37_DFU_2.1 / DFU_Dopolnenie_2cr

вводу проб таким чином, щоб у встановленому виг­ ляді кінець ротової насадки знаходився вздовж гори­ зонтальної осі портудля вводу проб. Передня частина ротової насадки інгалятора має знаходитися на тому самому ступені, що і передня частина портудля вводу

проб. При приєднанні до перехідника для ротової на­ садки інгалятор має знаходитися в такому самому по­ ложенні, як при використанні. Приєднують приладдо системи повітряного нотоку відповідно до схеми, на­ веденої на Рис. 2.9. 18.-8, і Табл. 2.9. 1 8.-4.

Якщо немає інших зазначень, проводять ви­ пробування при швидкості потоку Qour, яка викорис­ товується при випробуванні на однорідність дози, що доставляється, пропускаючи 4 літри повітря через ро­ тову насадку інгалятора та прилад. Приєднують вит­ ратомірдо портудля вводу проб. Використовують вит­ ратомір, калібрований за об'ємом вихідного

повітряного потоку або розраховують об'ємну швидкість вихідного повітряного потоку (Qou,), засто­ совуючи закон для ідеального газу. Для витратоміра, каліброваного за об'ємною швидкістью вхідного по­ току (Q;n), використовують таке рівняння:

де:

РО - атмосферний тиск,

др - падіння тиску при проходженні через витра-

томір.

Клапан, що регулює потік, настроюють так, щоб че­ рез систему проходив рівномірний потік із необхідною швидкістю Q"ur (± 5 %). За допомогою методу, описа­ ного для приладу С, упевнюються, що в клапані ви­ никає критичний потік. Вимикають насос.

ІІ

* ступінь 5 - ступінь з фільтром

Сумарна маса діючої речовини,

осадженої з однієї дози

С4 = ШS

СЗ = С4 +

С2 = Сз + ШЗ

С = С2 + Ш2

Сумарна фракція діючої

речовини (%)

[4 = (С4/С) . 1 00

І Ефективний діаметр (мкм)

d7 = 0.4

dб = 0.7 ds = 1.1

d4 = 2.1

dз = 3.3

d2 = 4.7

dl = 5.8

do = 9.0

ДЕРЖАВНА ФАРМАКОП ЕЯ УКРАЇН И 1 .2

1 63

Готують інгалятор сухих порошків до використання відповідно до інструкції для пацієнтів. При увімкне­ ному насосі та закритому двосторонньому соленоїд­ ному клапані розташовують ротову насадку інгалято­ ра у перехіднику. Випускають порошок у прилад, відкриваючи клапан на необхідний час Т (±5 %). По­ вторюють процедуру. Число випущених доз має бути зведене до мінімуму і, як правило, не перевищувати І О. Число доз має бути достатнім, щоб забезпечити правильне і точне визначеннядози дрібнодисперсних часток.

Розбирають прилад і витягують діючу речовину таким чином: видаляють портдлявводупроб і перехідникдля ротової насадки з передсепаратора (якщо він викори­ стовується) і витягують осаджену діючу речовину відповідною кількістю рuзчинника. При використанні передсепаратора його виймають з імпактора, недопус­ каючи попадання рідини із чаші всередину імпакто­ ра. Витягують діючу речовину з передсепаратора.

Відкривають імпактор за допомогою рукоятки та піднімають кришку. Виймають піддон для чаш разом зі збиральними чашами, витягують діючу речовину з кожної чаші відповідною кількістю розчинника.

Використовуючи підхожий метод аналізу, визначають вміст діючої речовини, що знаходиться у кожному об'ємі розчинника.

Розраховують дозу дрібнодисперсних часток (див. розділ « Розрахунки» ).

РОЗРАХУНКИ

На основі аналізу розчинів, обчислюють масу діючої речовини, ОСадЖеної на кожномуступені, на однудозу, а також масу діючої речовини на одну дозу, осілої у порті для вводу проб, у перехідникудля ротової насад­ ки і у попередньому сепараторі, якщо він використо­ вувався.

Починаючи з кінцевоїточки збору (фільтр або МОС), складаютьтаблицю сумарної маси у залежності віддіа­ метра перерізу на відповідному ступені (див. Табл. 2.9. 18.-7 для приладу С, 2.9. 18.-8 - для приладу D і 2.9. 18.-9 - для приладу Е). Задопомогою інтерполяції обчислюють масу діючої речовини у вигляді часток, розміряких менше 5 мкм. Ця величина єдозоюдрібно­ дисперсних часток ( FPD).

Якщо необхідно і прийнятно (наприклад, у разі log­ нормального розподілу), будують графік залежності зібраної фракціїдіючої речовини відефективногодіа­ метра на логарифмічному папері (див. Табл. 2.9. 18.-7/9); одержаний графік використовують для визначення середнього аеродинамічного діаметра маси (М МАО) і геометричногостандартного відхилен­ ня (GSD), відповідно. Можуть бути також викорис­ тані відповідні обчислювальні методи.

2.9.19. МЕХАНІЧНІ ВКЛЮЧЕННЯ: НЕВИДИМІ ЧАСТКИ

Механічні включення ін'єкційнихі внутрішньовенних інфузійних розчинів - це побічні рухомі нерозчинні частки, за винятком бульбашок газу, випадково при­ сутні у розчинах.

Для контролю механічних часток далі описуються 2 методи: Метод 1 (Випробування на механічні вклю­ чення методом світлоблокування) і Метод 2 (Випро­ бування на механічні включення методом мікрос­ копії) . Для дослідження невидимих часток в ін'єкційних і внутрішньовенних інфузійних розчинах переважно застосовують Метод І . Однак, для деяких препаратів може бути необхідне проведення випробу­ вання на механічні включення методом світлоблоку­ вання з подальшим проведенням випробування на механічні включення методом мікроскопії для того, щоб можна було зробити висновок про відповідність препарату встановленим вимогам.

Не всі лікарські засоби для парентерального застосу­ вання можуть бути досліджені на вміст невидимих ча­ сток одним або обома зазначеними методами. Якщо Метод 1 непридатний, наприклад, у разі зниженої про­ зорості або підвищеної в'язкості препарату, для про­ ведення випробування використовують Метод 2. При­ кладами є емульсії, колоїдні розчини та ліпосомальні препарати. Аналогічно препарати, що створюють по­ вітряні або газові бульбашки при попаданні до датчи­ ка, також вимагають застосування методу мікроскопії. Якщо в'язкість випробовуваного препаратудосить ви­ сока, що перешкоджає його випробуванню будь-яким із даних методів, можна застосувати кількісне розве­ дення підхожимрозчинником із метоюзниження в'яз­ кості до необхідної величини для того, щоб забезпе­ чити можливість проведення аналізу.

Результати, одержані при дослідженні на механічні включення окремої дозованої одиниці або групи до­ зованих одиниць препарату, не можутьбути із впевне­ ністю екстрапольовані на інші дозовані одиниці, що залишилися не випробуваними. Таким чином, якщо з одержаних даних необхідно зробити вірні й обгрун­ товані висновки, щоб охарактеризувати рівень механ­ ічних включень у великій групі дозованих одиниць, слід розробити статистично обгрунтований план відбору проб.

МЕТОД 1 . ВИПРОБУВАННЯ НА М ЕХАНІЧНІ ВКЛ ЮЧЕННЯ

МЕТОДОМ СВІТЛОБЛОКУВАННЯ

Використовують підхожий прилад, заснований на принципі світлоблокування, який дозволяє автома­ тично вимірювати кількість і розмір часток.

Прилад калібрують, використовуючи підхожі серти­ фіковані матеріали порівняння, шо складаються здис­ персій сферичних часток відомих розмірів - 1О мкм та 25 мкм. Такі стандартні частки дисперговані у воді,

вільній від часток, Р. Слід вжити заходи, що дозволя­ ють уникнути агрегації часток при диспергуванні.

Загальні застереження. В ипробування необхідно

здійснювати в умовах, що обмежують попадання ме­ ханічних включень, найкраще в зоні ламінарного по­ току повітря.

Дуже ретельно промивають використовуваний скля­ ний посуд і фільтраційне обладнання, крім мембран­

них фільтрів, теплим розчином миючого засобу із по­ дальшим обполіскуванням необхідною кількістю води для видалення слідів миючого засобу. Безпосередньо перед випробуванням обполіскують обладнання від верху до низу, зовні і потім всередині водою, вільною

відчасток, Р.

Необхідно виключити виникнення бульбашок повітря у випробовуваному зразку, особливо під час перене­ сення проби до посудини, в якій буде проводитися вимірювання.

Длятого, щоб переконатися у відповідностіумов про­ ведення випробування необхідним вимогам і належній якості очищення скляного посуду і води, необхідно виконати таке випробування. Визначають наявність механічних включень у п'яти пробах води, вільної від часток, Р (кожна по 5 мл), згідно з методикою, описа­ ною нижче. Якщо у 25 мл об'єднаної проби кількість часток розміром 10 мкм або більше перевищує 25, прийняті запобіжні заходи для проведеljНЯ випробу­ вань недостатні. Повторюють підготовчі стадії, доки обладнання, скляний посуд і вода не стануть придат­ ними для проведення випробування.

Методика. Перемішують вміст зразка, повільнота без­ перервно перевертаючи контейнер 20 разів. Якщо не­ обхідно, обережно видаляють упаковку. Зовнішні по- . верхні контейнера, що розкривають, очищають струменем води, вільної від часток, Р і розкривають контейнер, уникаючи внесення будь-якого забруднен­ ня. Для видалення бульбашок повітря використовуlOТЬ підхожу процедуру, наприклад, відстоюють розчин протягом 2 хв або обробляють ультразвуком.

Для лікарських засобів для парентерального застосу­ вання великих об'ємів випробовують окремі дозовані одиниці. Для лікарських засобів для парентерального застосування малих об'ємів менще 25 мл об'єднують ІО або більше дозованих одиниць у чистому контейнері для одержання об'єму не менще 25 мл; в обгрунтова­ них і дозволених випадках випробовуваний розчин може бути приготований за допомогою змішування вмісту підхожої кількості флаконів і розведення до

об'єму 25 мл водою, вільною від часток, Рабо підхожим

розчинником, вільним від механічних часток, якщо вода, вільна від часток, Р, непридатна. Випробування лікарських засобівдля парентерального застосування малих об'ємів із вмістом 25 мл або більще можуть бути проведені індивідуально.

Порошкидля парентерального застосування розчиня­

ють у воді, вільній від часток, Р, або у підхожому роз-

чиннику, вільному від часток, якщо вода, вільна від ча­ сток, Р, непридатна.

Кількість випробовуваних зразків має бути достатньою для забезпечення статистично обгрунтованої оцінки. Для лікарських засобів для парентерального застосу­ вання великих об'ємів або малих об'ємів зі вмістом 25 мл або більше можуть бути випробувані менше І О дозованих одиниць із використанням підхожого плану відбору проб.

Відбирають 4 проби, не менше 5 мл кожна, і визнача­ ють кількістьчасток із розмірами, щодорівнюють або перевищують І О мкм і 25 мкм. Виключають результат, одержаний для першої проби, і розраховують серед­ ню кількість часток у випробовуваному зразку.

Оцінка результатів. Для лікарських засобів у контей­ нерах із номінальним об'ємом більше 100 мл застосо­ вують критерій випробування І .А.

ДЛЯ лікарських засобів у контейнерах із номінальним об'ємом менше 100 мл застосовують критерій випро­ бування І . В.

Для лікарських засобів у контейнерах із номінальним об'ємом ІОО мл застосовують критерій випробування І .В.

Якщо середня кількість часток перевищує граничні значення, проводять випробування препарату на ме­ ханічні включення методом мікроскопії.

Випробування I.А - Розчини для інфузій аборозчини для ін 'єкцій У контейнерах із номінальним об'ємом більше

JOОмл.

П репарат витримує випробування, якщо середня кількість часток у випробовуваних одиницях не пере­ вищує 25 в 1 мл для часток розміром І О мкм або більше і не перевищує 3 в І мл для часток розміром 25 мкм або більше.

Випробування 1. В - Розчини для інфузій аборозчини для ін 'єкцій у контейнерах із номінальним об'ємом менше

JOОмл.

Препарат витримує випробування, якщо середня кількість часток у випробовуваних одиницях не пере­ вищує 6000 в І контейнерідля часток розміром І О мкм або більше і не перевищує 600 в І контейнері для час­ ток розміром 25 мкм або більше.

М ЕТОД 2. ВИПРОБУВАННЯ НА М ЕХАНІЧНІ ВКЛЮЧЕННЯ М ЕТОДОМ М ІКРОСКОПІЇ

Використовують підхожий бінокулярний мікроскоп, фільтруючий пристрій для затримання механічних включень і мембранний фільтр для випробування.

Мікроскоп має бути споряджений окулярним мікро­ метром, каліброваним за об'єкт-мікрометром, меха­ нічним столиком, здатним утримувати і переміщува­ ти фільтраційну площу мембранного фільтра,

2 підхожими освітлювачами для забезпечення епіско­ пічного освітлення і додаткового бічного освітлення та відрегульований на збільшення х ( ІОО± ІО).

Окулярний мікрометр становить собою кругову діа­ метральну окулярну сітку (див. Рис. 2.9. 1 9.- 1 ), що складається з великого круга, розділеного візирними перехрестями на квадранти, прозорих і чорнихеталон­ них кругів діаметром 10 мкм і 25 мкм при 1 00-кратно­ му збільшенні та лінійної шкали, градуйованої із кро­ ком 10 мкм. Калібрування проводять, використовуючи об'єкт-мікрометр, сертифікований національною або міжнародною організацією стандартизації. Припусти­ ма відносна похибкалінійної шкали окулярної сітки у межах (± 2 %). Великий круг означає поле зору оку­ лярної сітки (ПЗОС).

/Лінійна шкала

о··. Jt"

ІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІІФЩІІІІІІІІІІІІІІІ1111111111111111111111111111111111111111

Рисунок 2.9. 19.- 1 . Кругова діаметральна окулярна сітка

Для того, щоб переконатися у відповідності умов про­ ведення випробування необхідним вимогам і належній якості очищення скляного посуду, мембранного фільтратаводи, необхідно виконати таке випробування. Визначаютьнаявність механічних включеньу 50 мл води, вільної від часток, Р, згідно з методикою, описа­ ною нижче. Якщо в зоні фільтрації кількість часток розміром 10 мкм або більше перевищує 20, а кількість часток розміром 25 мкм або більше перевищує 5, вжиті запобіжні заходи для проведення випробувань недо­ статні. Повторюють підготовчі стадії, доки обладнан­ ня, скляний посуд, мембранний фільтр і вода не ста­ нуть придатними для проведення випробування.

Методика. Перемішуютьвмістзразків, повільнотапо­ слідовно перевертаючи контейнер 20 разів. Якщо не­ обхідно, обережно видаляють упаковку. Зовнішні по­ верхні контейнера, що розкривають, очищають струменем води, вільної від часток, Р і розкривають контейнер, уникаючи внесення будь-якого за­ бруднення.

Для лікарських засобів для парентерального застосу­ вання великих об'ємів випробовують окремі дозовані одиниці. Для парентеральних розчинів об'ємом мен­ ше 25 мл об'єднують І О або більше дозованих одиниць в очищеному контейнері; якщо це обгрунтовано і доз­ волено, випробовуваний розчин може бути пригото­ ваний за допомогою змішування вмісту відповідної кількостіфлаконів і розведення до об'єму 25 мл водою, вільною від часток, Р або підхожим розчинником, вільним від часток, якщо вода, вільна від часток, Р не­ придатна. Випробуваннялікарських засобівдля парен­ терального застосування малих об'ємів зі вмістом 25 мл або більше можуть бути проведені індивідуально.

Порошкидля парентерального застосування розчиня­ ють У воді, вільній від часток, Р або у підхожому роз­ чиннику, вільному від часток, якщовода, вільна від ча­ сток, Р непридатна.

Кількість випробовуваних зразків має бутидостатньою для забезпечення статистично обгрунтованої оцінки. Для лікарських засобів парентерального застосуван­ ня великих об'ємів або малих об'ємів, що містять 25 мл або більше, можуть бути випробувані менше 10 дозо­ ваних одиниць із використанням підхожого плану відбору проб.

Змочують внутрішнюповерхнюфільтротримача з мем­ бранним фільтром, декількома мілілітрами води, вільної від часток, Р. Переносять у фільтраційну лійку весь об'єм об'єднаного розчину або однієї одиниці та ство­ рюють вакуум. Якщо необхідно, додають розчин порціями, поки не буде профільтрований весь об'єм. Після останньогододавання розчину починають обполіску­ вання внутрішніх стінок фільтротримача струменем

води, вільної від часток, Р. Вакуум відключають не

відразу для того, щоб підсушити поверхню мембран­ ного фільтра. Фільтр поміщають у чашку Петрі та ви­ сушують на повітрі, нещільно прикривши кришку. Після того, як фільтр висушений, поміщають чашку Петрі на столик мікроскопа, ретельно досліджують

весь мембранний фільтр при відбитому світлі від осві­ тлювального пристрою та підраховують частки розмі­ ром 1О мкм або більше і розміром 25 мкм або більше. Альтернативно допускається підрахування числа час­ ток на окремій частині фільтра з подальшим перера­ хуванням загальної кількості часток на весь фільтр. Обчислюють середню кількість часток у випробовува­ ному зразку.

Процес визначення розміру часток із використанням

круглої діаметральної окулярної сітки проводять за допомогою уявного перетворення зображення кожної частки в круг і подальшого порівняння їі з еталонни­ ми кругами окулярної сітки, діаметр яких становить 1О мкм і 25 мкм. Таким чином, частки не переміщу­ ються зі свого початкового місцеположен ня в межах поля зору окулярної сітки і не накладаються на ета­ лонні круги. Внутрішній діаметр прозорих еталонних кругів окулярної сітки використовуютьдля визначен­ ня розміру білих і прозорих часток, утой час як розмір темних часток визначають, використовуючи зовнішній діаметр чорних непрозорих еталонн их кругів окулярної шкали.

При проведенні випробування на механічні частки методом мікроскопії не слід намагатися визначити розмірабо кількість аморфних, напіврідкихабоінших морфологічно розпливчастих матеріалів, що на мемб­ ранному фільтрі мають вигляд плями або знебарвлен­ ня. ці матеріали маютьнезначний рельєф поверхні або не мають його зовсім і характеризуються желатинопо­ дібним або плівкоподібним зовнішнім виглядом. У цьому разі інтерпретації підрахунку може сприяти про­ ведення випробування проби розчину на механічні включення методом світлоблокування.

Оцінка результатів. Для лікарських засобів у контей­ нерах із номінальним об'ємом більше 1 00 мл застосо­ вують критерій випробування 2.А.

Для лікарських засобів у контейнерах із номінальним об'ємом менше 100 мл застосовують критерій випро­ бування 2.В.

ДЛЯ лікарських засобів у контейнерах із номінальним об'ємом ІОО мл застосовують критерій випробування

2.В.

Випробування 2. А - Розчини для інфузій аборозчини для ін 'єкцій У контейнерах із номінальним об'ємом більше ІООмл.

Лікарський засібвитримує випробування, якщо серед­ ня кількість часток у випробовуваних одиницях не перевищує 12 на І мл для часток розміром І О мкм або більше і не перевищує 2 на І мл для часток розміром 25 мкм або більше.

Випробування 2. В - Розчини для інфузій аборозчини для ін 'єкцій У контейнерах із номінальним об'ємом менше ІООмл.

Лікарський засіб витримує випробування, якщо серед­ ня кількість часток у випробовуваних одиницях не перевищує 3000 на І контейнер для часток розміром 1О мкм або більше і не перевищує 300 на 1 контейнер для часток розміром 25 мкм або більше.

2.9.23.ПІКНОМЕТРИЧНЕ ВИЗНАЧЕННЯ ГУСТИНИ ТВЕРДИХ РЕЧОВИН

Пікном:етричне визначення густини твердих речовин призначене для визначення об'єму, що займає відома маса порошку, шляхом вимірювання об'єму газу, який витісняється при певних умовах. Звідси розраховуєть­ ся пікнометрична густина твердих речовин.

ОБЛАдНАННЯ

Прилад (див. Рис. 2.9.23.- 1 ) складається із таких час­ тин:

-герметично закупореної комірки, з пустою комір­ кою об'ємом ( J t :), з'єднаної через клапан із комір­ кою порівняння, із об'ємом порівняння ( Vr),

-системи, здатної нагнітати у випробовувану комір­ ку газдля вимірювання до певного тиску (р), зазна­ ченого на манометрі,

-системи, при'єднаноїдоджерела газу вимірювання,

переважно гелію, якщо немає інших зазначень(I).

Vc

v; = об'єм порівняння

V; = об'єм комірки

V, = об'єм зразка

М = манометр

Рисунок 2.9.23.- 1 . Схематична діаграма газового манометра

Температура газу в пікнометрі має бути від 1 5 ос до 30 ос і не має змінюватися на більш як 2 ос в ході ви­ мірювання.

Прилад калібрують, тобто визначаютьоб'єми ( Jr:.) і (v,),. використовуючи калібровані поліровані стальні куль­

ки, що мають заr:альний об'єм відомий з точністю до 0.001 СМ\БЛИЗЬКО 6 см\ Процес, описаний нижче,

проводять удва цикли. Перший із пустою випробову­ ваною коміркою і другий зі стальними кульками , вмішеними у випробовувану комірку. Об'єми (Jr:). і (v,). розраховують, використовуючи формулу визначення об'єму зразка, беручи об'єм першого циклу за нульо­ вий об'єм.

М ЕТОДИКА

Зважують випробовувану комірку пікнометра і запи­ сують масу. Заповнюють випробовувану комірку пев­ ною масою порошку випробовуваноїсубстанції. Заку­ порюють випробовувану ком ірку п ікнометра. Видаляють леткі забруднюючі речовини порошку де­ газуванням під постійним потоком газу; іноді порош­ ки можуть бути попередньо дегазовані під вакуумом.

Поки клапан, що з'єднує випробовувану комірку з ко­ міркою порівняння, відкритий, записують тиск по­ рівняння системи (Рг) за манометром. Для розділення випробовуваної комірки і комірки порівняння закри­ вають клапан. У випробовуванукомірку нагнітають газ до початкового тиску (Рі) і записують одержане зна­ чення. Відкривають клапан, щоб з'єднати випробову­ вану комірку із коміркою порівняння. Записують кінцевий тиск (РІ). Послідовність вимірюваньдля да­ ного зразка порошку повторюють доти, доки різниця між кожним наступним вимірюваним об'ємом зразка ( V,) становитиме не більше 0.5 %. Об'єм зразка вира­ жають в кубічних сантиметрах. З випробовуваної ко­ мірки висипають порошок і визначають кінцеву масу порошку в грамах (m).

ПОДАННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

Об'єм зразка ( ) обчислюють за формулою:

Vs = Vc - р ! ;

І r

Pr - Р ,

Густину (р) обчислюють за формулою:

m

Р = -

V,

2.9.25.ТЕСТ « РОЗЧИНЕННЯ» дЛЯ ГУМОК ЖУВАЛЬНИХ МЕДИЧНИХ

Дане випробування використовується для визначен­ ня ступеня розчинення діючих речовин гумок жуваль­ них медичних. Проводиться випробування із застосу­ ванням процедур механічного замісу шматка гумки, вміщеної в маленькукамеру, призначенуімітувати про­ цес жування.

ОБЛАДНАННЯ

Прилад жування (Рис. 2.9.25.- 1 ) складається із:

-І жувальної камери,

-І вертикального поршня,

-2 горизонтальних поршнів із кільцями і круглими

ущільнювачами.

Жувальна камера складається із 4 індивідуальних час­ тин:

-1 центральної камери,

-1 лійки ( Рис. 2.9.25.-2),

-2 напрямних із втулками (Рис. 2.9.25.-3).

Лійка і направляючі встановлені на центральну каме­ ру. Кільце вставлене в поршень і обрамоване ушіль­ нювачем; ущільнювальне кільце забезпечує водонеп­ роникність камери. Горизонтальні поршні встановлені в жувальній камері за допомогою напрямних.

Гумка штучно жується горизонтальними поршнями, а вертикальний поршень забезпечує незмінно правиль­ не розташування гумки в жувальній камері.

Швидкість жування пристрою контролюється для га­ paHTiї постійного циклу. Один цикл жування визна­ чається як початок руху горизонтального поршня від найвищого положення до свого максимально ниж­ нього положення і руху назаддо найвишого положен­ ня. Протягом одного циклу вертикальний поршеньру­ хається від максимально нижнього положення до найвищого і назад до найнижчого положення.

Хід кожного горизонтального поршня становить 25.0 мм. Максимальна відстань між двома цими пор­ шнями становить 50 мм. Мінімальна відстань міждво­ ма горизонтальними поршнями становить від 0. 1 мм до 1 .0 мм. Хід вертикального поршня становить

22.0 мм.

Рух горизонтальних поршнів контролюється таким чином, щоб два поршні досягали свого максимально­ го положення одночасно. Рух вертикального поршня контролюється таким чином, щоб він не вступав в су­ перечність із рухом горизонтальних поршнів.

Якщо необхідно, прилад може бути конструйованим таким чином, щоб у кінці процесу жування горизон­ тальні поршні крутилися навколо своїх осей у проти­ лежні напрями один до одного для того, щоб одержа­ ти ефект максимального жування.

Всі частини пристрою, що контактують із препаратом або середовищем розчинення, мають бути хімічно інертні і не мають абсорбувати, реагувати або взаємо­ діяти із зразком.

М ЕТОДИ КА

Для кожного визначення необхідна така інформація:

-склад, об'єм і температура середовища розчинення,

-число жувальних рухів за хвилину,

-час і метод відбору проб,

-чи проводять кількісне визначення на залишку жувальної гумки або на середовищі розчинення,

-метод кількісного визначення.

Зазначений об'єм середовища розчинення поміщають в жувальну камеру. Звичайно це становить 20 мл фос­

фатного буферногорозчинурН 6.О Р2. Підтримуютьтем­

пературу середовища розчинення (З7±0.5) ос, вико­ ристовуючи електричний пристрій із зовнішнім контролем. Встановлюють швидкість руху поршня на встановлене число жувань за хвилину (звичайно БО). Ретельно зважують порцію гумки або всю гумку, по­ міщають в жувальну камеру і запускають прилад.

0 1 6

2.9. Фармако-технологічні випробування

ВІДБІ Р ПРОБ І ОЦІНКА РЕЗУЛЬТАТІВ

Пристрій зупиняють у зазначений час. Видаляють за­ лишок гумки і відбирають пробу зі середовища розчи­ нення. Визначають вміст діючої речовини або речо­ вин підхожим методом. П ісля кожної процедури відбору проб може проводитися оновлення середови­ ща, при цьому слід шляхом перерахунку компенсува­ ти зміну об'єму середовища розчинення або розбав­ лення. Альтернативно визначають вміст діючої речовини або речовин, що залишилися в гумці. По­ слідовно проводять випробування для б жувальних гумок медичних.

Кількість діючих речовин, розчинених протягом заз­ наченого часу, виражають у відсотках від номінально­ го вмісту.

М6х16

о

Е

Секція F-F

•

АВ

0 180

С

056

-- - - + - - - -

І

І, І, І, І, І, І,

- - -, 1- - -

І,

----І +----- ........, ,

І, - , -

Рисунок 2.9.25.- 2. Лійка

Розміри зазначені в мілілітрах

(2} 36

(2} 24.95

Рисунок 2.9.25. - 3. Наnрямна (секція G-G)

Розміри зазначені в мілілітрах

2.9.26.ВИЗНАЧЕННЯ ПИТОМОЇ ПЛОЩІ ПОВЕРХНІ АДСОРБЦІЄЮ ГАЗУ

ВСТУП

Питому площу поверхні порошків визначають фізич­ ною адсорбцією газу на поверхню твердих речовин і вимірюванням кількості адсорбованого газу, відпові-

дного мономолекулярному шару. Фізична адсорбція відбувається у результаті відносно слабих сил (сил Ван­ дер-Ваальса) взаємодії між молекулами газу, що адсор­ бується, і адсорбуючою поверхнею випробовуваного порошку. Вимірювання звичайно проводять при тем­ пературі кипіння азоту. Кількість адсорбованого газу може бути виміряна об'ємним методом або методом безперервного потоку.

ТЕОРІЯ БРУНАУЕРА, ЕММЕТА І ТЕЛЛ ЕРА (БЕТ) І ВИЗНАЧЕННЯ П ИТОМОЇ ПЛОЩІ ПОВЕРХНІ

БАГАТОТО ЧКОВЕ ВИМІРЮВАННЯ

Результати обробляють за рівнянням ізотерми ад­ сорбції Брунауєра, Еммета і Теллера (БЕТ):

де:

Р - парціальний тиск пари газу, що адсорбується, в рівноважному стані з поверхнею при температурі 77.4 К (температура кипіння азоту), у паскалях,

РО - тиск насиченої пари газу, що адсорбується, у паскалях,

Jt;, - об'єм адсорбованого газу за стандартної темпе­ ратури і тиску (СТТ) [273. 1 5 К і атмосферному тиску ( 1 .0 1 3 х 1 05 Па)], у мілілітрах,

Vm - об'єм адсорбованого за СП газу, необхідний для утворення уявного моношару, у мілілітрах,

С - безрозмірна константа, пов'язана з ентальпією адсорбції газу, що адсорбується на зразку порош­

ку.

Значення Va вимірюютьдля кожного З не менше 3 зна­ чень Р/РО•

Потім будують графік, наносячи значення БЕТ

і відповідності із рівнянням ( І ) . Одержаний графік має являти собою пряму лінію звичайно в діа­ пазоні відносного тиску приблизно від 0.05 до 0:3. Ре­ зультати вважаються прийнятними, якщо коефіцієнт кореляції r лінійної регресії становить не менше 0.9975; тобто / становить не менше 0.995. Для одер­ жаноїлінійноїзалежності за допомогою лінійного рег­ ресійного аналізу розраховують нахил, шо дорівнює (C- І)/VmС, і відрізок, що відтинається на осі ординат, дорівнює 1 j VmC. Із цих значень розраховують Vm як

1 j(нахил +відрізок, що відтинається на осі ординат), у

той час як С розраховують як (нахил/відрізок, що відти­

нається на осі ординат)+1.

криптону),

т- маса випробовуваного порошку, у грамах,

22400 - об'єм, у мілілітрах, що займається І молем газу, що адсорбується за СТТ, який враховує незначні відхилення від ідеалу.

Необхідне одержання не менше 3 точок. Можуть бути проведені додаткові вимірювання, особливо в тих рідких випадках, коли виходить нелінійність за зна­ чень Р/Рф близькихдо 0.3. Оскільки нелінійність час­ то виходить за Р/РО нижчою за 0.05, не рекомендуєть­ ся використовувати значення в цьому діапазоні. Тест на лінійність, обробка результатів і розрахунок пито­ мої площі поверхні зразка описаний вище.

ОДНОТОЧКОВЕ ВИМІРЮВАННЯ

Для визначення питомої площі поверхні методами ад­ сорбціїдинамічного потоку газу (Метод І) або об'ємної адсорбції газу (Метод 1 1) звичайно потрібно не менше 3 вимірювань Va зарізних значень Р/РІі" Однак, за пев­ них умов, описаних нижче, може бути прийнятним визначення питомої площі поверхні порошку на ос­ нові одного значення """ виміряноro при одномузна­ ченні Р/РО, що дорівнює 0 . 300 (що відповідає 0.300 мольної частки азоту або 0.00 І038 мольної част­ ки криптону), використовуючи таке рівняння для роз­ рахунку Vт:

Питому площу поверхні потім розраховують із значень Vm за рівнянням (2), наведеним вище.

Одноточковий метод може застосовуватися безпосе­ редньодля низки зразків порошку зданого матеріалу, для яких константа матеріалу С набагато більша оди­ ниці. ці випадки можуть бути підтверджені шляхом порівняння значень питомої площі поверхні низки зразків порошку, визначених методом одноточкового і багатоточкового вимірювання. Близькі значення за двома методами свідчать про те, що l/С близько дО О. Одноточковий метод може бути застосований непря­ мо для низки дуже схожих зразків порошків із даного матеріалу, для яких константа С не є нескінченною, але можна передбачити, що вона постійна. За цихумов помилка, пов'язана з одноточковим методом, може бути зменшена або виключена застосуванням багато­ точкового методу для розрахунку значення С для од­ ного зразка з низки порошків за БЕТ-графіком, з яко-

го С розраховують як ( І + нахил/відрізок, що відти­

нається на осі ординат). Потім розраховують значен­ ня Vm З одного значення Va, виміряного за одного зна­ чення Р/РО. за рівнянням:

(4)

П итому площу поверхні розраховують з Vm, викорис­ товуючи рівняння (2), наведене вище.

ЕКСПЕРИМ ЕНТАЛЬНІ М ЕТОДИ

У цьому розділі описані методи, що використовують­ ся для приготування зразків, методика адсорбції ди­ намічного потоку газу (Метод І) і методика об'ємної адсорбції газу (Метод 11).

ПРИГОТУВА ННЯ ЗРАЗКА

Дегазація

До визначення питомої площі поверхні зразка необ­ хідно видалити гази і пари, які можуть бути адсорбо­ вані на поверхні порошків після виробництва, в ході їх обробки, транспортування і зберігання. У разі не­ повноїдегазації результати визначення питомої площі поверхні можуть бути занижені або нестійкі, внаслі­ док того, що поверхня покрита молекулами раніше адсорбованих газів або парів. Умови дегазації критичні для одержання необхідноїточності і правильності ви­ мірювань питомої площі поверхні лікарських засобів через чутливість до них поверхні матеріалів.

Умови. Слід показати, що умови дегазації призводять до одержання відтворюваних БЕТ-графіків, постійної маси випробовуваного порошку і не спостерігаються видимі фізичні або хімічні зміни у випробовуваному порошку.

П ри дегазації температура, тиск і час мають бути виб­ рані так, щоб початкова площа твердої речовини відтворювалася якомога точніше. Дегазація багатьох субстанцій часто досягається застосуванням вакууму або продуванням зразка потоковою течією інертного сухого газу, або застосуванням методу циклічної де­ сорбції-адсорбції. В обох випадках іноді застосовують високі температури для підвищення швидкості вида­ лення забруднень з поверхні. Якшо немає особливих зазначень, слід уникати дегазації при нагріванні, ос­ кільки це може призводити до змін поверхневих влас­ тивостей порошку.

Якщо застосовується нагрівання, рекомендована тем­ пература і час дегазації мають бути якомога меншими для одержання високо відтворюваних результатів ви­ мірювання питомої площі поверхні в межах прийнят­ ного проміжку часу. Для зразків, чутливихдодегазації, можна застосувати інші методи дегазації, такі як ме­ тод циклічноїдесорбції-адсорбції.

Газ, що адсорбується

Стандартною методикою є адсорбція азоту аналітич­ ної якості при температурі кипіння рідкого азоту.

Для порошків З низькою питомою площею поверхні « 0.2 м2 • г-І) частка адсорбованого газу низька, і в та­ ких випадках переважає застосування криптону при температурі кипіння рідкого азоту, бодія низького тис­ ку пари цього газу значно зменшує помилку. Викори­ стання більшої кількості зразка, де можливо, (еквіва­ лентної І м2 або більше загальної плоші, при використанні азоту) можє компенсувати помилки при визначенні низької питомої площі поверхні.

Усі використовувані гази мають бути вільні від воло­

ги.

Юлькість зразка

Точно зважують таку кількість випробовуваного по­ рошку, загальна площа поверхні зразка якого стано­ вить не менше І м2 при адсорбції азоту і 0.5 м2 при ад­ сорбцїі криптону.

Менші кількості зразка можуть бути використані після відповідної валідації.

ВИМІРЮВАННЯ

Оскільки кількість адсорбованого газу в заданих умо­ вах тиску прагне до підвищення при зменшенні тем­ ператури, вимірювання адсорбції звичайно проводять за низьких температур. Вимірювання проводять при 77.4 К - температурі кипіння рідкого азоту.

Метод І: метод динамічного потоку

Принцип методу

У методі динамічного потоку (див. Рис. 2.9.26.- 1 ) як газ, що адсорбується, рекомендується сухий азот або криптон, у той час як гелій застосовують як газ-роз­ чинник, який не адсорбується у рекомендованихумо­ вах.

Потрібно не менше 3 відповідних сумішей газів, що адсорбуються, з гелієм удіапазоні Р/РО від 0.05 до 0.30.

Газовий детектор-інтегратор має давати сигнал, який приблизно пропорційний об'єму газу, що проходить через нього в певних умовах температури і тиску. Для цих цілей одним з найбільш підхожих типів є детектор з теплопровідності з електронним інтегратором. Слід

одержати не менше 3 результатів у діапазоні, що реко­ мендується, від 0.05 до 0.30 для Р/РО•

Методика

Відому суміш газів, звичайно азоту та гелію, пропус­ кають крізь коміркудетектора з теплопровідності, далі крізь зразок, знов крізь комірку і потім направляють до записуючого потенціометра.

Комірку з випробовуваним зразком занурюють в рідкий азот, у цей час зразок адсорбує азот з рухомої фази. Це порушує рівновагу теплопровідної комірки, і імпульс генерується на діаграмі записуючого при­ строю.

Комірку витягують із охолоджувача; це дає пік де­ сорбції, що дорівнює за площею і протилежний за

Ущільнюючі кільця

Клапан регулювання потоку

Диференціальний регулятор потоку

Вентиль

А

Вхідний Детектор канал газу