vozianova_zh_i_infekcionnye_i_parazitarnye_bolezni_tom_1

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

644

наслоившись на уже имеющийся цирроз, усиливать деструктивные процессы в печени и таким образом ухудшать прогноз.

При циррозе печень становится плотной, нередки отеки, асцит, поя123 вляются «сосудистые звездочки», пальмарная эритема. Периоды ре123 миссии при этом практически отсутствуют. Заболевание протекает с выраженными признаками нарушения функции печени (в том числе почти постоянно регистрируется высокая активность АлАТ), селезенки (вплоть до явлений гиперспленизма), эндокринными расстройствами, васкулитом, аллергическими реакциями, отчетливо выявляется полиси123 стемность поражений. Такие больные умирают обычно от острой пече123 ночной недостаточности, кровотечений, осложнений со стороны дру123 гих органов (например, агранулоцитоз), сепсиса.

Заболевание благоприятнее протекает у мужчин. Большая тяжесть течения у женщин обусловлена, как полагают, особенностями гормо123 нальной функции (наличием эстрогенов).

Первичный рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома) может быть исходом ВГВ (острый ВГВ-»хронический гепатит-»цирроз-»рак), но иногда возникает, не проходя все эти стадии. Этот патологический про123 цесс может развиваться и при легком течении ВГВ и даже у вирусоносителей. Наиболее высокая группа риска — дети, родившиеся от инфи123 цированных матерей. К развитию гепатоцеллюлярной карциномы пред123 располагает длительное персистирование вируса в гепатоцитах, чаще она развивается на фоне цирроза, но особая роль принадлежит Х-белку HBV, индуцирующему мутацию в ядре инфицированного гепатоцита с последующим развитием опухолевых клеток. В свою очередь, в ткани гепатоцеллюлярной карциномы происходит мутация HBV, а это затруд123 няет распознавание HBV-инфекции, спровоцировавшей развитие опу123 холи. Заболевание характеризуется быстро прогрессирующими симпто123 мами общей интоксикации, быстрым увеличением печени, ее плотно123 стью. Однако степень увеличения печени, наличие или отсутствие боле123 вого синдрома, желтухи и прочих признаков, позволяющих думать о ра123 ке печени, в значительной мере определяются локализацией рака, его размерами, быстротой прогрессирования процесса. Полагают, что опу123 холь более 2—3 см в диаметре практически уже неоперабельна. Особым признаком гепатокарциномы является заметное повышение уровня ЩФ даже при отсутствии желтухи. Активность других ферментов может быть увеличена незначительно. Характерны быстрое похудание, диспе123 псические явления, тупая ноющая боль в правом подреберье.

Летальность при ВГВ достигает 1—3 %, наиболее высока она при фульминантных формах и развитии ОПЭ.

Специфическая диагностика ВГВ. Диагноз ВГВ подтверждают обна123

ружением его антигенов в сыворотке крови или антител к различным антигенам. Сроки появления и длительность циркуляции отдельных антигенов и антител, их сочетания позволяют определить остроту про­

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

645

цесса, а в отдельных случаях прогнозировать дальнейшее течение и ис321 ход заболевания.

Для выявления антигенов и антител при ВГВ наиболее широко ис123 пользуют РИА и РФА.

HBsAg появляется в крови рано — уже через 1—2 нед после инфици123 рования. Однако концентрация его столь мала, что вышеназванными методами он не определяется еще очень долго, у большинства больных его удается обнаружить лишь спустя несколько месяцев после зараже123 ния. Закономерно HBsAg появляется в значительных количествах в сы123 воротке крови перед началом заболевания (за неделю и ранее), достигает максимальной концентрации в разгар болезни, исчезая в пе123 риод реконвалесценции. При неосложненном среднетяжелом течении длительность HBs-антигенемии обычно не превышает 6—8 нед. Чем дольше выявляется у больных HBsAg, тем больше вероятность перехода острого ВГВ в хронический ВГВ, носительства. Таким образом, обнару123 жение у больного HBsAg не является абсолютно достоверным доказа123 тельством острого ВГВ: это может быть признаком носительства HBV и даже гепатоцеллюлярной карциномы. Но и отсутствие HBsAg не может служить основанием для снятия диагноза острого ВГВ. Причинами отри123 цательной реакции могут быть малая, не улавливаемая стандартными методами, концентрация HBsAg в крови, «серологический пробел», по123 требление HBsAg D-вирусом. Кровь при этом своей инфекционности не теряет. Не следует забывать и о pre-s-мутантах.

Анти-HBs появляются на 4—12-й неделе после заражения, но быст123 ро связываются с циркулирующим HBsAg, поэтому в крови инфициро123 ванного антитела можно обнаружить после исчезновения HBsAg. Пе123 риод между исчезновением HBsAg и появлением в крови анти-HBs на123 зывается «серологическим пробелом», он может составлять 1—2 нед и более. При этом в крови не определяются ни HBsAg, ни анти-HBs. Не123 смотря на отсутствие HBsAg, кровь в это время своей инфекциозности не теряет. Титры антител растут медленно, достигая наиболее высоких показателей через 6—12 мес после исчезновения HBsAg. Наиболее вы123 сокие титры анти-HBs обнаруживают у лиц с кратковременной антигенемией. Анти-HBs — долгоживущие антитела. Сохраняясь в достаточ123 но высоких титрах у реконвалесцента до 5 лет, они защищают его от повторного заражения. Но анти-HBs в относительно невысоких титрах можно обнаружить и спустя 10 лет после перенесенного заболевания. Существуют данные о том, что у подавляющего большинства больных хроническим ВГВ анти-HBs не обнаруживаются.

Наличие анти-НВс в крови — наиболее надежный показатель актив123 ной вирусной репликации. В крови их обнаруживают с первыми кли123 ническими проявлениями болезни, хотя появляются они уже через 3—5 нед после заражения. Титры анти-НВс растут, пока в крови обна­

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

647

соответствующие маркеры лишь при достаточно высокой их концент321 рации в крови. В последние годы все более широкое распространение получает ПЦР-полимеразная цепная реакция (PCR — polymerase chain reaction), отличающаяся не только очень высокой чувствительностью, но и очень высокой специфичностью. Это — маркер активной репли123 кации вируса, позволяющий определять вирусную ДНК даже при от123 сутствии других маркеров в крови. Еще одним маркером активности процесса является фермент ДНК-полимераза, который информативен при исследовании больных с острым и хроническим ВГВ.

Если раньше пункционную биопсию печени производили редко, главным образом с целью уточнения этиологии гепатита при хроничес123 кой патологии печени, то сейчас это — одно из обязательных исследо123 ваний, помогающих решить вопрос об активности процесса при хро123 нических гепатитах. Так, гистологический индекс активности Knodell (HAI) рассчитывают по соотношению частоты перипортальных мосто123 видных некрозов, фокальных некрозов, портального воспаления и фи123 броза. Такой метод дает значительно более надежную информацию о характере процесса в печени, тем более что полученные данные не всегда коррелируют с биохимическими показателями.

Примерная формулировка диагноза. 1. Острый вирусный гепатит В (HBsAg+ ), желтушная форма, циклическое среднетяжелое течение.

2.Затяжной вирусный гепатит В (НВеАд +), ациклическое (с реци123 дивами) среднетяжелое течение.

3.Холестатическая форма ВГВ (HBsAg +, анти-НВе + ), затяжное среднетяжелое течение.

4.Фульминантный острый ВГВ. ОПЭ III степени.

Профилактика. Общая профилактика ВГВ включает :

—своевременное выявление больных с различными формами ВГВ и вирусоносителей (особое внимание необходимо уделять группам рис123 ка), изоляцию и санацию больных ВГВ;

—контроль за службой крови, регулярное обследование доноров на

наличие HBsAg и других маркеров; ограничение показаний к пере123 ливанию крови и ее препаратов;

—использование систем разового пользования для парентеральных манипуляций;

—ограничение показаний к парентеральным манипуляциям;

—использование специалистами, работающими с инфицированным материалом, индивидуальных средств защиты (перчатки, очки).

Специфическая профилактика ВГВ делится на активную и пассив123 ную.

Активная профилактика заключается в проведении вакцинации. Многие вакцины созданы еще в 70-е годы.

Используют два типа вакцин — плазменную и рекомбинантную.

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

648

Плазменную вакцину готовят из высокоочищенного HBsAg, полу321 ченного из крови вирусоносителей с высоким его содержанием.

Рекомбинантная вакцина произведена на основе HBsAg из рекомби123 нантных штаммов, культивируемых на дрожжах. Наиболее известны Recombivax НВ, Engerix-B.

Взрослых (группы риска) вакцинируют троекратно: вторую дозу вво123 дят через 1 мес после первой, третью — через 6 мес после первой. Дози123 ровки приводятся в соответствующих инструкциях, так как свойства вак123 цин различны. Если после окончания полного курса вакцинации конт123 рольные исследования показывают, что уровень антител ниже 100 МЕ/л, вводят еще одну бустерную дозу. При правильно проведенной вакцина123 ции и хорошей реактивности организма уровень антител 100—1000 МЕ/л сохраняется до 2 лет, затем постепенно начинает снижаться.

Полагают, что бустерная доза должна быть назначена, если уровень антител падает ниже 10 МЕ/л. В большинстве случаев такая необходи123 мость возникает через 4 года — 6 лет, иногда — позже.

Особого внимания заслуживает вакцинация детей, особенно в реги123 онах с высоким уровнем заболеваемости ВГВ. Таких детей вакциниру123 ют троекратно (на первом месяце жизни, через 1 мес, а затем через 6 мес после первой вакцинации). Дети, родившиеся от матерей — носи123 телей HBV или больных ВГВ, подвержены высокой степени риска за123 болеть ВГВ. Поэтому такому ребенку профилактические мероприятия (активно-пассивная иммунизация) проводят еще в родзале: сразу после рождения или в течение первого часа вводят 0,5 мл иммуноглобулина против ВГВ (HBIg) с высокой концентрацией антител. С интервалом в несколько часов вводят HBV-вакцину. В дальнейшем вакцину вводят через 1 и 6 мес после первой дозы, но существует мнение, что эффек123 тивность профилактических мероприятий у детей, рожденных от ин123 фицированных матерей, повышается, если специфический иммуногло123 булин будет введен не только при рождении ребенка, но и в трех- и шестимесячном возрасте.

В Украине вакцинация детей против ВГВ была включена в график вакцинопрофилактики в 1996 г. Однако контингенты для вакцинации и предложенные схемы введения вакцин нуждаются в уточнении.

Отношение к вакцинации пока неоднозначное, несмотря на отчет123 ливо выраженный протекторный иммунитет. Существуют, например, данные, что у привитых чаще обнаруживается мутантный HBV, а мута123 ция может быть причиной того, что не вырабатывается иммунитет пос123 ле прививки.

Показана вакцинация:

—в группах риска по ВГВ (см. эпидемиологию ВГВ);

—детям, родившимся от матерей, инфицированных HBV;

—пациентам и персоналу отделений гемодиализа;

—лицам, часто получающим различные инъекции;

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

649

— медицинскому персоналу, имеющему контакт с кровью и другими биологическими жидкостями различных больных, в том числе с ВГВ.

Для пассивной иммунизации используют гипериммунный иммуногло123 булин, получаемый из плазмы крови доноров с высоким уровнем анти123 тел к HBsAg. Контактным из групп риска его вводят в дозе 0,06 мл/кг массы тела, желательно в течение первых 24—48 ч после контакта. Эф123 фективность действия иммуноглобулина сомнительна при его введении через 7 дней и позже после предполагаемого инфицирования.

Порядок выписки из стационара. Реконвалесцентов выписывают из стационара не ранее чем через 3 нед от начала заболевания при усло123 вии клинического выздоровления. Умеренная гепатомегалия может со123 храняться, но желтуха должна отсутствовать (у некоторых больных уровень билирубина в крови может превышать норму не более чем в 1,5—2 раза). НВеАд в крови не должен определяться, уровень цитоли123 тических ферментов не должен превышать норму более чем в 1,5—2 раза. В течение 1-го месяца после выписки реконвалесцента наблюдает врач стационара (1 раз в 10—14 дней), затем — врач КИЗа. Контроль123 ные осмотры проводят каждые 3 мес, при необходимости чаще. С дис123 пансерного учета больного можно снимать при отсутствии HBsAg в крови и признаков хронизации.

Реконвалесцентов допускают к работе не ранее чем через 4—5 нед после выписки из стационара, независимо от тяжести течения. Все реконвалесценты освобождаются от тяжелых работ и физкультуры на 6—12 мес. В течение 6 мес противопоказаны любые прививки, плано123 вые операции.

Сочетанное течение ВГА и ВГВ. В последнее время участились слу123 чаи, когда у больного одновременно диагностируют ВГА и ВГВ. Осо123 бенности течения такого сочетанного патологического процесса изуча123 ют, но уже в настоящее время существуют разные точки зрения на па123 тогенез гепатитов-микст. Основные гипотезы оппонентов такие:

1. Одновременное инфицирование не сказывается на тяжести тече123 ния гепатитов, а обе инфекции развиваются как бы независимо друг от друга.

2. На высоте ВГА происходит временное угнетение размножения HBV. Это явление пытаются объяснить действием эндогенного интерферона, в результате чего такая инфекция-микст может протекать легче.

Для того чтобы достоверно можно было судить о характере взаим123 ного влияния HAV и HBV, нужно знать, одновременно произошло за123 ражение или речь идет о суперинфекции HAV, произошло инфициро123 вание HAV носителя HBsAg или больного с активным процессом (воз123 можны и другие варианты).

Достоверные сведения могут быть получены только при использова123 нии во время обследовния больных всех маркеров HAV и HBV в дина123 мике.

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

650

В И Р У С Н Ы Й Г Е П А Т И Т D

Вирусный гепатит D, син. — дельта-гепатит (англ. — hepatitis D).

Этиология. Возбудитель — HDV ■— представитель нового вида виру123 сов. Он занимает промежуточное положение между вирусами и вироидами, его классифицируют как рибозим. Это — дефектный «голый» вирус, не имеющий оболочки. HDV —простая частица, имеющая раз123 меры 35—37 нм, содержащая в ядре кольцевидную одноцепочечную РНК. Свою оболочку вирус строит из HBsAg HBV. Эта оболочка необ123 ходима для проникновения вируса через мембрану гепатоцита.

В настоящее время вирус активно изучают, благодаря чему постоян123 но поступает новая информация. Доказано, что HDV существует в двух формах •— малой и большой, которые различаются по активности реп123 ликации, степени патогенности. Малая форма обладает большей пато123 генностью.

Течение ВГО в значительной мере определяется генотипом вируса. В настоящее время-определяется три генотипа HDV: I (субтипы 1а и lb), И, III. I генотип встречается у жителей России, он нередко сочетается с гепатоцеллюлярной карциномой и циррозом печени. У жителей Юж123 ной Америки чаще обнаруживают HDV III генотипа. Второй генотип чаще встречается у жителей Тайваня. Он вызывает менее тяжелое те123 чение заболевания, реже возникает и хронизация процесса.

Не случайно, по-видимому, более чем у 40% больных, у которых воз123 никали фульминантные формы ВГВ, обнаруживают и HDV.

Особенностью HDV является способность неблагоприятно воздейст123 вовать на CD4 клетки и Т-лимфоциты.

Вирус устойчив к действию высоких температур и кислот, но разру123 шается в щелочной среде.

Эпидемиология. Источником инфекции является больной острым или хроническим ВГО или носитель HDV.

Основной путь передачи — парентеральный, как и при ВГВ. Верти123 кальный путь существенной роли не играет. Не исключают возмож123 ности передачи вируса с помощью кровососущих насекомых. Часто вирус выявляют у больных болезнью Дауна, убедительного объяснения этому феномену пока нет.

Факторы передачи HDV — кровь и другие биологические жидкости. Широкое использование иммуноглобулинов увеличивает риск распро123 странения ВГО.

Группы риска по ВГО те же, что и при ВГВ. Но заболевание развива­

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ D

ется лишь у лиц, имеющих HBsAg (больных или носителей), хотя вирус инфицирует и HBsAg-отрицательных лиц.

Наиболее распространено носительство HDV в некоторых регионах Среднего Востока, в Венесуэле, на юге Италии, в Сибири. Во многих странах не предусмотрена обязательная регистрация ВГО, поэтому об истинной распространенности этой патологии судить трудно. Тем не менее, есть регионы, где ВГО встречается даже в виде эпидемий с вы123 сокой летальностью (лабрийская лихорадка в Бразилии, гепатит Сан-Марта в Колумбии).

Как выяснилось в последние годы, ВГО не относится к числу «но123 вых» заболеваний: в США антитела к HDV обнаружены в препаратах иммуноглобулинов, приготовленных еще в 1944 г.

Патогенез. Путь внедрения вируса в организм такой же, как при ВГВ. Током крови вирус заносится в печень, где проникает в ядро гепа123 тоцита. РНК вируса имеет кольцевую или нитчатую структуру, однако репликация 'полноценного вируса возможна только при наличии HBsAg, то есть только при острой или хронической ВГВ-инфекции, при которой HBsAg синтезируется в цитоплазме гепатоцита, попадая затем в кровь. HDV ингибирует синтез генома и генетических продуктов HBV в ядре, но использует HBsAg для построения своей оболочки. Та123 ким образом, при ВГЭ угнетается репликация HBV. Образование но123 вых вирусных частиц идет до тех пор, пока есть «строительный мате123 риал» — HBsAg. HDV без HBsAg не способен вызвать заболевание, но он может сохраняться в ядре гепатоцита и даже реплицироваться в не123 больших количествах за счет своего HBsAg. Аутоиммунными процесса123 ми сопровождается лишь 50% случаев хронического BFD. Отсутствие эффекта от применения иммуносупрессивных препаратов при BID мо123 жно объяснить отсутствием иммунного воспаления. В результате непо123 средственного цитопатогенного действия вируса в печени возникают обширные поля некроза уже в начальный период заболевания в соче123 тании с признаками портального и лобулярного воспаления. В ходе бо123 лезни формируются и имунные реакции — появляются специфичес123 кие антитела — анти-HDV. При одновременном инфицировании HBV и HDV чаще возникает острая инфекция. Это обусловлено действием на клетку одновременно двух вирусов с различным механизмом повре123 ждения, это же является причиной частого развития тяжелых и фульминантных форм. При суперинфицировании HDV чаще формируются хронические формы. BID, таким образом, по своей сути — инфек123 ция-микст.

Иммунные к ВГВ лица, у которых в сыворотке обнаруживают ан- ти-HBs и анти-НВе, невосприимчивы к HDV, как и те, у кого отсутству123 ют все маркеры HBV.

Клиника. Течение острого ВГИ протекает в двух вариантах. Первый вариант (коинфекция) возникает при одновременном зара­

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

652

жении HBV и HDV. От ВГВ возникшее при этом заболевание отличает321 ся прежде всего более коротким инкубационным периодом.

Уже в преджелтушный период у 60% больных бывает повышение температуры (иногда до высокой), у 30% больных лихорадка сохраняет123 ся и в желтушный период. Возможно и постепенное начало с выражен123 ным диспепсическим синдромом (тошнота, рвота), артралгиями.

Характерным признаком этого варианта течения острого ВГО явля123 ется рано появляющаяся боль в правом подреберье и надчревной обла123 сти, сохраняющаяся иногда в течение всего периода болезни.

Остальные клинические проявления и течение заболевания типич123 ны для ВГВ, но при сочетании с ВГО обычно наступает вторая волна клинических проявлений заболевания, которая, как правило, без про123 ведения специальных исследований с использованием маркеров расце123 нивается как рецидив ВГВ. Кроме того, в желтушный период может длительно (до 2 нед) сохраняться субфебрилитет, нередко появляется полиморфная сыпь.

Почти у половины больных заболевание протекает тяжело, чаще, чем при других ВГ, возникают фульминантные формы с высокой ле123 тальностью. Чаще, чем при других способах заражения, фульминант123 ные формы развиваются при внутривенном инфицировании (при пе123 реливании крови и ее компонентов), что, вероятно, связано с поступле123 нием большого количества HBV и HDV. Длительность антигенемии коррелирует с тяжестью течения ВГО.

Затяжное течение для коинфекции, однако, не характерно, хрониче123 ский гепатит после перенесенного заболевания формируется редко.

Второй вариант (суперинфекция) характеризуется наслоением HDV-инфекции на ВГВ, протекающий в форме острого или хроничес123 кого гепатита, а также в форме носительства. Тяжесть течения заболе123 вания обусловлена при этом главным образом длительностью предше123 ствовавшего самостоятельного воздействия на печень HBV.

Обычно начинается заболевание как ВГВ, но в дальнейшем болезнь характеризуется волнообразным течением (периодические клиничес123 кие и ферментативные обострения) и быстрым нарастанием неблаго123 приятных признаков, свидетельствующих о хронизации: плотная пе123 чень, "сосудистые звездочки", пальмарная эритема и т.д. Часто разви123 вается отечно-асцитическая форма. Для этого варианта течения остро123 го ВГО характерна триада симптомов: озноб, повышение температуры, отечно-асцитический синдром. Ему свойственен и быстрый исход в хронический гепатит, а затем в цирроз печени (ранний). Выздоровле123 ние без остаточных явлений наблюдается лишь у 10 % больных. Фуль123 минантные формы возникают нередко.

Примерно у 6—7 % больных острый ВГО протекает в безжелтушной форме, а у отдельных больных может проявляться только повышением активности цитолитических ферментов.