vozianova_zh_i_infekcionnye_i_parazitarnye_bolezni_tom_1

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ А

633

можны артриты, криоглобулинемия, васкулиты (в основе — аутоим321 мунные процессы). Описаны случаи постгепатитного нефротическо123

го синдрома.

Исходы. У 90 % больных реконвалесценция идет нормально, без обо123 стрений, у 10 % больных возникает затяжная реконвалесценция. Ле123 тальность — менее 0,05 %. Вероятность возникновения хронического гепатита весьма проблематична, не исключают возможности ее в ред123 ких случаях за счет развития аутоиммунных процессов (вопрос требу123 ет детального изучения и убедительного доказательства, имеющиеся данные противоречивы). Возможно кратковременное носительство ви123 руса после перенесенного заболевания, при этом в кале HAV появляет123 ся непостоянно.

Специфическая диагностика. Диагноз ВГА подтверждают выявле123 нием в крови специфических антител, для этого чаще всего использу123 ют РФА или РИА.

Наиболее информативно выявление в крови антител класса IgM (анти- HAV IgM). Они появляются в крови еще в инкубационный период и сохраняются 3—6 мес (длительнее при затяжных формах). У взрос123 лых IgM сохраняются дольше, чем у детей. Анти-НАУ IgM являются показателями остроты процесса, его активности, то есть свидетельст123 вуют об остром ВГА. Отсутствие антител этого класса исключает не123 давнее инфицирование. Исследование следует проводить в динамике, так как возможны ложноположительные результаты из-за того, что в реакцию вступают аутоантитела с Fc-фрагментами IgG («ревматоид123 ный фактор»).

Несколько позже появляются в крови IgG. Они сохраняются дли123 тельное время, создавая противовирусный иммунитет. Наличие их в крови при отсутствии IgM свидетельствует о перенесенной в прошлом инфекции и не может служить подтверждением активности процесса (рис.26)

В лабораториях часто производят определение суммарных антител против HAV (анти-HAV), давая заключение лишь о наличии или от123 сутствии их. Никакой диагностической ценности этот метод не имеет, поскольку не дает представления о соотношении IgM и IgG в сыворот123 ке крови больного. Однако диагностическая ценность метода повыша123 ется, если определять количество антител и исследование производить в динамике с интервалом не менее 2 нед: нарастание титров антител в 4 раза является убедительным доказательством остроты процесса.

Методом ПЦР можно определять вирусную РНК в крови (в конце инкубационного периода и в первые 1—3 нед клинических проявле123 ний) и в фекалиях (за 1—2 нед до начала болезни и 1—2 нед желтухи). Но в крови вирусная РНК обнаруживается не у всех больных.

HAV можно обнаружить в фекалиях больного в последнюю неделю инкубационного периода и в первую неделю болезни, когда концент-

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

634

Рис. 26

ВГА, динамика маркеров

рация вируса в исследуемом материале достататочно высокая. Для вы123 явления вируса используют иммуноэлектронную микроскопию фека123 лий и РФА, однако эти методы доступны лишь специальным лаборато123 риям.

Критерии диагноза ВГА, как и ВГ другой этиологии, см. в разделе «Дифференциальная диагностика желтух».

Примерная формулировка диагноза. 1. Острый вирусный гепатит А (клинически), желтушная форма, легкое течение.

2. Затяжной вирусный гепатит А (анти-HAV IgM +), ациклическое обострениями) среднетяжелое течение.

Порядок выписки из стационара. Лечение больных ВГА проводят в нашей стране пока только в стационаре, хотя во многих западных госу123 дарствах этих больных лечат амбулаторно, госпитализации подлежат лишь больные с тяжелым течением и наличием осложнений. Длитель123 ность пребывания в стационаре зависит от тяжести течения болезни, но обычно она не менее 3 нед. Основанием для выписки является ис123 чезновение клинических симптомов, нормализация уровня билируби123 на (допускается его превышение не более чем в 1,5 раза). Активность АлАТ, АсАТ при выписке не должна превышать норму более чем в 2 раза.

После выписки из стационара за реконвалесцентом наблюдает леча123 щий врач (контрольный осмотр через каждые 10—14 дней) до полного выздоровления. При малейших признаках обострения необходима гос123 питализация. При нормализации всех показателей реконвалесценты могут быть выписаны на работу. Даже если у реконвалесцента при вы­

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ А

635

писке все показатели нормальны, то на работу его допускают не ранее чем через 2 нед. Возможно продление больничного листка на 1 мес и более после выписки, если в этом возникает необходимость. Порядок госпитализации, диспансеризации и выдачи больничных листков реконвалесцентам регламентируются как и при других ВГ специальными санитарными актами, которые периодически пересматриваются.

Профилактика ВГА. Общая профилактика заключается в соблюде123 нии санитарных норм и правил, выявлении и лечении больных.

Специфическая профилактика осуществляется путем вакцинации. Известны плазменная и рекомбинантная вакцины. Во Франции изгота123 вливают плазменную вакцину из цельного вириона, адсорбированного на гидроокиси алюминия. Вакцина испытана в 1988 г. в 11 странах, подтверждена ее высокая иммуногенность. Вводят вакцину внутримы123 шечно или подкожно. После однократного введения ее антитела появ123 ляются уже через месяц и сохраняются до года, при ревакцинации (че123 рез 6—12 мес) иммунитет пролонгируется до 10 лет.

Схемы вакцинации определяются особенностями используемой вак123 цины.

Показаниями к вакцинации служат проживание в эпидемически не123 благоприятных по ВГА регионах, выезд в такие места на работу или в командировку на длительное время, при эпидемических вспышках ВГА. В настоящее время вакцинацию против ВГА начали проводить и в нашей стране.

Пассивную иммунизацию проводят донорским иммуноглобулином, содержащим анти-HAV IgG в высоких титрах. Вводят его внутримыше123 чно в дозе 0,02 мг/кг массы тела. Препарат не противопоказан и бере123 менным женщинам. Наиболее эффективно применение иммуноглобу123 лина в первые дни после контакта с больным, но введение его уже че123 рез 2 нед и позже малоэффективно. Полагают, что во многих случаях иммуноглобулин не защищает от ВГА, а значительно облегчает его те123 чение (возникают стертые, легкие формы).

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

636

В И Р У С Н Ы Й Г Е П А Т И Т В

Вирусный гепатит В, син. — сывороточный гепатит (лат.

—hepatitis serosa, hepatitis В; англ. — hepatitis В).

Этиология. Возбудитель ВГВ относится к семейству Hepadnaviridae. Это небольшой (d = 42 нм), ДНК-содержащий вирус со сложной анти123 генной структурой (рис. 27).

Рис. 27

Структура вируса гепатита В (по изд. GlaxoWellcome; схема)

HBV (частица Дейна) имеет оболочку и нуклеокапсид. Основным ан321 тигеном оболочки является HBsAg — поверхностный антиген вируса. Различия в биохимических и физико-химических свойствах HBsAg по123 зволяют выделить несколько серологических субтипов вируса, кото123 рые, тем не менее, не различаются морфологически и создают при за123 ражении перекрестный иммунитет. Имеются, однако, данные о возмо123 жности возникновения гибридной инфекции при одномоментном или последовательном заражении разными субтипами. Различные регионы имеют свои субтипы HBsAg, что позволяет четче проводить эпидемио123 логический анализ.

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

637

HBsAg имеет различную структуру (нитчатую, сферическую). В со321 став его входят белки, липиды, углеводы. HBsAg обнаруживают в цито123 плазме пораженного гепатоцита, где происходит его образование, в сыворотке крови больного и вирусоносителя. Доказана возможность репликации вируса в клетках селезенки, костного мозга, лимфатичес123 ких узлов, мононуклеарах и в других органах и тканях.

Обычно HBsAg образуется в избыточном количестве, поэтому такой антиген, не входящий в состав частицы Дейна, не инфекциозен. По своей антигенной структуре HBsAg неоднороден. Антигенный комп123 лекс «S» (от «superficial» — поверхностный) имеет 4 основных субти123 па — adw, adr, ayw, ауг, в которых одна детерминанта (а) — группоспе123 цифическая. Но изучение этих субтипов имеет значение главным об123 разом для эпидемиологов, поскольку частота выявления их в разных регионах неодинакова. Значительно большее значение имеет появле123 ние среди обычных («диких») штаммов вируса мутантных вариантов. Особенностью их является замена HBsAg стандартной аминокислоты в определенном положении на какую-либо другую. Этого уже становит123 ся достаточно для того, чтобы мутантный штамм не улавливался цирку123 лирующими антителами, что имеет особенно важное значение при проведении вакцинаций. Сейчас во многих регионах земного шара ви- русы-мутанты (pre-s-мутантные штаммы) обнаруживают даже чаще, чем «дикие» штаммы. Кроме HBsAg оболочка вируса содержит особый альбуминовый рецептор, облегчающий проникновение вируса в гепатоцит.

Нуклеокапсид (ядро) HBV окружен двухслойной оболочкой. Он со123 держит генетический материал вируса — ДНК и ДНК-полимеразу, ко123 торая принимает участие в репликации вирусной ДНК при проникно123 вении их в ядро гепатоцита. Существуют так называемые дефектные вирусы, не имеющие в ядре ДНК. Такие вирусы лишены инфекцион123 ных свойств. В ядре вируса содержится еще один компонент — ядерный антиген НВсАд, отличный по структуре от HBsAg, не имеющий типов и подтипов. Он не обнаруживается в крови в свободном виде, его можно выявить лишь в ядрах гепатоцитов инфицированной пече123 ни, где происходит его образование. Он тоже подвержен мутациям, но

вменьшей степени, чем другие антигены HBV.

Вядре HBV содержится еще один антиген — НВеАд, существуют по меньшей мере 3 серотипа его. НВеАд состоит из белков, растворимых

всыворотке, поэтому его можно обнаружить в крови больного. НВеАд обычно связан с ДНК-полимеразой, что дает основание считать НВеАд

антигеном инфекционности. Его наличие в крови свидетельствует об активной репликации вируса, активности процесса. НВеАд кодируется pre-core геном и подвержен тоже значительным мутациям. В результа123 те этих мутаций нарушается структура НВеАд, который тоже «усколь­

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

зает» от иммунологического надзора. Такие мутанты чаще формируют хронические формы заболеваний.

Сборка вируса и образование полноценной вирусной частицы про123 исходят в протоплазме гепатоцита.

В настоящее время считают, что сведения о структуре HBV, количе123 стве и свойствах его антигенов еще далеко не полные. Известно более 15 маркеров HBV, патогенетическую и диагностическую роль которых изучают. Выделен Х-Ag, который, как полагают, ответствен за раковое перерождение печени. Доказано, что геном HBV, содержащий Х-Ag, не только усиливает малигнизацию в гепатоцитах, но и способствует бы123 строму росту опухолей любой локализации. HBV обладает высокой степенью изменчивости под влиянием различных факторов, в том чис123 ле длительного противовирусного лечения. Образующиеся при этом вирусы-мутанты не распознаются циркулирующими в крови антитела123 ми, что способствует длительной персистенции вирусов, формирова123 нию хронических гепатитов.

Антигены HBV (кроме НВсАд) и антитела к ним можно обнаружить в крови больных и вирусоносителей. Наличие тех или других антиге123 нов и антител, сроки их появления имеют диагностическую и прогнос123 тическую ценность.

HBV устойчив: при замораживании до температуры —20 °С он сохра123 няет инфекционность до 15 лет, устойчив при размораживании и повтор123 ных замораживаниях. Он сохраняет активность при температуре 30— 32 °С в течение 6 мес. Выдерживает кипячение в течение 30—40 мин, автоклавирование в течение 30 мин. Обнаружены интересные взаимоотно123 шения между гепадна- и ретровирусами. Так, при ассоциации HBV и ВИЧ более чем в 10 раз повышается активность репликации ВИЧ.

Эпидемиология. Источник инфекции — больной ВГВ, носитель HBV. Больной наиболее заразен в последние недели инкубационного периода и первые 2—3 нед болезни.

Механизм заражения — парентеральный. Все биологические жид123 кости больного и вирусоносителя содержат вирус, хотя концентрация различна. Наибольшее количество вируса содержится в крови. Зара123 зиться можно при переливании инфицированной крови, при различ123 ных парентеральных манипуляциях.

Группы риска по ВГВ составляют медицинские работники хирурги123 ческих специальностей, манипуляционные сестры, больные и врачи отделений гемодиализа, а также наркоманы, гомосексуалисты.

Факторы передачи HBV — кровь, плазма, человеческие иммуногло123 булины (при современных технологиях — в меньшей степени). Вирус может содержаться в материнском молоке. Плохо простерилизованные иглы, системы для переливания крови могут привести к зараже123 нию ВГВ. Описаны случаи возникновения ВГВ при использовании при проведении массовых прививок безыгольных инъекторов (вспышка

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

640

вирусы, их компоненты, а в дальнейшем — фрагменты разрушенных клеток и другие факторы.

Таким образом, повреждение гепатоцитов при ВГВ обусловлено:

—иммунным цитолизом. В этом случае Т-киллеры разрушают клет123 ки, содержащие НВсАд и HBsAg, если последний содержится на по123 верхности гепатоцита. У больных ВГВ с легким течением («малым по123 вреждением печени») HBsAg обнаруживается преимущественно в ци123 топлазме;

—антителозависимым иммунным цитолизом. В этом варианте Т-лимфоциты разрушают клетки, на которых фиксирован комплекс антиген + антитело. К тому же В-лимфоциты стимулируют продукцию аутоантител к печеночному липопротеиду, что способствует усилению гибели клеток;

—непосредственным действием вируса, нарушающего метаболизм инфицированной клетки.

Аутоиммунные процессы на ранних этапах направлены на уничто123 жение вирусиндуцированных компонентов клеток. Однако в дальней123 шем по мере прогрессирования заболевания они приобретают патоло123 гические черты, уничтожая не только инфицированные вирусом клет123 ки, но и здоровые. При аутоиммунных процессах отмечено повышен123 ное содержание Т-супрессоров, низкое — Т-хелперов.

Острый ВГВ возникает в условиях адекватного иммунного ответа. В различные периоды и фазы болезни в печеночных инфильтратах меня123 ется соотношение цитотоксических и супрессорных клеток, что влияет на остроту и тяжесть болезни. При злокачественном течении болезни резко снижено количество Т-хелперов, отмечена гиперпродукция ан123 тител. Аутоиммунные процессы в свою очередь усиливают поврежде123 ние гепатоцитов. Для тяжелого течения болезни характерно наличие большого количества циркулирующих ИК.

При ВГВ развиваются обычно более массивные зоны некроза, чем при ВГА (наряду с зональным нередко обнаруживается и мостовидный тип некроза), что в значительной мере объясняет большую тяжесть те123 чения ВГВ.

Конечным результатом взаимодействия вируса и организма являет123 ся либо очищение его от возбудителя, либо сохранение вируса в клет123 ках печени в форме носительства или хронического процесса. Дли123 тельная циркуляция вируса ассоциируется с развитием хронического гепатита, цирроза печени, первичной гепатокарциномы и внепеченочных иммунокомплексных заболеваний (полиартрит, гломерулонефрит, полиартериит и др.).

После перенесенного ВГВ формируется стойкий, по-видимому по123 жизненный, иммунитет.

Получены данные о том, что вирусная ДНК может проникать в сперматозоид, в результате чего происходит интеграция вирусной

У людей, уже имеющих хроническое заболевание печени, возможно появление отеков, асцита (отечно-асцитическая форма). Основная при123 чина — нарушение синтеза альбуминов, изменения онкотического дав123 ления, портальная гипертензия. Они встречаются при подостром гепато123 некрозе. Кроме асцита, отеков при этом выявляют резко выраженную спленомегалию, расширение вен на передней брюшной стенке.

Повреждение костного мозга ИК приводит к развитию апластической анемии. Это довольно редкое осложнение, но прогноз всегда не123 благоприятен.

Отложения в почках комплемента и иммунных комплексов с НВеАд у лиц с длительным течением ВГВ, длительной циркуляцией в крови НВеАд сопровождаются развитием мембранозного гломерулонефрита,

в сосудах — узелкового периартериита. Описывают и более редкие осложнения — синдром Гийена — Барре, поражение эндокринных же123

лез (поджелудочной, щитовидной, половых), миокардит, перикардит, фиброзирующий альвеолит и др. В основе большинства внепеченочных поражений лежат аутиммунные процессы, хотя возможность внепеченочной репликации вируса не исключает непосредственного действия вируса и ИК.

Исходы. Циклическое течение ВГВ с нормальной реконвалесценцией наблюдается у 80—85 % больных. У подавляющего большинства из них болезнь заканчивается полным выздоровлением.

Особенностью ВГВ является вероятность формирования носительст123 ва HBsAg как при легком и бессимптомном течении, так и при тяже123 лом. Вероятность формирования носительства даже больше при лег123 ком течении, что обусловлено недостаточным иммунным ответом и как следствие — неполной элиминацией возбудителя. Кроме того, HBV содержит пептиды, которые способны защищать инфицированную ви123 русом клетку от лизиса, что способствует сохранению HBV в печени. При носительстве вирус персистирует в гепатоцитах, не разрушая их. Хроническое носительство формируется у 6—15 % лиц, перенесших ВГВ. К носительству HBsAg отношение неоднозначное. В настоящее время все большее подтверждение находит мнение, что «здоровое но123 сительство» — это наиболее доброкачественно протекающий вариант хронического ВГВ—НВеАд-негативного.

У 15—20 % больных ВГВ с затяжным течением нередко формирует123 ся хронический гепатит. Переходу в хроническую форму способст123 вуют алкоголизм, нарушение питания, наличие сопутствующих заболе­