vozianova_zh_i_infekcionnye_i_parazitarnye_bolezni_tom_1

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

434

кает к себе внимание исследователей и клиницистов. Это связано с тя321 желым течением заболевания, недостаточным знанием многих сторон его патогенеза, высокой летальностью.

В нашей стране, где традиционно широко пользуются консервиро123 ванными продуктами домашнего приготовления (в том числе мясны123 ми), без соблюдения соответствующей технологии изготавливают соле123 ную рыбу, в том числе таранку, ботулизм приобретает особое значе123 ние. В последние годы появляются сообщения о вспышках заболева123 ний, возникающих в результате употребления в пищу соленой и копче123 ной рыбы фабричного приготовления.

Этиология. Возбудители ботулизма относятся к семейству Bacillaсеае, роду Clostridium. Свое название — Clostridium botulinum — они получили от слов «botulus» (колбаса) и «closter» (веретено). Это палоч123 ки с закругленными концами, строгие анаэробы. В молодых культурах возбудитель грамположителен, в старых — может быть грамотрицательным. Палочки подвижны, имеют жгутики, расположенные по всей поверхности тела (число их от 4 до 35). Культивирование микроорга123 низма осуществляют на твердых и жидких питательных средах в анаэ123 робных условиях (кровяной агар, печеночный агар, желатина с глюко123 зой, мясо-пептонный бульон с кусочками печени или мясного фарша на дне и т.д.). Оптимум роста — температура +30 °С, pH 7,3—7,6, но некоторые возбудители (тип Е) могут размножаться и при температуре холодильника (+ 3 °С). Палочки (вегетативные формы) термолабильны, они погибают при кипячении через 10—15 мин. Концентрация соли более 15 % и сахара более 50 % тормозит размножение их, они чувстви123 тельны к некоторым антибиотикам (пенициллин, препараты тетрациклинового ряда, левомицетин).

При попадании в неблагоприятные условия вегетативные формы об123 разуют споры, напоминающие теннисные ракетки (имеют утолщение на одном конце). Споры исключительно устойчивы к воздействию фи123 зических и химических факторов. В высушенном состоянии они со123 храняются десятилетиями, хорошо переносят низкие температуры, за123 мораживание и даже не погибают при температуре —190 °С. Кипяче123 ние уничтожает споры лишь через несколько часов, а автоклавирование при температуре + 120 °С — через 30 мин. Устойчивы споры к дей123 ствию дезинфицирующих растворов, кислот и щелочей.

Основным фактором патогенности Cl.botulinum является токсин, вырабатываемый вегетативными формами. Это самый сильный из из123 вестных токсинов: он значительно сильнее цианистого калия, более чем в 300 000 раз активнее нейротоксина гремучей змеи. Ботулотоксин — полипептид с молекулярной массой около 150 000 Д. Антиген123 ные свойства токсина лежат в основе деления Cl.botulinum на 8 типов (А, В, С!, С2, D, Е, F, G). Эта антигенная специфичность очень высока, поэтому моноспецифические противоботулинические сыворотки не

Б О Т У Л И ЗМ

435

дают перекрестных реакций. В микробной клетке токсин синтезирует321 ся как термолабильный белок-предшественник, в котором токсический компонент экранирован дополнительной полипептидной цепочкой, удаление ее происходит при участии протеолитических ферментов. Все типы Cl.botulinum, кроме типа Е, обладают для этого автономным набором протеолитических ферментов. Тип Е и некоторые штаммы ти123 пов А и В собственных протеаз не имеют, поэтому активация проток123 сина происходит под действием экзогенных протеаз (пищеваритель123 ных ферментов в тонкой кишке человека). Предполагают, что способ123 ность к токсинообразованию индуцируется специфическим бактерио123 фагом. Основная точка приложения действия токсина — мотонейроны спинного мозга, нервно-мышечные синапсы.

Токсин устойчив к действию низких температур, хорошо сохраняет123 ся и даже накапливается в замороженном продукте. В водных раство123 рах с pH ниже 7,0 он сохраняет свою активность в течение многих су123 ток, устойчив при pH 3,5—6,5, но быстро разрушается под действием 2—3 % щелочных растворов и при кипячении (полная инактивация происходит через 20 мин).

Экзотоксин — главная токсическая субстанция, образуемая Cl.botulinum. Однако было замечено, что при лизисе микробов резко увеличивается концентрация токсина, то есть появляются эндотоксические субстанции, особенности и свойства которых изучены еще не123 достаточно. Поэтому сейчас чаще, чем термин «экзотоксин», употреб123 ляют термин «нейротоксический комплекс», характеризуя токсич123 ность Cl.botulinum.

Кроме нейротоксической, различные штаммы Cl.botulinum облада123 ют лейкотоксической (подавляют фагоцитоз без разрушения лейкоци123 тов), а также гемолитической и лецитиназной активностью.

Эпидемиология. Возбудители ботулизма повсеместно распростране123 ны в природе. Споры Cl.botulinum типов А, В, G, реже — Е выделяют из почвы, Е — из прибрежного ила, берегового песка (вот почему рыба чаще оказывается инфицированной возбудителями типа Е). В окружа123 ющей среде споры долго (десятилетиями) сохраняются, а при опреде123 ленных условиях могут превращаться в вегетативные формы и даже накапливаться в почве и особенно — в трупах животных. А.А.Сохин (1979) даже считает, что биологический смысл токсинообразования — смерть хозяина и превращение его в среду для интенсивного размно123 жения патогенных микробов.

Споры и вегетативные формы с пищей и водой попадают в кишеч123 ник человека, теплокровных животных, птиц, рыб. В некоторых регио123 нах, особенно с низким уровнем санитарной культуры, инфицированность животных и птиц достигает 15—40%. Размножение Cl.botulinum в кишечнике человека, теплокровных животных и птиц не сопровож123 дается в большинстве случаев токсинообразованием, хотя такое возмо­

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

436

жно у маленьких детей и очень редко бывает у взрослых. Тем не менее человек, птицы, животные, выделяющие возбудителей, не являются ис123 точником инфекции, так как для развития заболевания необходимо, чтобы в организм попал токсин. Это происходит обычно тогда, когда человек употребляет в пищу продукты, в которых произошло размно123 жение возбудителя и токсинообразование. Наиболее часто это колба123 сы, буженина, консервы мясные и овощные, консервированные гри123 бы. Если мясо животных было инфицировано после забоя, то непра123 вильное хранение туш, разделка без соблюдения санитарных правил, недостаточная термическая обработка полуфабрикатов могут привести к накоплению токсина. При приготовлении колбас следует особенно тщательно обрабатывать кишки, где при жизни животного могли нахо123 диться возбудители. При приготовлении консервов из овощей и грибов следует особенно тщательно промывать их, так как остатки почвы мо123 гут содержать ботулинические палочки.

В некоторых странах (Канада, Япония, США) рыбные продукты слу123 жат более частой причиной заболевания, чем овощные. Инфицирова123 ние рыбы может происходить эндогенным и экзогенным путями. Ре123 шающее значение приобретают условия транспортировки, обработки и хранения рыбы. Так, рыба, хранившаяся и транспортированная нава123 лом, без тары, оказалась в 7 раз чаще инфицированной, содержащей в мякоти токсин. Если из такой рыбы сварить уху или ее поджарить, ток123 син инактивируется и заболевание не возникнет. Но ее нельзя исполь123 зовать для приготовления таранки, так как высокая концентрация соли токсин не разрушит, а только нарушает вегетацию возбудителя. При засолке рыбы следует помнить, что продукция токсина в ней может происходить до засола и в первые дни после засола, пока концентра123 ция соли в продукте еще недостаточна для задержки токсинообразования. Накопление токсина в пищевом продукте обычно не изменяет его органолептических свойств. Но некоторые штаммы клостридий типов А и В, образующие протеолитические ферменты, могут изменять вку123 совые качества продукта. Человек, попробовав такую пищу, от нее от123 казывается, но иногда для возникновения заболевания достаточно бы123 вает даже того ничтожного количества, которое он взял в рот, пробуя

еду.

Опасно употребление в пищу консервов из бомбажных банок, даже если вкусовые и другие качества продукта не изменены. Сам Cl.botulinum бомбаж не вызывает, наличие его часто может быть обу123 словлено присутствием также и других газообразующих возбудителей.

Кроме заражения при употреблении в пищу инфицированных про123 дуктов, возможен еще один путь — раневой. При этом почва, содержа123 щая споры и (или) вегетативные формы, попадает в глубокие раны, где имеются анаэробные условия.

Восприимчивость к ботулизму всеобщая, но чувствительность к ток­

Б О Т У Л И ЗМ

437

сину человека и различных животных неодинакова. Так, токсин типов А, В, Е вызывает заболевание преимущественно у человека, С, D — у животных (особенно у крупного рогатого скота, лошадей), а также у птиц.

Заболеть ботулизмом можно в любом возрасте, но если у взрослых заболевание возникает преимущественно в результате поступления эк123 зогенного токсина, то у маленьких детей при заражении спорами или вегетативными формами токсинообразование может наступить в ки123 шечнике. Причина этого феномена еще недостаточно изучена, ее пока пытаются объяснить составом микрофлоры у детей младшего возраста. Дети, находящиеся на искусственном вскармливании, в большей сте123 пени предрасположены к развитию заболевания. Есть сведения о том, что фактором передачи инфекции может быть и мед, в котором хоро123 шо сохраняются споры. Если ребенку в возрасте до 1 года дадут такой мед, споры прорастают, вегетативные формы начинают продуцировать токсин и развивается заболевание.

Ботулизм регистрируется в виде вспышек и спорадических случаев, причем при вспышках заболевают иногда не все, употреблявшие ин123 фицированный продукт, что связано с неравномерностью, «гнездностью» распределения в нем токсина. Отмечено также, что при группо123 вых вспышках чаще и тяжелее болеют женщины. Одним из объясне123 ний этого феномена является то, что женщины обычно в меньшей дозе и реже употребляют алкогольные напитки, которые оказывают инак123 тивирующее действие на токсин. Однако прием алкоголя уже на фоне начавшегося заболевания не оказывает никакого благоприятного влия123 ния на течение патологического процесса.

Заболевания регистрируют во все времена года, но наиболее высок уровень — в осеннее и зимнее время (период забоя скота, использова123 ния консервов).

Классификация. В соответствии с рекомендациями ВОЗ выделяют 4 категории бот улизма:

—пищевой ботулизм (заболевание возникает после употребления в пищу продуктов, содержащих накопившийся ботулинический токсин);

—раневой ботулизм (развивается при загрязнении почвой раны, в которой создаются условия, необходимые для прорастания попавших из почвы Cl.botulinum и последующего токсинообразования). Такие случаи чрезвычайно редки;

—ботулизм раннего детского возраста (возникает у некоторых де123 тей, преимущественно в возрасте до 6 мес, при инфицировании их спорами Cl.botulinum, которые, попадая в кишечник, прорастают, за123 тем вегетативные формы начинают продуцировать токсин);

—ботулизм неуточненной природы (при этом установить какую-ли- бо связь возникшего заболевания с пищевым продуктом не удается). Термин «неуточненной природы», на наш взгляд, не совсем удачен, по­

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

438

скольку речь идет не об уточнении этиологии (природы) болезни (Cl.botulinum), а о неуточненном факторе передачи.

По тяжести выделяют ботулизм с легким, среднетяжелым и тяже123

лым течением.

Примерная формулировка диагноза. Поскольку более 95 % случаев ботулизма протекает как пищевой ботулизм, обычно термин «пище123 вой» при оформлении диагноза опускают. Например. Ботулизм, тяже123 лое течение.

Патогенез. Патогенез ботулизма изучен еще недостаточно, сущест123 вует много споров в отношении характера его действия на ЦНС, веге123 тативную нервную систему и другие структуры. Основой развития за123 болевания является нарушение передачи нервных импульсов на мыше123 чные волокна, что приводит к развитию вялых параличей.

Проникает в организм ботулотоксин главным образом с пищей. При этом он начинает всасываться уже в полости рта. В желудке под дейст123 вием соляной кислоты токсин не разрушается, он может даже частич123 но здесь всасываться. Но основная масса его всасывается, не повреж123 дая слизистой оболочки, в тонкой кишке. Пищеварительные ферменты не только не разрушают ботулотоксин, но и принимают участие в ак123 тивации протоксина (Е, некоторые штаммы В), при этом активность то123 ксина увеличивается в десятки и даже сотни раз. В толстой кишке вса123 сывание токсина практически не происходит. Даже если в кишечнике прорастают попавшие туда споры, токсинообразование у взрослых обычно не происходит, хотя исследования последних лет полностью возможность такого явления исключить не могут. Попавший из кишеч123 ника в кровь и лимфу токсин может циркулировать там до 2—3 нед, постепенно накапливаясь. Во время циркуляции часть его может свя123 зываться с белками, а часть фиксируется в нервной ткани.

Доза поступившего в организм токсина определяет длительность ин123 кубационного периода. При значительной дозе инкубационный период короткий (до нескольких часов), симптомы нарастают быстро, иногда стремительно. Если количество попавшего с пищей токсина невелико, если он всасывается постепенно, если идет постепенный процесс акти123 вации токсина в тонкой кишке, инкубационный период будет растяги123 ваться во времени, а симптомы нарастают постепенно.

Характер взаимодействия ботулотоксина с нервной системой еще недостаточно изучен, существует две основные теории, касающиеся этой проблемы, — теория центрального и теория периферического действия ботулотоксина. Согласно первой теории, токсин избиратель123 но поражает большие мотонейроны передних рогов спинного мозга, подавляя их функциональную активность, что проявляется замедлени123 ем транспортировки аксоплазмы. Однако в последние годы больше сторонников приобрела теория периферического действия ботулоток-

Б О Т У Л И ЗМ

439

сина, согласно которой основным местом приложения действия токси321 на являются нервно-мышечные синапсы.

В норме возникновение нервных импульсов (потенциалов действия) обусловлено движением через мембрану клетки внутрь и наружу элек123 тролитов К + и N a+ . В норме импульс, поступивший в мотонейроны пе123 редних рогов спинного мозга, по аксонам передается к эффекторным органам (мышцам) через сипапсы. Синапс (греч. synapsis — соприкос123 новение, соединение) — структура, обеспечивающая эту передачу. Его образуют пресинаптическая мембрана (поверхность нервного оконча123 ния), синаптическая щель, заполненная межклеточной жидкостью, и постсинаптическая мембрана (поверхность мышечного волокна). В со123 ме мотонейрона образуется фермент холинацетилтрансфераза, кото123 рый транспортируется в нервное окончание, где катализирует синтез ацетилхолина, накапливающегося в особых пузырьках. Эти пузырьки с ацетилхолином после их заполнения «подходят» к пресинаптической мембране и «выливают» свое содержимое (то есть медиатор ацетилхолин) в синаптическую щель. Ацетилхолин действует на постсинаптическую мембрану, передавая таким образом импульс мышечным волок123 нам. Скорость выделения ацетилхолина в значительной мере зависит от концентрации Са2+ в межклеточной среде, так как Са2+ индуциру123 ет слияние синаптических пузырьков с пресинаптической мембраной.

Ботулотоксин необратимо блокирует выделение ацетилхолина из нервно-мышечных соединений. При этом он сначала связывается сам с наружной поверхностью пресинаптической мембраны, затем быстро (уже через 20 мин) проникает внутрь нервного окончания, не повреж123 дая мембрану (посредством пиноцитоза). А затем постепенно блокиру123 ет выделение медиатора (ацетилхолина). Более того, ботулотоксин об123 ладает способностью связывать ацетилхолин, проникший все же в си123 наптическую щель. Десять молекул ботулотоксина при этом способны заблокировать 1 синапс. Таким образом, нарушается передача импуль123 са с нервного волокна на мышечное, что приводит к прогрессирующим нисходящим парезам и параличам. При этом ботулотоксин не наруша123 ет проведение импульса по аксонам до синаптической щели, не влияет на выработку и активность холинацетилтрансферазы и ацетилхолина, не уменьшает чувствительность постсинаптических мембран к ацетилхолину. Но помимо блока выделения медиатора, ботулотоксин снижает чувствительность активных зон к Са2 +, что также сказывается на пе123 редаче нервных импульсов.

Как полагают, избирательное действие токсина проявляется и в больших мотонейронах спинного мозга, ядрах черепных нервов, веге123 тативных нервных ганглиях (здесь происходит угнетение функции па123 расимпатической части вегетативной нервной системы при неизме123 ненной или даже несколько повышенной активности симпатической). Повреждение передачи импульсов в больших мотонейронах приводит

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

к развитию парезов и вялых параличей всех мышц. Возникает дефицит кислорода в результате нарушения вентиляции легких из-за слабости диафрагмы и межреберных мышц, развивается гипоксическая гипок123 сия.

Стимуляция симпатической части вегетативной нервной системы сопровождается повышением уровня катехоламинов и гистамина, что приводит к возникновению гистотоксической (нарушение усвоения тканями кислорода) и циркуляторной (гемодинамические нарушения) гипоксии. Угнетение ферментативных процессов в эритроцитах приво123 дит к нарушению связывания кислорода эритроцитами и доставки его тканям — развивается гемическая гипоксия.

Гипоксия резко ухудшает функцию всех внутренних органов (серд123 ца, почек), страдает ЦНС. Гипоксия ЦНС может сопровождаться цир123 куляторными расстройствами и даже появлением геморрагий, стазов, тромбов. Эти изменения выражены в большей степени в продолгова123 том мозге, в области дна III желудочка, наименее уязвимыми оказыва123 ются мозжечок и кора больших полушарий. Такой избирательный ха123 рактер поражений ЦНС до сих пор не нашел своего убедительного объяснения, тем более что в спинномозговой жидкости ботулотоксин не обнаруживается (он не проникает через гематоэнцефалический барьер), а к гипоксии наиболее чувствительны обычно клетки коры. К гипоксии весьма чувствительны большие мотонейроны спинного моз123 га, теряющие при длительной гипоксии способность усваивать кисло123 род даже при высокой его концентрации. Гипоксия мотонейронов со123 провождается нарушением синтеза фермента холинацетилтрансферазы, а следовательно, и ацетилхолина, что еще более нарушает передачу импульсов и усугубляет гипоксию, развивается порочный круг.

При угнетении парасимпатической части вегетативной нервной сис123 темы повышается уровень катехоламинов, активируется симпатико-ад- реналовая система, что приводит к избыточному потреблению кисло123 рода и еще большему усугублению гипоксии.

Смерть больных чаще всего наступает на фоне прогрессирующей дыхательной недостаточности, значительно реже — от внезапной оста123 новки сердца. Причиной смерти может быть асфиксия в результате ас123 пирации слизи, жидкости, пищи.

Патогенез ботулизма (весьма схематично) представлен на рис. 20, дающем определенное представление о связи отдельных патологичес123 ких процессов, возникающих при этом заболевании.

Роль ЦНС в патогенезе ботулизма изучена недостаточно. Существу123 ют полярные мнения о частоте возникновения изменений в головном мозге, их локализации, генезе, характере, влиянии на течение и исход ботулизма.

Экспериментальные данные свидетельствуют о возможности возни123 кновения при ботулизме ДВС-синдрома.

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

442

Исходы и прогноз заболевания зависят от того, сколько блокирова321 но синапсов, насколько глубоки нарушения, обусловленные гипокси123 ей. Медленный процесс выздоровления обусловлен постепенным раз123 рушением ботулотоксина в местах его фиксации.

Иммунитета перенесенное заболевание не формирует, поскольку летальная доза токсина при ботулизме значительно ниже той, которая была бы необходима для стимуляции иммунных реакций.

Патогенез нарушений, возникающих при ботулизме, безусловно, много сложнее, чем представляет табл. 19, но основные механизмы в ней все же учтены.

Т а б л и ц а 19. Патогенез отдельных симптомов и синдромов при ботулизме