37_DFU_2.1 / DFU_Dopolnenie_2cr

Радіонуклід

Рубідій-8 \ (8 I Rb) У

рівновазі з Кrrиптоном-8 1 m

(8 mКr)

Стронцій-89 (KYSr)

У рівновазі з Iтрієм-89т (89mу )

Стронцій-90 CUSr) У рівновазі з Iтрієм-90 (90у)

Iтрій-90 CUY)

Молібден-99 (99мо) У рівновазі з

Технецієм-99т

(99mТе)

Технецій -99 (99Те)

Pyreній-юз ('03Ru) у

рівновазі з

Індій-1 1 0 ("Оlп)

56. \ \4 (20) хв)

4.9 ( I ) год

ел

ее

+

ед+ее

ее

.

ед

0.01 5

0.1 20

0.137-0. 140

0.085 (І) (макс: 0.294)

0.0 1 7

0.030-0.039

0.064 (1)

0.0 1 9

.

Тип

Х

У

Х

У

Х

у

Х

у

Х

Емісія фотонів

(І) Середня енергія спектра.

(11) М аксимальна імовірність емісії, відповідна загальній анігіляції у джерелі на

у0.470

0.508

0.573

Х 0.004 0.027-0.03 1

У0. 159

0.346

0.440

0.505

0.529

0.538

Х0.004

0.027

0.03 1

У 0.035

1 ОО розпадів.

1 .4

1 7. 7

80.3

9.3

86.6

83.3

0. 1 0.4 0.3 1 .4 0.4

15.5

1 1 4

26

6.7

Радіонуклід

Йод126 eZ6I)

Йод- І З І еЗIІ)

Kcehoh-1 3lт(13I"'Хе)

Йод- І З3 еЗЗІ)

(розпадаcrься у радіоактивний

Ксенон-І 33)

Ксенон- 1 33 еЗЗХе)

Ксенон133т (13зmxе)

(розпадаcrься у радіоактивний

Ксенон- 1 33)

ее

Емісія електронів

Тип

Х

У

Х

У

Х

У

У

Х

У

Х

У

Емісія фотонів

Емісія електронів

Тип

У

Х

У

Х

У

У

Х

У

Х

У

Емісія фотонів

Талій-200 (nТl)

9.33 (3) год

Свинець-20 1 еОIуРЬ) (розпадається радіоактивний Талій-201)

72.9 12 ( 1 7) год

Талій-20 1 (Ю1Тl)

12.23 (2) діб

Талій-202 (:ттl)

5 1 .873 (9) год

Свинець-203 еозрь)

Тип

ее

+

еА

ее

ее

еА

ее

ел

ее

5.9. ПОЛІМОРФІЗМ

Поліморфізм (або кристалічний поліморфізм) - цеяви­ ще, характерне для твердого стану; здатність сполуки у твердому стані знаходитися у різних кристалічних формах, маючи при цьомутакий самий хімічний склад. Речовини, що знаходяться у некристалічному твердо­ му стані, називаються аморфними.

Коли це явище спостерігається для хімічнихелементів (наприклад, сірки), замість терміна поліморфізм ви­ користовується термін алотропія.

Термін псевдополіморфізм використовуєтьсядля опи­ cy сольватів (включаючи гідрати), у яких розчинник знаходиться в кристалічній решітці у стехіометричних співвідношеннях; термін також може бути поширений на сполуки, у яких розчинник зв'язується кристаліч­ ною решіткою в різних співвідношеннях. Оскільки термін «псевдополіморфізм» використовують зарізних обставин, його значення є неоднозначним. Тому кра­ ще використовувати терміни «сольвати» і «гідрати» .

Коли окрема стаття зазначає, що речовина проявляє поліморфізм, це може бути справжній кристалічний поліморфізм, наявність сольватів, алотропії або на­ явність аморфної форми.

Ідентичність хімічного складу означає, що всі крис­ талічні та аморфні форми даної речовини мають од­ накові хімічні властивості в розчині або в розплаві; на відміну від цього, Їх фізико-хімічні і фізичні власти­ вості (розчинність, твердість, здатність до стиснен­ ня, густина, температура плавлення та ін.), та відпов­ ідно їх реакційна здатність та біодоступність можуть відрізнятися.

Колиречовинапроявляє поліморфізм, форма, дляякої вільна ентальпія найменша при даній температурі і тиску, є найбільше термодинамично стабільною. Інші форми свідчать про наявність метастабільного стану. При нормальній температурі і тиску метастабільна форма може залишатися незмінною або може бути змінена в термодинамічно більш стабільну форму.

Якщо існує кілька кристалічних форм, одна форма є термодинамічно більш стабільною при даній темпера­ турі і тиску. Дана кристалічна форма може утворюва­ ти фазу, яка може досягати рівноваги з іншими TB P­ дими фазами, а також з рідкою і газовою фазами.

Якщо кожна кристалічна формабільш стабільна в ме­ жах даного температурного інтервалу, то перехід від однієї форми до іншої є зворотнім і це явище назива­ ють енантіотропією. Перехід з однієї фази до іншої є безперечно однозначно рівноважним, тому придано-

му тиску цей стан характеризується температурою переходу. Однак, якщо тільки одна з форм є стабіль­ ною за межами певного температурного інтервалу, зміна є незворотньою або монотропичною.

Різні кристалічні форми або сольвати можуть бути одержані за різних умов кристалізації (температура, тиск, природа розчинника, концентрація, швидкість кристалізації, наявність центру кристалізації, на­ явність і концентрація домішок та ін.)

Для вивчення поліморфізму можуть бути використані такі методи:

-Рентгенівська дифракція порошків;

-Рентгенівська дифракція монокристалів;

-Термічний аналіз (2.2.34) (диференціальна скануюча калориметрія, термогравіметрія, термомікроско­ п ія);

-Мікрокалориметрія;

-Вологоадсорбційний аналіз;

-Оптична та електронна мікроскопія;

-Ядерний магнітний резонанс твердих речовин;

-Абсорбційна спектрофотометрія в інфрачервоній

області (2.2.24);

-Раманівськаспектрометрія (спектрометрія комбіна­ ційного розсіювання);

-Визначення розчинності і характеристичної швидкості розчинення;

-Визначення густини.

Ці методи часто є доповнюючими один одного і важ­ ливо використовувати декілька з них.

Діаграми тиск/температура та енергія/температура побудовані на аналітичнихданих, є цінним інструмен­ том для повного розуміння енергетичних взаємозв'­ язків (енантіотропізму, монотропізму) і термодинамі­ ч ної стабільності і ндивідуальних модифікацій поліморфних сполук.

Для дослідження сольватів краще віддати перевагу диференціальній скануючій калориметрії і термогра­ віметрії у комбінації з визначенням розчинності, ха­ рактеристичної швидкості розчинення тарентгенівсь­ коїдифракції.

Для демонстраціії зон відносної стабільності гідратів визначають ізотерми сорбції/десорбції води.

Як правило, гідрати менше розчинні у воді, в по­ рівнянні з безводними формами, а сольвати, відпові­ дно, менше розчинні у відповідних розчинниках, ніж несольватні форми.

5. 10. КОНТРОЛЬ ДОМІШОК У СУБСТАНЦІЯХ ДЛЯ

ФАР ЕВТИЧНОГО

ЗАСТОСУВАННЯ

Вступ

Монографії Фармакопеї на субстанції для фармацев­ тичного застосування призначенідля забезпечення на­ лежної якості даних субстанцій для споживачів. Роль Фармакопеї в охороні здоров'я полягає у забезпеченні адекватного контролю домішок відповідно до вимог монографій. Вимоги якості базуються на наукових, технічних і регулюючих засадах.

Вимоги, що стосуються домішок, наведені в окремих монографіях і загальній монографії « Субстанції для

фармацевтичного застосування» . Окремі монографіїта

загальна монографія доповнюють одна одну: окремі монографії включають критерії прийнятності для до­ мішок, тоді як загальна монографія включає вимоги із кваліфікації, ідентифікаціїта інформування, що сто­ суються будь-яких органічних домішок, які наявні в

активних субстанціях.

Порогові значення для інформування, ідентифікації та кваліфікації, зазначені в загальній монографії «Суб­

станціїдля фармацевтичного застосування>), застосовні

для всіх супровідніх домішок. Однак, якщо моногра­ фія не включає випробування на супровідні домішки, засноване на кількісному методі, будь-які нові домі­ шки, що містяться з перевищенням порогових зна­ чень, можуть бути не враховані, оскільки в процесі випробувань не можливо виявити ці домішки.

Вимоги розділу «Супровідні домішки>) загальної мо­

нографії «Субстанціїдля фармацевтичного застосуван­

ня» щодо порогових значень не поширюються на до­ поміжні речовини; також вимоги даного розділу не поширюються на: біологічні та біотехнологічні про­ дукти; пептиди, олігонуклеотиди; радіофармацевтичні препарати; продукти ферментації й одержані з них напівсинтетичні продукти; сировину тваринного та рослинного походження. Хоча для цих класів не зас­ тосовні вимоги загальної статті щодо порогових зна­ чень, загальні концепціїз інформування, ідентифікації (коли можливо) і кваліфікації домішок також засто­ совна для цих класів.

Основоположні принципи розробки монографій Фармакопеї

Монографії Фармакопеї, розроблені для субстанцій, що містяться в лікарських препаратах, дозволених компетентними уповноваженими органами учасників

Європейської Фармакопейної Конвенції(далі Конвенції).

Таким чином, дані монографії не обов'язково охоплю­ ють усі джерела субстанцій для фармацевтичного зас­ тосування, що використовуються на світовому ринку.

Органічні та неорганічні домішки, наявні у тих суб­ станціях, що пройшли оцінку якості компетентними

уповноваженими органами, кваліфіковані відносно безпеки у максимальному дозволеному кількісному вмісті (у максимальній добовій дозі), якщо тільки не стануть відомими нові дані щодо безпеки, які супро­ воджуються оцінкою, що обгрунтовує зниження меж.

Монографії Фармакопеї на субстанції для фармацев­ тичного застосування розроблені групами експертів і комісіями при співробітництві з національними фар­ макопейними уповноваженими органами, компетен­ тними уповноваженими органами торгового ліцензу­ вання, національними контрольними лабораторіями й Європейською Фармакопейною лабораторією. У розробці монографій також беруть участь виробники субстанций і/або фармацевтичні виробники, що ви­ користовують ці субстанції.

Контроль домішок у субстанциях ДЛЯ фармацевтичного

застосування

Якість субстанций за вмістом домішок контролюють шляхом проведення випробуваньу рамках монографії. Дані випробування призначені охопити органічні та неорганічні домішки, що відповідають джерелам ак­ тивних субстанций у дозволених лікарських препара­ тах.

Контроль залишкових кількостей органічних розчин­ ників проводять відповідно до загальної монографії

« Субстанції для фармацевтичного застосування» і за­ гальноїстатті 5. 4. «Залишкові кількості органічнихроз­

чинників». У Сертифікаті відповідності монографії Європейській Фармакопеї для даного джерела суб­ станції зазначені залишкові кількості органічних роз­ чинників, контрольовані відповідно до затверджених критеріїв, і валідований метод контролю, якщо цей метод відрізняється від методу, описаного в загальній

статті 2.4.24. « Ідентифікація залишкових розчинників і контроль Їх кількостей».

Монографії на органічні хімічні препарати звичайно включають випробування «Супровідні домішки>), що охоплює основні органічні домішки. Це випробуван­ ня може бути доповнене окремими випробуваннями, якщо загальне випробування не контролює конкрет­ ну домішку або коли існують особливі причини (на­ ПРИКЛад, міркування безпеки) для тих домішок, що потребують окремого контролю.

Якщо в монографії відсутнє випробування на суп­ ровідні (або аналогічні) домішки, а включені лише

конкретні випробування, споживачі субстанций ма­ ють, проте, забезпечити відповідний контрольорганіч­ нихдомішок. Домішки, що містяться вище порогово- r го значення для ідентифікації, мають бути ідентифіковані (коли це можливо). Домішки, що зна­ ходяться вище порогового значення для кваліфікації, маютьбути кваліфіковані (див. також розділ « Рекомен­ дації користувачам монографій на активні суб­ станції»), за винятком обгрунтованих випадків.

Якщо вимоги монографії поширюються на субстанції з різними профілями домішок, монографія може включати єдине випробування на супровідні доміш-

ки, що охоплює всі домішки, які наведені у розділі «Домішки» , або можуть знадобитися кілька випробу­ ваньдля проведення контролю всіх відомих профілів. Відповідність може бути встановлена проведенням тільки тих випробувань, які відповідають відомому профілю домішокдляданогоджерела субстанції.

Вказівки про контроль домішок можуть бути вклю­ чені до розділу « Виробництво» монографії. Наприк­ лад, коли виробником має бути застосований аналі­ тичний метод, придатний для контролю лише конкретної домішки, тому що даний метод технічно складний для загального використання або не може бути застосовний для кінцевого лікарського засобу, і/або коли валідація процесу виробництва (включаю­ чи стадію очищення) забезпечує достатній контроль.

Розділ «Домішки» у монографіях на активні субстанції

Розділ «Домішки» монографій включає інформацію про відомі домішки (хімічна структура і назва, коли це можливо), як правило, органічні , що можуть бути виз­ начені з використанням випробувань, описаних у мо­ нографїі. Інформація грунтується на даних, отрима­ них під час розробки або перегляду монографії, і не обов'язково є вичерпною. Розділ включає специфіко­ вані домішки і, коли це зазначено, інші домішки, що виявляються.

Сnецифіковані домішки мають значення прийнятих критеріїв вмісту не більші за значення, затверджені компетентними уповноваженими органами.

Інші домішки, що виявляються є потенційними доміш­

ками з описаною структурою. При цьому однозначно невідомо, чи присутні вони звичайно вище порогових значень для ідентифікації в субстанціях, використо­ вуванихулікарських препаратах, зареєстрованих ком­ петентними уповноваженими органами сторін Кон­ венції. Вони наводяться у розділі «Домішки» для інформації.

Якщо в активній субстанції виявлена домішка, відмінна від специфікованої, споживач субстанції зо­ бов'язаний проконтролювати, чи необхідна ідентифі­ кація/кваліфікація. Вибір залежить від кількісного вмісту, природи, максимальної добовоїдози та відпо­ відних порогових значень для ідентифікації/кваліфі­ кації відповідно до загальної монографії

розділ « Суп­ ровідні домішки» . Слід зазначити, що для субстанцій для ветеринарного застосування використовуються окремі порогові значення.

Інтерпретація результатів випробування на супровідні домішки у монографіях на активні субстанції

Конкретні монографії на субстанціїдля фармацевтич­ ного застосування повинні читатися й інтерпретува­ тися у взаємозв'язку із загальною монографією «Суб­

станціїдля фармацевтичного застосування».

У тому випадку, коли загальний критерій прийнятності длядомішок (<<будь-яка інша домішка», «інші доміш-

ки», «будь-якадомішка» ), рівний номінальному вмісту перевищує порогове значення для ідентифікації (див. загальну монографію

він є дійсним тільки для специфі­ кованих домішок, зазначених у розділі «Домішки». Необхідність ідентифікації (коли це можливо), інфор­ мування, специфікаціїта кваліфікації іншихдомішок, що зустрічаються, має бути обrрунтована відповідно до вимог загальної монографії. Споживачі субстанції мають визначити обrpунтованість критеріїв прийнят­ ностідля домішок, не зазначених у розділі «Домішки» , та для зазначених, як інші домішки, що виявляються.

Критерії прийнятності для випробування на суп­ ровіднідомішки представлено по-різному у моногра­ фіях; схема рішення, представлена на РИС.5. 1 0- 1 , може бути використана для інтерпретації загальних кри­ теріїв прийнятності й інших питань, пов'язаних із роз­ ділом «Домішки» монографій.

Загальні критерії прийнятності для «інших» домішок виражають по-різному в монографіях: «будь-які інші домішки» , «іншідомішки» , «будь-які домішки» , «будь­ яка пляма» , «будь-яка смуга» та ін. Загальні критерії прийнятності можуть застосовуватися тільки до виз­ начених специфікованих домішок або до неспецифі­ кованих і визначених специфікованих домішок у за­ лежності від природи активної субстанції та застосовуваного порогового значення для ідентифі­ кації. Схема рішення (Рис. 5. 10- 1 ) може бути ВИкори­ станадля визначення критеріїв прийнятності з метою редакційноїадаптації вже опублікованих монографій, у яких використовується визначена термінологія.

Рекомендації користувачам монографій на активні

субстанції

У монографіях представлена специфікація для прий­ нятноїякості субстанцій із профілями домішок, відпо­ відними таким, що прийняті у процесі розробки і/або перегляду монографії. Споживач субстанціїзобов'яза­ ний проконтролювати, що монографія забезпечує адекватний контроль домішок у субстанції для фар­ мацевтичного застосування з даного джерела, пере­ важно використовуючи процедуру для сертифікації монографій на відповідність Європейській Фармако­

пеї.

Монографія з випробуванням на супровідні домішки, заснованим на кількісному методі (такому, як рідинна хроматографія, газова хроматографія і капілярний електрофорез), забезпечує адекватний контроль дом­ ішок у субстанції з даного джерела, якщо домішки, наявні в кількостях, що перевищують застосовні по­ рогові значення для ідентифікації, є специфіковани­ ми домішками, зазначеними в розділі «Домішки» .

ЯКЩО субстанція міститьдомішки інші, ніж зазначені в розділі «Домішки», необхідно перевірити, що ці до­ мішки виявляються методом, наведеним у монографії. У протилежному разі має бути розроблена нова мето­ дика, і слід надіслати запит на перегляд монографії. У залежності від знайдених значень кількісного вмісту і

Так

Загальні критерії прийнятності застосовуються до:

-специфікованих домішок, за винятком тих, котрі мають власні критерії прийнятності в монографії.

Для неспецифікованих домішок застосовують розділ

«Супровідні домішки» загальної монографії

«Субстанції для фармацевтичного застосування,)

запропонованих меж мають бути обrpунтовані іденти­ фiKaцiя і/або кваліфікація цих домішок.

Якщо тільки однє випробування на супровідні домі­ шки охоплює різні профілі домішок, у сертифікаті ана­ лізу слід зазначити тільки домішки для відомого про­ філю з одногоджерела, якщо тільки власник торгової ліцензії не використовує активні субстанції з різним профілем домішок.

Ідентифікація домішок (максимальне завдання)

Якшо монографія містить індивідуальну межу для до­ мішки, часто необхідно описати методику ідентифі­ кації, наприклад, використання стандартної речови­ ни , типової хроматограми або відносного утримування. Споживач субстанціїможе з'ясувати, що необхідно ідентифікувати домішки інші, ніж ті, для яких у монографії представлена методика ідентифі­ кації. Наприклад, що необхідно перевірити при­ датність специфікації для даного профілю домішок шляхом порівняння з розділом «Домішки» . За винят­ ком інформації, зазначеної в монографії, Європейсь­ каФармакопея не забезпечуєдля цих цілей стандартні речовини, типові хроматограми або інформацію про відносні утримування. Таким чином споживачі мають використовувати доступні наукові методикидля іден­ тифікації.

Нові домішки/Специфіковані домішки понад специфіковану межу

Якщо вводиться новий процес виробництва або відбу­ вається зміна у встановленому процесі, шо викликає появу новоїдомішки, необхідно використовувати по­ ложення загальної монографії «Субстанціїдля фарма­

цевтичного застосування» щодо ідентифікації, квалі­

фікації та перевірки придатності монографії для контролю даної домішки. Сертифікат відповідності є засобом для підтвердження для субстанції з даного джерела, що нова домішка в достатній мірі проконт­ рольована або що сертифікат містить методдля конт­ ролю з визначеним критерієм прийнятності. В остан­ ньому разі має бути ініційований перегляд монографії.

Якщо новий процес виробництва або зміна у встанов­ леному процесі викликають появу специфікованої домішки, вміст якої вище специфікованої межі, для питань, щодо кваліфікації необхідне використання

загальної монографії «Субстанції для фармацевтично­ го застосування».

Хроматографічні методи

Загальна стаття 2.2. 46. « Методи хроматографічного

розділення» розглядає питання, пов'язані з різними ас­ пектами контролю домішок.

Інформація про торгові назви колонок, реактиви і об­ ладнання, придатність використання яких обrрунто­ вана при розробці монографії, подана на EDQ М веб­ сайті (www.pheur.org) (коли це є доцільним).

ГЛОСАРІЙ

Межа домішок, які не враховують: у хроматографічних

випробуваннях, номінальний вміст при або менших значеннях якого піки/сигнали не враховують при роз­ рахунку суми домішок. Чисельні значеннядля меж, які не враховують, і порогові значення для інформування звичайно однакові.

Порогове значення для ідентифікації: граничне значен­

ня, вище якого домішка має бути ідентифікована.

Ідентифікована домішка : домішка, для якої встанов­

лена структура.

Домішка: будь-який компонент субстанціїдля фарма­

цевтичного застосування, що не є визначеним хімічно як субстанція.

Номінальна концентрація: концентрація, розрахована на основі концентрації прийнятого стандарту й узята з розрахунком зазначеного поправкового коефіцієн­

та.

Інші домішки, що виявляються: потенційні домішки з визначеною структурою, що можуть бути виявленими в результаті випробувань монографії, але невідомо, щоб вони звичайно були присутні понад порогових значень ідентифікації у субстанціях, використовува­ них у лікарських засобах, зареєстрованих компетент­ ними уповноваженими органами сторін Конвенції. Данїдомішки є неспецифікованими і, відповідно, нор­ муються за загальними критеріями.

Потенційна домішка: домішка, що теоретично може

утворитися при виробництві або зберіганні субстанції. Вона може або не може фактично бути виявленою у субстанції. Якщо можлива домішка може бути вияв­ леною випробуваннями монографії, але невідомо, чи присутня вона звичайно в субстанціях, використову­ ваних улікарських засобах, зареєстрованих компетен­ тними уповноваженими органами сторін Конвенції, домішку включаютьдорозділу«Домішки» підзаголов­ ком «Інші домішки, що ви:значаються» для інформації.

Кваліфікація:'процес одержання й оцінки даних, на підставі яких установлюють біологічну безпеку інди­ відуальноїдомішки абоданого профілю домішок при встановленому рівні(-ях).

Порогове значення для кваліфікації: граничне значен­

ня, вище якого домішка має бути кваліфікована.

Супровідні домішки: термін, використовуваний у мо­

нографіях на загальні випробування на органічні до­ мішки.

Пороroве значення для інформування: граничне значен-

ня, вище якого про домішку необхідно інформувати. Синонім: інформуючий рівень.