vozianova_zh_i_infekcionnye_i_parazitarnye_bolezni_tom_1

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ D

При легком течении ВГВ HDV выявляют примерно у 1—2 % боль321 ных, среднетяжелом — у 3—5 %, тяжелом — до 30 %, при фульминантных формах — наиболее часто.

HDV-суперинфекция у здоровых носителей HBV может привести к тяжелому поражению печени.

Хронический ВГИ клинически полиморфен, похож на хронические гепатиты другой этиологии. У 1/3 больных длительно сохраняются желтуха, астеновегетативный синдром. Характерно снижение аппети123 та, прогрессирующее снижение массы тела. Рано обнаруживаются вторичные печеночные знаки (пальмарная эритема, "сосудистые звез123 дочки"). Нередко возникают геморрагический и отечно-асцитический синдромы. Основная особенность хронического ВГО — быстрое (в те123 чение 1 года — 2 лет) прогрессирование с исходом в цирроз печени.

Процесс протекает волнообразно, с короткими неполными ремисси123 ями, периоды обострений характеризуются выраженной диспротеинемией, гиперферментемией, повышенной тимоловой пробой, но даже в короткие периоды ремиссий полная нормализация этих показателей не наступает. Возможны кратковременные повышения температуры, желтуха. Увеличение селезенки может быть значительным и сочетать123 ся с признаками гиперспленизма.

Особенно активно хронический процесс протекает в первые меся123 цы и годы после инфицирования HDV.

Осложнения, исходы. Осложнения, исход при BFD такие же, как и при ВГВ, что не случайно, так как, по существу, имеет место инфек- ция-микст (ВГВ+ ВГТ)), HDV усиливает некрогенное действие HBV. Ча123 ще при такой микст-патологии возникает цирроз печени.

Специфическая диагностика. Для выявления антигенов HDV ис123 пользуют те же методы, что и при ВГВ.

В течение 1-й недели заболевания в сыворотке крови можно обнару123 жить HDV, затем быстро наступает сероконверсия. HDV длительно (пока больной жив) обнаруживают в крови лишь при фульминантных формах.

Анти-HDV класса IgM в крови появляются сразу после исчезнове123 ния HDV и сохраняются обычно до 4 нед. Более длительное выявление IgM обычно свидетельствует о явной угрозе хронизации, так как имму123 ноглобулины этого класса отражают активность вирусной репликации. Анти-HDV класса IgG появляются несколько позже, а после 4—5 нед полностью сменяют IgM. Но при суперинфекции в крови довольно длительное время можно обнаружить иммуноглобулины обоих классов одновременно. При хроническом BrD длительное время (годы) обнару123 живают в высоких титрах анти-HDV IgG, а при обострениях одновре123 менно появляются и анти-HDV IgM.

При BrD в крови могут одновременно обнаруживаться и различные маркеры HBV — HBsAg, НВеАд, анти-НВс и другие (их сочетание оп­

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

654

ределяется периодом и тяжестью болезни). При всех вариантах тече321 ния ВГО в период активной репликации вируса методом ПЦР можно обнаружить HDV — РНК. Поэтому этот метод может использоваться для контроля эффективности лечения и прогнозирования исходов.

При сочетании ВГВ с ВГО из крови может исчезать HBsAg. Поэтому во всех случаях, когда у больного с явными признаками ВГВ отсутству123 ет HBsAg или обнаруживается только анти-НВс, необходимо исклю123 чить наличие сопутствующей D-инфекции либо pre-S-мутант ВГВ. Маркеры HDV следует искать в сыворотке крови и у всех больных с фульминантными формами ВГВ.

У больных с циррозом персистирование HDV и HBV свидетель123 ствует о большой вероятности возникновения гепатоцеллюлярной кар123 циномы в ближайшие годы.

Примерная формулировка диагноза. 1. Острый вирусный гепатит D (анти-HDV IgM + ), желтушная форма, затяжное среднетяжелое тече123 ние. Носительство HBsAg.

2. Микст-гепатит (ВГВ + ВГО; HBsAg + , анти-HDV IgM-f). Следует, однако, помнить, что далеко не всегда, особенно если нет

возможности использовать все необходимые маркеры, можно решить вопрос о том, имеет ли место носительство HBsAg или острый ВГВ. По123 этому чаще в тех случаях, когда у больного на фоне острого ВГ обнару123 живают HBsAg и анти-HDV IgM, ставят диагноз:

Гепатит-микст (вирусный гепатит В + вирусный гепатит D). Конечно, очень ценно, если удается установить, протекает ВГО в этом случае по типу коинфекции или суперинфекции, поскольку это позволяет уточнить давность процесса, прогнозировать течение и исход заболева123 ния, но удается это пока редко.

Профилактика. Общая профилактика аналогична таковой при ВГВ. Так как широкое применение иммуноглобулинов увеличивает риск возникновения ВГО, следует ограничить показания к их применению (далеко не во всех странах тестирование на HDV обязательно).

В настоящее время изучают перед широким внедрением в практику рекомбинантную вакцину против ВГО. Поскольку для возникновения ВГО необходим HBsAg, специфическая профилактика ВГВ является од123 новременно и защитой от ВГО.

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

В И Р У С Н Ы Й Г Е П А Т И Т С

Вирусный гепатит С (англ. — hepatitis С).

Этиология. Возбудитель ВГС — HCV, он относится к роду Flaviviridae, куда также входит возбудитель желтой лихорадки. Это предста123 витель «новых» вирусов, так как лишь в 1989 г. Choo и соавторы описа123 ли его, выделив из группы ни А, ни В гепатитов с парентеральным ме123 ханизмом передачи (геном HCV был первоначально выделен из плазмы искусственно инфицированных шимпанзе, больных хроническим гепа123 титом) .

HCV содержит однонитевую линейную РНК, имеет липидную обо123 лочку, размеры его 30—50 нм. Геном HCV состоит из 10 ООО нуклеоти123 дов. Еще не все протеины изучены, не известна и их роль в патогенезе. Наиболее изучены нуклеокапсидный протеин (С) и вирусные оболочечные гликопротеины (Е1г Е2).

HCV обладает наибольшей вариабельностью среди всех вирусов — возбудителей ВГ. Мутации происходят под действием самых различ123 ных факторов -— медикаментов, других вирусов, бактерий и т.д. Такая способность HCV обеспечивает его наибольшую защищенность в орга123 низме инфицированного человека, прежде всего от антител, которые не в состоянии распознать мутантные вирусы. Результатом этого явля123 ется неспособность HCV-инфекции к самолимитированию. Вирус об123 ладает способностью поражать не только гепатоциты, но и клетки кро123 ви (нейтрофилы, моноциты, В-лимфоциты), мнение о возможном воз123 действии на Т-лимфоциты неоднозначно.

В настоящее время выделено и изучается не менее 6 генотипов и множество субтипов вирусов, которые различаются по степени виру123 лентности, эффективности взаимодействия с лекарственными препа123 ратами и другим факторам. И среди этих субтипов существуют различ123 ные варианты, значительно различающиеся между собой.

Как выяснилось, в различных регионах земного шара геномы вируса имеют свои различия, что сказывается на результатах серологических исследований. Более того, имеются данные, что различные субтипы ви123 русов не дают перекрестного иммунитета. Антигенные варианты (ква123 зивиды) различаются и по степени чувствительности к интерферону.

Эпидемиология. При ВГС соотношение клинически выраженных (желтушных) форм и безжелтушных составляет 1:4. Поэтому боль123 ные с безжелтушной и субклинической формами, а также вирусоносители являются основной группой риска передачи инфекции, особенно если они становятся донорами. Так, по данным Me Farlane (1993), в Се­

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

656

верной Англии обследование доноров выявило носительство HCV у 0,18 % из них, тогда как в Саудовской Аравии — у 19,2 %. В других ре123 гионах инфицированность доноров составляет 2—5 %. Но эти данные еще нуждаются в уточнении, тем более, что еще не во всех странах ВГС подлежат обязательной регистрации.

Применительно к ВГС термин «носительство» звучит еще не доста123 точно четко и убедительно, поскольку у лиц с наличием анти-HCV и нормальной активностью цитолитических ферментов, отсутствием клинических проявлений нередко (почти у 1/3 из них) при исследова123 нии биоптатов печени выявляют признаки хронического гепатита.

Основной путь передачи вируса парентеральный, главным образом при переливании инфицированной крови и ее компонентов. В 1989 г. было доказано, что большая часть ВГ, возникающих после переливания крови, вызвана HCV. Поэтому основная группа риска — реципиенты крови. Велика инфицированность среди лиц, подвергшихся гемодиали123 зу хотя бы однократно (до 20%), больных гемофилией (более 70%). Больные гемофилией — особая группа риска, так как они регулярно получают факторы свертывания крови, которые изготовлены из сыво123 ротки крови большого числа (2000 и более) доноров. Если среди этих доноров окажется хотя бы один больной ВГС или вирусоноситель, это123 го может оказаться достаточно, чтобы инфицировать всю партию пре123 паратов. Велика (до 70%) инфицированность HCV среди наркоманов. Маркеры HCV у них при развитии ВГ обнаруживают значительно ча123 ще, чем маркеры других ВГ. HCV часто находят у ВИЧ-инфицирован123 ных (у 16% и более умерших от СПИДа).

Возможен половой путь передачи инфекции, но он имеет меньшее значение, чем парентеральный.

Заболевание протекает в основном в виде спорадических случаев. Отсутствие стойкого иммунитета после перенесенного заболевания, невысокая защитная роль циркулирующих антител, выявленные раз123 личия в структуре вируса в разных регионах не исключают возможно123

сти повторного заражения.

Патогенез — изучается. Предположительно он сходен с таковым при ВГВ, но имеет особенности: прежде всего вирус не способен встраиваться в геном инфицированной клетки.

Механизмы повреждения печени при ВГС еще недостаточно извест123 ны. Если на начальных этапах изучения этой патологии ведущим при123 знавали непосредственное цитопатогенное действие вируса, то сейчас пришли к выводу, что роль его весьма скромна. Это подтверждается и фактами, свидетельствующими об отсутствии корреляции между выра123 женностью вирусемии и тяжестью повреждения гепатоцитов у боль123 ных ВГС.

Предполагают, что важную роль в развитии заболевания и затем хронизации играют аутоантитела к печеночному липопротеиду. Пока­

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

657

зано, что HCV ингибирует цитотоксический иммунный ответ. Отсутст321 вует корреляция между выраженностью морфологических изменений

иинфицированностью HCV гепатоцитов.

Вэкспериментах на шимпанзе показано, что серьезные изменения в печени появляются через 14 нед после заражения и даже позже, не всегда сопровождаясь выраженным цитолитическим процессом.

При ВГС отмечаются особые взаимоотношения между вирусом и антителами. Так, циркуляция вируса может сочетаться с наличием ан123 ти-HCV и антител к различным пептидам HCV. Как полагают, особен123 ностью ВГС является то, что противовирусные антитела не способны нейтрализовать вирус в отличие от других вирусных инфекций, при которых антитела способствуют элиминации вируса, освобождению организма от инфекции и защите его от повторного заражения. При ВГС эти механизмы не срабатывают. Связывают это с самыми различ123 ными причинами: множество существенно различающихся между со123 бой в антигенном отношении субтипов, генетическая нестабильность с повышенной способностью к мутациям, многообразие антител, образу123 ющихся к различным фрагментам вируса и отличающихся при острой

ихронической инфекции, и т.д. Все это способствует длительной персистенции вируса в организме и слабому иммунному ответу. Сроки по123 явления антител варьируют в широких пределах (от 4 до 40 нед и бо123 лее), таким образом, возможна даже длительная персистенция вируса без наличия антител.

Механизмы хронизации, персистенции вируса, роль аутоиммунных реакций в патогенезе уточняются, но имеющиеся данные уже сейчас свидетельствуют о том, что ВГС ассоциирован с иммунокомплексными

игематологическими заболеваниями (нейтропения, криоглобулинемия, пернициозная анемия, лимфома).

При ВГС чаще, чем при ВГ другой этиологии, появляются криогло123 булины (почти в 54 % случаев). Криоглобулины, вызывая васкулиты, способствуют усилению поражений печени, почек (гломерулонефрит), способствуют хронизации и малигнизации. Современный уровень ди123 агностических возможностей по распознаванию ВГС еще далек от со123 вершенства, и большое число ложноположительных и ложноотрица123 тельных результатов, которые получают при определении маркеров

ВГС у больного, требует очень осторожной интерпретации данных о патогенезе, клинических особенностях, исходах ВГС.

Клиника. При заражении HCV чаще возникают безжелтушная и стертая формы заболевания. Манифестная форма по клинике сходна с клиникой ВГВ, но заболевание обычно протекает легче, тем не менее, и при ВГС могут возникать фульминантные формы.

Острый ВГС — вариант течения гепатита, при котором клиничес123 кие проявления не отражают остроту и характер процессов в печени, часто приводящих к хронизации.

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

658

Преджелтушный период в большинстве случаев настолько незаме321 тен, что первыми признаками развивающегося заболевания больные считают изменившийся цвет мочи или желтушность склер, кожи. На фоне нарастающей желтухи состояние больных остается в большинст123 ве случаев вполне удовлетворительным. Небольшая общая слабость, снижение работоспособности — основные жалобы больного.

При первичном обращении к врачу больного ВГС нередко трудно бывает провести дифференциальный диагноз между острым ВГС и обострением хронического. Пожалуй, только тщательно собранный анамнез в сочетании с такими признаками, как небольшая мягковатая печень, отсутствие увеличения селезенки, отсутствие внепеченочных знаков, незначительная интоксикация, позволят заподозрить острый процесс.

Чаще больные приходят к врачу в период обострений. Недоумение врача при таком первичном обращении вызывают несоответствие раз123 меров и плотности печени (значительно увеличена, плотновата) и уве123 личенной селезенки давности процесса и тяжести состояния больного, незначительная интоксикация в сочетании с яркой желтухой. Не слу123 чайно ВГС получил название «ласковый убийца», так как хронизация, цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома при ВГС возникают чаще, чем при других ВГ, а фульминантные и тяжелые формы развиваются реже.

Чаще, чем при ВГ другой этиологии, обнаруживают и внепеченочные проявления — гломерулонефрит, артралгии, кожные высыпания, ане123 мию, асцит, особенно при затяжном течении.

Уменьшение интенсивности желтухи или даже ее полное исчезнове123 ние далеко не всегда сопровождается нормализацией активности АлАТ, АсАТ, этот процесс может затягиваться на месяцы и даже годы. Периодическое обострение процесса в печени, сопровождающееся по123 вышением активности этих ферментов, не всегда сопровождается и какими-либо неприятными субъективными ощущениями. Больные, как правило, не замечают процесса перехода острого ВГС в хронический,

ичасто бывает трудно установить длительность заболевания, особенно если острый ВГС протекал субклинически или в безжелтушной форме. В таких случаях ставить диагноз «хронический гепатит» очень сложно

иответственно, и, пожалуй, лишь пункционная биопсия печени может помочь определить степень активности процесса, провести дифферен123

циальную диагностику между хроническим ВГС (портальный гепатит) и исходом его в цирроз (признаки перипортального гепатита). У 20—60% больных с хроническим ВГС формируется цирроз печени. Особенностью ВГС является очень медленное прогрессирование за123 болевания: в большинстве случаев хронический гепатит формируется спустя 8— 10 лет после острой фазы, а цирроз печени и гепатоцел123 люлярная карцинома и того позже — спустя 1,5 и 2—2,5 десятилетия соответственно. Однако на этот процесс могут существенное влияние

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

оказывать доза и тип вируса, попавшего в организм, фоновая пато321 логия и т.д.

Выявлено неблагоприятное влияние алкоголя на течение и исход ВГС: у алкоголиков ВГС протекает более злокачественно, быстрее фор123 мируются ХГ и цирроз. У лиц, не злоупотребляющих алкоголем, хро123 нический ВГС протекает менее бурно, иногда с минимальными сим123 птомами, но, тем не менее, исход в цирроз не исключается и у них.

В последние годы клинику ВГС начали изучать как бы заново, по123 скольку, как выяснилось, больные хроническим алкогольным гепати123 том очень часто дают ложноположительные серологические реакции с диагностикумами, применяющимися для распознавания ВГС, что при123 вело к ряду ошибочных выводов.

Специфическая диагностика. Специфическую диагностику начали разрабатывать с 1989 г.

Уже через 10—12 дней после заражения в сыворотке крови и пече123 ни можно обнаружить РНК HCV. Позже (примерно через 1 мес) появ123 ляются и антитела к HCV.

Первый серологический тест был основан на определении с помо123 щью ИФА циркулирующих антител к рекомбинантному пептиду (С100-3). Однако, как показали дальнейшие исследования, этот тест да123 ет большое количество ложноположительных результатов, особенно при различных гнойно-воспалительных заболеваниях, гипергаммаглобулинемии, аутоиммунных и алкогольных гепатитах, к тому же антитела появлялись лишь спустя 5—6 мес после заражения, а нередко и значительно позднее.

Позже был разработан новый тест — методом рекомбинантного иммуноблота определяли отдельные компоненты и короткие пептиды HCV, но этот метод имел те же недостатки, что и определение ан123 ти-HCV с помощью РФА и РИА. Существующие стандартные методы диагностики способны обнаружить антигены HCV и антитела к ним лишь при достаточно высоких концентрациях их в крови. Кроме того, особенности формирования иммунного ответа при HCV-инфекции приводят к тому, что антитела выявляют не у всех больных.

В последнее время внимание исследователей привлекает ПЦР, обла123 дающая очень высокой чувствительностью: она позволяет обнаружи123 вать менее 100 вирусных РНК в 1 мл сыворотки крови. Метод особен123 но ценен в связи с тем, что вирусемия при ВГС обычно малоинтенсив123 на. Наличие вирусной РНК является доказательством активности про123 цесса. Ее можно обнаружить у больных в самые ранние сроки, еще до повышения активности АлАТ. Однако и этот метод дает иногда ложно123 положительные результаты. Кроме того, он доступен лишь крупным вирусологическим лабораториям. Тем не менее, пока это, пожалуй, наиболее признанный тест, используемый для выявления HCV как этиологического фактора ВГ и уточнения степени активности процес­

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

660

са, вызванного этим вирусом. Однако надежные методы, позволяющие проводить четкую дифференциальную диагностику между острым ВГС

иобострением хронического ВГС, пока отсутствуют.

Внастоящее время создаются и изучаются тесты нового поколения,

основанные на определении антител к ядру, оболочке и различным фрагментам генома HCV.

Таким образом, несмотря на все свои недостатки, пока еще метод ИФА для выявления анти-HCV продолжают применять в клиниках для диагностики ВГС как основной. При хроническом ВГС анти-HCV обна123 руживают не только в свободной форме, но и в составе ИК.

При использовании этого теста следует помнить о возможности как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Поэто123 му оценивать полученные данные следует очень осторожно, внима123 тельно анализируя все факторы, которые могли бы оказать влияние на результат исследования. Иногда в дифференциальной диагностике с алкогольным гепатитом (а именно он чаще всего дает ложноположи123 тельную реакцию) помогает определение соотношения активности АлАТ : АсАТ. При ВГ оно больше единицы, при алкогольных гепатитах активность АсАТ в 2 раза (и более) может превышать активность АлАТ.

В тех случаях, когда дифференциальная диагностика затруднитель123 на, существенную помощь оказывает пункционная биопсия печени с последующим гистохимическим исследованием биоптатов. Этот метод иногда оказывается единственным, способным подтвердить наличие хронического гепатита или даже цирроза печени у больных, у которых отсутствуют анти-HCV, а активность цитолитических ферментов не123 значительно повышена или даже близка к норме.

Примерная формулировка диагноза. 1. Острый вирусный гепатит С (анти-HCV +), безжелтушная форма, легкое течение.

2. Хронический вирусный гепатит С (анти-HCV +), период ремис сии.

Всегда следует помнить о возможности ложноположительных ре123 зультатов, поэтому исследование на наличие анти-HCV необходимо проводить не менее 2—3 раз.

Профилактика. Большое значение в проведении общей профилак123 тики имеет выявление больных ВГС, особенно среди доноров, нарко123 манов, изоляция и лечение их. Необходима тщательная проверка кро123 ви доноров с использованием тест-систем для выявления маркеров ВГС, определение у всех доноров активности ферментов цитолиза. Следует ограничить показания к переливанию крови и ее компонен123 тов.

Специфическая профилактика не разработана. Изучают возмож123 ность создания и использования рекомбинантных вакцин.

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

662

Кроме человека, восприимчивы к инфекции, вызываемой HEV, не321 которые приматы, поросята (у них возникает желтушная форма гепа123 тита), они и служат экспериментальной моделью для изучения ВГЕ.

На клеточных культурах вирус не размножается.

Эпидемиология. Заболевание регистрируют в регионах с жарким климатом и низким уровнем санитарной культуры — это, прежде все123 го, страны Азии, Африки, Южной Америки, где на долю ВГЕ приходит123 ся около 50 % всех случаев острых ВГ. В наших климатических услови123 ях ВГЕ регистрировали преимущественно в виде завозных спорадичес123 ких случаев, однако в последние годы возникали вспышки заболеваний и в некоторых регионах Украины.

Источник инфекции — больной человек. В желчи и фекалиях боль123 ного вирус начинает обнаруживаться рано, еще в преджелтушный пе123 риод, когда только начинает повышаться активность аминотрансфераз, однако концентрация его в фекалиях невелика из-за быстрого разру123 шения кишечными протеазами, поэтому непосредственный контакт с больным существенной эпидемиологической роли не играет. Так как вирусоносительства нет, с момента нормализации активности цитолитических ферментов человек может считаться незаразным.

Механизм передачи инфекции — фекально-оральный. Основной фактор передачи — вода, где HEV может сохраняться длительное вре123 мя. Спорным остается вопрос о возможности вертикальной передачи инфекции. Кратковременная вирусемия, возникающая в начальный период и не всегда распознающаяся клинически, не исключает теоре123 тически возможности трансфузионной передачи.

В эндемичных по ВГЕ регионах заболевание регистрируется как в виде эпидемий (преимущественно в сезон дождей), повторяющихся ка123 ждые 5 лет, так и в виде спорадических случаев. Водный фактор пере123 дачи объясняет взрывной характер эпидемий.

Восприимчивость к ВГЕ всеобщая, но чаще болеют люди в возрасте от 15 до 40 лет, то есть те, кто уже успевает в эндемичных по ВГЕ реги123 онах переболеть ВГА. В некоторых географических зонах чаще болеют мужчины, чем женщины (3:1).

Формирование перекрестного иммунитета к различным штаммам вируса у человека, перенесшего острый ВГЕ, защищает его от повтор123 ного заражения в течение ближайших нескольких лет. Отсутствие дли123 тельного носительства, персистенции вируса создает, тем не менее, впоследствии возможность повторного заражения. В последние годы вероятность персистенции обсуждается.

Патогенез. Полагают, что патогенез ВГЕ сходен с таковым при ВГА. Гистологические находки также соответствуют в основном классическо123 му острому ВГА. Однако холестазы и железистую трансформацию пече123 ночных клеток выявляют чаще (у 30—50 % больных), холестатические