активности НМГ в сторону ингибиции фактора Xa: если для нефракционированного гепарина соотношение антиXa/антитромбиновой активности – 1:1, то для НМГ – 2,5:1 – 3:1. Поскольку тромбирование экстракорпорального контура – результат внутреннего пути активации системы коагуляции, такое смещение выгодно с точки зрения соотношения (уменьшение риска тромбирования)/(увеличение риска кровотечений): закрытие дефектов сосудов – преимущественно функция внешнего пути активации с активным участием клеточного компонента. Кроме того, анти-Xaактивность НМГ хорошо коррелирует с введенной дозой (в расчете на кг веса), что позволяет использовать НМГ без лабораторного контроля. Для проведения такого контроля требуется определение анти-Xaактивности, поскольку АЧТВ и АСТ-тест неинформативны. В настоящее время разработаны модифицированные тесты для определения анти-Xaактивности у постели пациента, но ценность их использования пока не ясна. При проведении контроля анти-Xaактивности добиваются уровня > 0,5 МЕ/мл, а у пациентов с высоким риском кровотечения - >0,3 МЕ/мл. НМГ значительно реже вызывают гепарин-индуцированную тромбоцитопениюIIтипа. Низкомолекулярные гепарины различных производителей представляют собой существенно разные препараты (из-за различного соотношения фракций глюкозоаминогликанов по молекулярному весу) и, строго говоря, не взаимозаменяемы.

3. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

В результате прямого влияния гепарина на дегрануляцию тромбоцитов их количество может снижаться до 100 000/мл, особенно в начале терапии гепарином. Этот эффект обозначается термином «гепарин-индуцированная тромбоцитопения Iтипа» и не рассматривается как опасное состояние. Число тромбоцитов в последующем увеличивается даже при продолжении использования гепарина.

В противоположность этому, тяжелая жизнеугрожающая гепарин-индуцированная тромбоцитопения IIтипа (ГИТ-II) вызывается образованием антител к комплексу гепарин-троцитарный фактор-4, в результате чего число тромбоцитов снижается до 20 000/мл (в среднем до 60 000/мл). Тромбоциты интенсивно включаются в «белые» тромбы в артериальной системе, приводя к ишемии конечностей, инфарктам миокарда и инсультам. Большинство тромбов, однако, формируются в венозной системе, включая легкие; венозные проявления ГИТ-IIчасто не выявляются или не интерпретируются как проявления этого опасного состояния. Как правило, ГИТ-IIразвивается в сроки от 4 до 10 дней от начала использования гепарина, но может развернуться и быстрее, если пациент ранее контактировал с гепарином.

При выявлении ГИТ-IIтребуется немедленное прекращение использования гепаринов (как нефракционированного, так и низкомолекулярных, а также гепариновых мазей и покрытых гепарином катетеров) и – при необходимости продолжить антикоагулянтную терапию – использовать альтернативные антикоагулянты: данапароид (глюкозоаминогликан), лепирудин (полипептидный прямой ингибитор тромбина), аргатробан (синтетический низкомолекулярный примой ингибитор тромбина). К сожалению, на момент подготовки Руководства ни один из этих препаратов не зарегистрирован в России, в отличие от одного из новейших антикоагулянтов. Хотя формально и не одобренный для использования при проведении диализа, фондапаринукс – полностью синтетический пентасахарид, созданный на основе участка гепарина, связывающегося с АТIII– уже несколько лет испытывается в качестве антикоагулянта для гемодиализа. Фондапаринукс в дозе 2,5 мг болюсом обеспечивал к концу сеанса уровень в 0,460,12 МЕ анти-Xaактивности на низкопоточном полисульфоне, но не на высокопоточном. Антитромботическая активность является результатом селективного угнетения фактора Xa, опосредованного антитромбином III. Избирательно с ним связываясь, фондапаринукс потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III.