37_DFU_2.1 / DFU_Dopolnenie_2cr

напрямом піку адсорбції. Оскільки цей пік більш чіткий, ніж пік адсорбції, його і використовують при визначенні.

Для калібрування в систему вдувають достатню відо­ му кількість повітря, що дає піктакої самої величини, що і пік десорбції, і що дозволяє одержати необхідне співвідношення адсорбованого газу на одиницю площі

піка.

Використовують суміш азоту з гелієм для одноточко­ вого визначення і декілька таких сумішей або зазда­ легідь змішаних 2 потоків газів для багатоточкового визначення.

Розрахунок по суті такий самий, що і для об'ємного методу.

Метод 11: об'ємний метод

Принцип методу

В об'ємному методі (див. Рис. 2.9.26.-2) рекомендова­ ний газ, що адсорбується, - азот, який впускають у ва­ куумний простір над заздалегідьдегазованим зразком порошкудля одержання певного рівноважного тиску, Р, газу. Отже, немає необхідності використовувати газ­ розчинник, такий як гелій, хоча він застосовуєтьсядля інших цілей, таких як вимірювання мертвого об'єму.

Оскільки для адсорбції застосовується тільки чистий газ замість суміші, ефекти термічної дифузії за цього методувиключені.

Методика

Вдувають невелику кількість сухого азоту в трубку зі зразком для запобігання забрудненню чистої поверхні,

витягуютьтрубку зі зразком, закупорюють і зважують. Розраховують масу зразка. Трубку зі зразком приєд­ нуютьдо обладнання об'ємного визначення і обереж­ но під вакуумом доводять тиск над зразком до зазна­ ченого (наприклад, від 2 Па до 10 Па). Деякі прилади працюють вакуумуючи до зазначеної швидкості зміни тиску (наприклад, менше 13 Па/30 с) і витримуючи протягом певного періоду часудо початку наступного рівня.

Якщо принцип дії приладу вимагає визначення мер­ твого об'єму пор у трубці зі зразком, наприклад, задо­ помогою наповнення газом, що не сорбується, таким як гелій, цю процедуру проводять у цьому місці після вакуумування зразка. Визначення мертвого об'єму можна уникнути, використовуючи різницю вимірю­ вань, тобто задопомогою трубок зі зразком і порівнян­ ня, сполучених диференціальним датчиком. Адсорб­ ція азоту потім вимірюється як описано нижче.

ПосудинуДьюара, що містить рідкий азот при темпе­ ратурі 77.4 К, підіймають до певної точки на комірці для зразка. Вдувають достатній об'єм азоту для одер­ жання мінімального відносного тиску. Вимірюють ад­ сорбований об'єм, Va• Для багатоточкового вимірюван­ ня повторюють вимірювання Va за найбільшого значення Р/Ро- При використанні азоту як газу, що ад­ сорбується, частіше прийнятні значення Р/РО дорів­ нюють 0. 10, 0.20 і 0.30.

СТАНДАРТНІ ЗРАЗКИ

Періодично перевіряють роботу приладу, використо­ вуючи відповідні стандартні зразки з відомою питомою площею поверхні, наприклад, а - алюміній, що мають· аналогічну з випробовуваним зразком питому площу поверхні.

2.9.29. ВЛАСНЕ РОЗЧИНЕННЯ

Випробування призначене для визначення ступеня власного (характеристичного) розчинення чистих твердих субстанцій після пресування. Випробування проводиться в певних експериментальних умовах, що дають можливість виміряти ступінь власного розчи­ нення.

Ступінь власного розчинення - теоретичне значен­ ня, що відноситься до чистих твердих субстанцій, що мають нульову пористість, але на практиці визначаєть­ ся ступінь власного розчинення субстанцій, що мають мінімальну пористість.

ЗАГАЛЬНІ ЗАУВАЖЕННЯ

Ступенем власного розчинення називають розчинен­ ня чистих субстанцій після пресування в умовах, коли площа поверхні залишається незмінною. Її оцінка ко­ рисна для характеристики діючих і допоміжних речо­ вин.

На ступінь розчинення можуть впливати всі твердо­ фазні властивості чистих субстанцій, такі як схильність до утворення кристалів, кристалічність, аморфність, поліморфізм, псевдо-поліморфізм, розмір часток і

питома площа поверхні. Крім того, можуть впливати і зовнішні чинники (умови випробування), такі як гідродинамічні умови проведення випробування, тем­ пература, в'язкість, рН, буферната іонна сили середо­ вища розчинення.

Оцінка ступеня власного розчинення твердих суб­ станцій включає приготування компакту. Перед про­ веденням випробування слід пересвідчитися, що вип­ робовувани й порошок має підхожу здатність до пресування.

Ступінь власного розчинення визначають, піддаючи дії підхожого середовища розчинення певну площу пресованої субстанції, підтримуючи при цьому пос­ тійними швидкість обертання, температуру, іонну силу і рН середовища розчинення.

Ступінь власного розчинення виражають як масу суб­ станції, що розчинилася за одиницю часу з одиниці площі оброблюваної поверхні звичайно в міліграмах за хвилину на квадратний сантиметр (мг ' хв-І • см-2).

ОБЛАДНАННЯ

Типовий прилад складається із пуансона і штампу, ви­ готовлених із загартованої сталі. Основа штампу має отвори з нарізкою для приєднання зовнішньої плас-

тини, поверхня якої виготовлена з полірованої сталі, забезпечуючи дзеркально-гладку основу для компак­ ту. Штамп має порожнину діаметром 0. 1 - 1 .0 см, в яку поміщають точну кількість випробовуваного порош­ ку. Потім у порожнину штампу вставляють пуансон і пресують матеріал, звичайно використовуючи на­ стільний гідравлічний прес. Отвір у головці пуансона дозволяє ввести металевий стрижень, полегшуючи його витягання з штампу після випробування. Ком­ пакт утворюється в порожнині штампу з однією по­ верхнею заданої площі, направленою у бік дна штам­ пу (Рис. 2.9.29. - 1 ). Дно штампу має таку нарізку, що не менше 50 -75 % компакту може розчинитися без ви­ падання з штампу. Верх штампу має кромки з на­ різкою, що дозволяє з'єднувати штамп із тримачем. Тримач монтують на лабораторний перемішуючий пристрій, весь штамп із компактом занурюють у сере­ довище розчинення й обертають.

МЕТОДИ КА

Випробовувану субстанцію зважують на папері для зважування. До нижньої частини штампу прикручу­ ють зовнішню пластину за допомогою 3 болтів, що входять до комплекту. У порожнину штампу поміща­ ють зразок випробовуваного порошку, вставляють пу­ ансон і закріплюють на верх системи металеву плас­ тинку. Використовуючи гідравлічний прес в умовах підхожого тиску і протягом достатнього періоду часу, що гарантує одержання стабільного компакту з мінімальною пористістю, пресують порошок; по мож­ ливості слід запобігти розпаду компакту, оскільки це призведе до збільшення площі поверхні і, отже, сту­ пеня розчинення. Від'єднують зовнішню пластинку і укручують штамп з пуансоном у тримач. Надійно зак­ ріплюють. Видаляють увесь залишок порошку з по­ верхні штампу, обдуваючи всю поверхню компакту стислим повітрям або азотом. Плавно вставляють ком­ плект штамп-тримач у затискний патрон приладу те­ сту розчинення і закріплюють. Встановлюють вал у шпиндель так, щоб при опусканні насадки відкрита поверхня компакту знаходилася на відстані 3.8 см від дна посудини. Пристрій з диском центрують для мінімізації коливань; утворення повітряних пухирців недопустиме, оскільки це може зменшити поверхню контакту компакту із середовищем розчинення. Якщо можливо, в ході випробування підтримують умови за­ нурення. Однак, для одержання детектованих концен­ трацій розчиненої субстанції може бути необхідним використання відносно маленького об'єму середови­ ша розчинення, оскільки для розчинення доступна лише обмежена поверхня.

Середовище розчинення підігріваютьдо вибраноїдля випробування температури. Насадку опускають у се­ редовище розчинення до початку обертання. Слід вжи­ ти заходів, щоб не допустити утворення пухирців по­ вітря на поверхні компакту, оскіл ьки це може зменшити площу контакту компакту із середовищем розчинення. Прилад негайно включають з вибраною для випробування швидкістю обертання.

Відбір проб здійснюють через задані проміжки часу і аналізують їх за допомогою аналітичних методів з підхожою чутливістю і правильністю.

ОЦІНКА РЕЗУЛ ЬТАТІВ

Дані засумарною кількістю розчиненої субстанціїдля кожноїчасовоїточки коректують на втрати при відборі проб. Для розрахунку ступеня власного розчинення будують графік залежності сумарної кількості розчи­ неного зразка на одиницю площі компакту від часу. Сумарну кількість розчиненого зразка на одиницю площі виражають як сумарну розчинену кількість у кожній точці часового інтервалу, розділену на плошу відкритої поверхні. Одержують лінійну регресію для нормалізованих експериментальних даних, відповід­ них часу від початку дослідження до передбачуваного розпаду компакту. Ступінь власного розчинення вип­ робовуваної субстанції, виражену в міліграмах за хви­ лину на квадратний сантиметр плоші, визначають з нахилу одержаної регресійної прямої. Результати сту­ пеня власного розчинення мають супроводитися заз­ наченням точних умов приготування компакту і про­ ведення випробування (середовише розчинення, об'єм використаного середовиша, швидкість обертання, температура та ін.).

Зауваження: якщо необхідно й обгрунтовано, можна використати обладнання іншої конфігурації, наприк­ лад, з тримачем штампу, який втримує компакт у фіксованому вертикальному положенні, а перемішу­ вання відбувається передбаченою лопаттю, встанов­ леною на певній відстані від поверхні компакту.

2.9.37. ОПТИЧНА МІКРОСКОПІЯ

Оптична мікроскопія звичайно застосовується для опису часток розміром І мкм і більше. Нижня межа чутливості методу обмежена роздільною здатністю мікроскопа. Верхня межа менш точна, складно виз­ начається і пов'язана з характеристиками великих ча­ сток. Існують різні альтернативні методи опису час­ ток, розмір яких виходить за прийнятний діапазон застосування оптичної мікроскопії. Оптична мікрос­ копія особливо корисна для опису несферичних час­ ток. Цей метод може також служити основою для ка­ лібрування більш швидких і рутинних методів, які можуть бути розроблені.

Обладнання. Використовують міцно встановлений і захищений від вібрацій мі кроскоп. Збіл ьшення мікроскопа (результат збільшення об'єктива, окуляра і додаткових збільшуючих компонентів) має вистача­ ти, щоб дозволити належним чином описати і класи­ фікувати найдрібніші частки у випробовуваному зраз­ ку. Для кожної ділянки збільшення підбирають об'єктив з найбільшою числовою апертурою. Поляри­ зуючі фільтри можуть бути використані в поєднанні з

підхожими аналізаторами та фазовими пластинами.

Кольорові фільтри з відносно вузькою спектральною зоною пропускання (трансмісією) використовують з ахроматичними об'єктивами та переважно з апохро­ матичними об'єктивами; вони необхідні для відповід­ ної кольорової передачі в мікрофотографії. Конденсо­ ри, відкоректовані для зменшення сферичноїаберації, використовують з лампою в предметному столику мікроскопа. В умовах експерименту співпадають чис­ лові апертури конденсора мікроскопа і об'єктива: на це діє реальна апертура діафрагми конденсора і на­ явність імерсійних масел.

Коректування. Дуже важливоточне з'єднання всіхеле­

ментів оптичної системи і належне фокусування. Фо­ кусування елементів проводятьвідповіднодо рекомен­ дацій виробників мікроскопів. Рекомендується провести критичне осьове з'єднання.

Освітлення. Вимога хорошого освітлення передбачає наявність рівномірного і прийнятної інтенсивності світла на всьому полі бачення; віддається перевага ос­ вітленню Кехлера. У разі кольорових часток колір фільтрів вибирають так, шоб контролювати контраст і деталі зображення.

Візуальна характеристика. Збільшення і числова апер­

тура мають бути досить високими для відповідного розділення зображеннячасток, що характеризуються. Реальне збільшення визначають, використовуючи відкалібрований об'єкт-мікрометр для калібрування окулярного мікрометра. П ом илки можуть бути мінімізовані, якщо збільшення достатнє, щоб зобра­ ження часток становило не менше 1 О поділок шкали окуляр-мікрометра. Кожний об'єктив має бути каліб­ рований окремо. Для калібрування шкали окулярно­ го мікрометра слід сумістити шкали об'єкт-мікромет­ ра і окуляр-мікрометра. Таким чином можна точно визначити ціну поділки шкали окуляр-мікрометра. Для опису матеріалів з великим розкидом розмірів ча­ сток можуть знадобитися різні збільшення.

Фотографічна характеристика. Якщо розмір часток

потрібно визначити фотографічними методами, слід вжити заходів, що забезпечують різке фокусування на фотоплівці. Визначають реальне збільшення, фотогра­ фуючи калібрований об'єкт-мікрометра, використову­ ючи фотографічну плівку достатньої чутливості, роз­ ділення і контрасту. Експозиція й обробка фотографій випробовуваного зразка і зразка, що використовуєть­ ся при визначенні збільшення, мають бути ідентичні. На уявний розмір фотографічного зображення діє як експозиція, підготовка і процеси друку, так і розділь­ на здатність мікроскопа.

Приготування мікропрепарату. Середовише мікропре­

парату варіює в залежності від фізичних властивостей випробовуваного зразка. Необхідний достатній, але не надмірний контраст між зразком і середовищем мікропрепарату, гарантуючи відповідні деталі конту­ ра зразка. Частки мають розташовуватися в одній пло­ щині і бути добре диспергованими для розгляду окре-

мих цікавлячих часток. Більш того, в мікропрепараті маютьбути представлені частки всіх розмірів, присутні у випробовуваному зразку, і вони не мають змінюва­ тися при приготуванні мікропрепарату. Слід вжити заходів для виконання цієї важливої вимоги. Підбір середовища мікропрепарату має враховувати роз­ чинність випробовуваного зразка.

Характеристика кристалічності. Кристалічність мате­

ріалу може бути охарактеризована для визначення відповідності з вимогами кристалічності, зазначени­ ми в окремій статті на лікарську субстанцію. Якщо немає інших зазначень в окремій статті, декілька час­ ток зразка в мінеральному маслі помішають на чисте предметне скло. Досліджують суміш, використовую­ чи поляризаційний мікроскоп; при повороті предмет­ ного столика мікроскопа частки виявляють подвійно променезаломлення (інтерференцію кольорів) і зага­ сання позитронів.

Випробування на rраничний розмір часток методом мікроскопії. Зважують відповідну кількість випробову­

ваного порошку (наприклад, 10 - 1 ОО мг) і суспендують у 1 0 мл підхожого середовища, в якому порошок не розчиняється, якщо необхідно, додаючи речовину, поліпшуючу зволожуваність часток порошку. Гомоген­ ну суспензіючастокможна підтримувати, суспендую­ чи частки в тому самому середовищі або у середовищі з підхожою густиною при відповідному перемішуванні. Порцію гомогенної суспензії поміщають у підхожу ра­ хункову комірку і переглядають під мікроскопом пло­ щу, відповідну не менше як 1 О мкг випробовуваного порошку. П ідраховують усі частки, що мають розмі­ ри, які виходять за межі зазначеного інтервалу. Для кожної субстанції визначають граничний розмір час­ ток і допустиму кількість часток, розмір яких переви­ щує встановлену межу.

Характеристика розміру часток. Складність вимірюван­

ня розміру часток варіює в залежності від форми час­ ток. Число часток, шо характеризуються, має виста­ чати для забезпечення прийнятного рівня неточності у визначуваних параметрах. Додаткова інформація для визначення розміру часток, розміру зразка і аналізу результатів наведена, наприклад, в ISO 9276. Для сфе­ ричнихчасток розмір визначають діаметром. Для час­ ток неправильної форми існують різні характеристи­ ки визначення розміру. Загалом, опис часток неправильноїформи має включати інформацію як про тип виміряного діаметра, так і про форму часток. Де­ кілька найчастіше використовуваних вимірювань при визначенні розміру часток наведені на Рис. Г:

- діаметр Ферета: відстань між уявними паралельними лініями дотичних випадково розтаllІОваноїчас­ тки і перепендикуляра до окулярної шкали,

- діаметр Мартіна: діаметр часток у точці, яка ділить випадково розташованучастку на 2 рівні площі про­

- екції,

- діаметр площі nроекцП: діаметр кола, що має таку площу проекції, що і частка,

- довжина: найдовша сторона від краю до краю част­ ки, розташована паралельно до окулярної шкали,

- ширина: найдовша сторона частки, виміряна під прямим кутом до довжини.

f--Діаметр Ферета-'.,--t

Діаметр Мартіна

Діаметр площі проекції

щини; ця форма властива якдля кубічних, так і сфе­ ричних часток.

Загальні спостереження. Часткою звичайно вважаєть­ ся найменша дискретна одиниця. Частка може бути рідкою або м'якою краплею; одиничним кристалом або полікристалом; аморфною або агломератом. Час­ тки можуть зв'язуватися, і міра скріплення може бути описана такими термінами:

-шаруваті: укладені пластини,

-агрегати: маса прилиплих часток,

-агломерати: сплавлені або зацементовані частки,

-конгломерати: суміш 2 або більше типів часток,

-сфероліти: радіальні кластери,

-друзи: частки, вкриті зубчастими частками.

Рисунок 2.9.37.- 1 . Найчастіше використовувані вимірювання при визначеннірозміру часток

Характристика форми часток. Для часток неправиль­

ної форми опис розміру часток має включати інфор­ мацію про форму часток. Гомогенність порошку слід перевірити, використовуючи відповідне збільшення. Нижче наведені деякі найчастіше використовувані визначення форми часток (див. Рис. 2.9.37.-2):

- голчата: вузька, схожа на голку частка з однаковою шириною і товшиною,

- колоноподібна: довга, тонка частка, ширина і товщи­ на якої більші за ширину і товщину голчатих час­ ток,

- пластівчаста: тонкі, плоскі частки однакової дов­ жини і ширини,

- пластини: плоскі пластини однакової довжини і ширини, але більшоїтовщини, ніж пластівчасті ча­ стки,

-рейка: довга, тонка, клиноподібна частка,

-кубічна: частки однакової довжини, ширини і тов-

Кубічна

Стан часток може бути описаний такими термінами.

-краї: загострені, заокруглені, гладкі, гострі, ламані,

-оптичні властивості: колір (використовуючи

підхожі компенсуючі фільтри), прозорі, напівпро­ зорі, матові,

- дефекти: оклюзіі, включення.

Поверхня часток може бути описана як:

- щорозтріскана: частково розрізна, з тріщинами або борозенками,

- гладка: вільна від нерівностей, шорсткості або виступів,

-пориста: що має отвори або канали,

-шорсткувата: шишкоподібна, нерівна, негладка,

-зрита: маленькі зазублини.

2.9.38.ВИЗНАЧЕННЯ ГРАНУЛОМЕТРИЧНОГО . СКЛАДУ АНАЛІТИЧНИМ ПРОСІЮВАННЯМ

Просіювання найбільш старий метод класифікації порошків і гранул за гранулометричним складом. Про­ сіюванням задопомогою плетеного сітчастого полот­ на, в основному, сортуютьчастки за величиноюїхнього

Пластївчаста

проміжного розміру (тобто за шириною або товщи­ ною). Якщо розмір більшості часток перевищує 75 мкм, найбільш підхожим методом є механічне про­ сіювання. У разі менших часток під час просіювання Їх легка вага не забезпечує достатню силу, необхідну для подолання поверхневих сил когезії та адгезії, що призводить до прилипання часток одної до одної і до сита замість очікуваного проходження крізь сито, ут­ ворюючи частки, які затримуються на ситі. Для под­ ібних матеріалів можутьбути більш прийнятними інші способи просіювання, такі як повітряно-струминне або ультразвукове просіювання. Проте, для деяких порошківабо гранул зі середнім розміром часток мен­ ше 75 мкм іноді може бути використано просіювання, якщо метод можна валідувати. У фармацевтичній практиці метод просіювання звичайно вибираютьдля класифікації більш великихсортівданого порошку або гранул. Метод особливо привабливий для порошків і гранул, що класифікуються тільки на основі розміру часток, і, в більшості випадків, аналіз може бути про­ ведений в сухому стані.

Дочисла обмежень методу просіювання належить не­ обхідність використання значних кількостей зразка (звичайно не менше 25 г, у залежності від густини по­ рошку або гранул і діаметра сит для випробування) і складність просіювання маслянистих або інших коге­ зивних порошків або гранул, що мають тенденцію за­ купорювати отвори сита. Метод, по суті, є двовимір­ ним визначенням розміру, оскільки проходження крізь отвори сита часто в більшій мірі залежить від макси­ мальної ширини татовщини, ніж віддовжини часток.

Цей метод призначений для визначення загального гранулометричного складу окремого матеріалу. Він не призначений для визначення пропорції часток, що проходять або затримуються на 1 або 2 ситах.

Визначають гранулометричний склад за описаним методом « Сухого просіювання» , якщо немає інших зазначень в окремій статті. У тих випадках, де спосте­ рігаються складності вдосягненні кінцевоїточки (тоб­ то матеріал не повністю проходить крізь сита) або не­ обхідно використати сита з меншими розмірами отворів (менше 75 мкм), переважне застосування аль­ тернативних методів визначення розміру часток.

Просіювання проводять в умовах, за яких випробову­ ваний зразок не вбирає і не втрачає вологу. Відносна вологість середовища просіювання контролюється для уникнення поглинання або втрати вологи зразком. У відсутністьдоказів зворотного аналітичне просіюван­ ня проводять в умовах вологості навколишнього сере­ довища. Будь-які особливі умови, специфічні для кон­ кретного матеріалу, мають бути наведені в окремій стапі.

Принципи аналітичного просіювання. Аналітичні сита для випробування зроблені з арматурноїсітки простого плетіння з майже квадратними отворами, яка запаяна в основу відкритого циліндричного контейнера. Ос­ новний аналітичний метод включає укладання сит одне на інше у міру збільшення міри грубості, потім

на верхнє сито поміщають випробовуваний порошок. Протягом встановленого періодучасуструшують набір сит і потім акуратно зважують матеріал, що затримав­ ся на кожному ситі. Випробуваннядає вагові відсотки порошку в кожному діапазоні розміру СИТ.

Процес просіювання для визначення гранулометрич­ ного складу окремого фармацевтичного порошку зви­ чайно застосовують, якщо не менше 80 % часток по­ рошку мають розмір більше 75 мкм. Параметром розміру, включеного у визначенні гранулометричного складу аналітичним просіюванням, є довжина сторо­ ни мінімального квадратного отвору, через який про­ ходить порошок.

СИТА ДЛЯ ВИПРОБУВАН НЯ

Сита, придатні для фармацевтичних випробувань, відповідають поточним виданням /SO ЗЗ10- 1: Сита для

випробувань - Технічні вимоги і випробування - Части­ на 1: Сита для випробувань з металевого nлетеного по­ лотна (TestsievesTechnical requirements andtesting-Part І: Testsieves ofmetal wire cloth) (див. Табл. 2.9.38.- 1 ). Якщо

немає інших зазначень в окремій статті, як основні розміри, що рекомендуються в певній області, вико­ ристовують ІSО-сита, перераховані в Табл.

Вибирають сита, що покривають весь діапазон розмірів часток, присутніх у випробовуваному зразку. Рекомендується використовувати набір сит, що мають2 прогресію площ отворів СИТ. Набір сит укладають у міру зростання розміру отворів: найбільший зверху і найдрібніший - знизу. Розмір отворів сит зазначають у мікрометрах або міліметрах (зауваження: в таблиці номери сит наведені лише з метою зіставлення сит різних країн).

Сита для випробування виготовлені з нержавіючої

сталі або, що менш переважно, з міді або іншого підхо­ жого інертного дроту.

Калібрування і перекалібрування сит проводять у відповідністі з поточним виданням ISO 33 10- 1 . Перед використанням сита ретельно досліджують на відсутність видимих викривлень і розривів, особливо по рамці бічного з'єднання поверхні сита. Сита можуть бути калібровані зорово для визначення середнього розміру отворів сітки і відхилень. Як альтернативадля оцінки фактичних розмірів отворів сит для випробу­ вання в області 2 1 2-850 мкм можна використати стан­ дартні скляні кульки. Якщо немає інших зазначень в окремій статті, СИТОвий аналіз проводять при контро­ льованій кімнатній температурі і відносній вологості навколишнього середовища.

Очищення сит для випробування. Ідеальним способом

очищення сит є їх продування повітрям під низьким тиском аборідкою парою. Якщодеякі отвори залиша­ ються засміченими випробовуваними частками, як крайній засіб можна вдатися до ретельного очищення м'якою щіткою.

Випробовуваний зразок. Якщо в окремий статті для

конкретного матеріалу не зазначена наважка випро-

о,."

речовина, наприклад, колоїдний діоксид кремнію і/або алюмінію оксид до 0 . 5 % (мІм). Якщо не можна виключити вище наведені ефекти, слід вибрати аль­ тернативний метод визначення розміру часток.

Методи струшування. На ринку представлені різні при­

строї сит і струшувачів порошків, які можна викорис­ товувати при проведенні випробування. Однак, різні методи струшування можуть давати різні результати ситового аналізу і визначення кінцевої точки внаслі­ док відмінності типів і величин сил, діючих на окрему частку в умовах випробування. Можна використову­ вати механічне або електромагнітне струшування, струшування, що спричиняє вертикальне коливання або горизонтальний круговий рух, або обстукування, або поєднання обстукування і горизонтально круго­ вого руху. Може бути використане захоплення часток струмом повітря. У результатах слід зазначити вико­ ристовуваний метод струшування і параметри (якщо Їх можна міняти), оскільки зміни умов струшування можуть призвести до отримання різнихданих ситово­ го аналізу і визначення кінцевої точки, в певних ви­ падкахдаючи невірні результати.

Визначення кінцевої точки. Випробування ситового аналізу вважається закінченим, якщо залишокна будь­ якому ситі не міняється більш як на 5 % або 0. 1 г ( 10 % для сит діаметром 75 мм) від попередньої маси на цьо­ му ж ситі. Якщо на даному ситі залишається менше 5 % загальноїмаси зразка, кінцеваточкадля цього сита збільшується до не більше 20 % від попередньої маси на цьому ситі.

Якщо більше 50 % загальної маси зразка виявляється на якому-небудь ситі, якщо немає інших зазначень в окремій статті, випробування повторюють з додаван­ ням до наборуситбільш великогосита, середнього між використаними в початковому наборі, тобто додають сито з ІSО-серій, пропущене в наборі.

М ЕТОДИ ПРОСІЮВАННЯ

Механічне струшування (метод сухого просіювання).

Зважують кожне сито з точністюдо О. 1 г. На поверхню великогосита поміщаютьточнозважену кількість вип­ робовуваного зразка і закривають кришкою. Набір сит струшують протягом 5 хв, потім обережно, щоб не втратити матеріал, знімають кожне сито з набору. Зва­ жують кожне сито і визначають масу матеріалу на кож­ ному з них. Таким самим чином визначають масу ма­ теріалу в збірнику. Збирають набір сит і струшують протягом 5 хв. Знімають і зважують кожне сито, як описано вище. Ці ступені повторюють до виконання критерію визначення кінцевоїточки (див. розділ « Виз­ начення кінцевої точки»). Після завершення аналізу перераховують усі маси матеріалу. Загальні втрати не мають перевищувати 5 % від початкової маси випро­ бовуваного зразка.

Випробування повторюютьдля свіжої порції, просію­ ючи зразок протягом часу, що дорівнює сумі часових

інтервалів, витрачених вище. Слід підтвердити, що цей час просіювання задовольняє вимоги щодо визначен­ ня кінцевої точки. Якщо для конкретного матеріалу було валідовано визначення кінцевої точки, для по­ дальшого аналізуданого матеріалуможебути використаний один фіксований час просіювання, за якого гарантовано, що відхилення в гранулометричному складі знаходяться в прийнятних межах.

Якщо доведено, що втримані ситом частки є агрегата­ ми, а не окремими частками, використання механіч­ ногосухого просіювання не можедати хорошої відтво­ рюваності і слід використати інший метод аналізу розміру часток.

Методи із залученням повітря (повітряно-струминне про­

сіювання і просіювання звуковою фільтрацією). У наш

час для просіювання доступні різні типи обладнання, що використовують потік повітря. Система, що вико­ ристовує одне сито за раз, називається повітряно-стру­ минним просіюванням. При цьому використовується та сама загальна методологія, описана в розділі сухого просіювання, із заміною звичайного механізму стру­ шування на стандартизований повітряно-струминний потік. Для визначення гранулометричного складу цим методом також потрібний послідовний аналіз окремих сит, починаючи з найдрібнішого сита. При повітря­ но-струминному просіюванні часто використовують дрібніші сита, ніж при звичайному сухому просію­ ванні. Ця техніка більш прийнятна, коли необхідні лише верхня або нижня фракції (тобто лише ті фракції, що пройшли крізь сито або лише ті фракції, що зали­ шилися на ситі).

При використанні методузвуковоїфільтрації набір сит і випробовуваний зразок переносять у вертикально осцилювальний стовпчик повітря, який із заданим числом пульсацій за хвилину підіймає, а потім пере­ носить зразок назаддо отворів сітки. При застосуванні звукової фільтрації може бути необхідним зниження маси випробовуваного зразка до 5 г.

Методи повітряно-струминного і звукового просію­ вання можуть бути використані для порошків і гранул, для яких застосування механічного просіювання недає можливості отримати результат, що інтерпретується.

Ці методи дуже залежать від відповідноїдисперсії по­ рошку в потоку повітря. Цю вимогу важко задоволь­ нити, якщо метод застосовується в нижній межі діа­ пазонусит (тобто нижче 75 мкм), количастки прагнуть до когезії, і особливо, якщо вони виявляють тенден­ цію до накопичення електростатичного заряду. Через наведені причини особливо критичне визначення.. кінцевої точки, і дуже важливо підтвердити, що част­ ки, розмір яких більше звичайного, являють собою окремі частки, а не є результатом процесів агрегації.

ІНТЕРП РЕТАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

Початкові дані мають включати інформацію про масу випробовуваного зразка, загальний час просіювання,

метод просіювання і рівень встановлених меж змінних параметрів додатково до маси зразка, одержаної на кожному окремому ситі і в збірнику.

Може бути зручним перевести початкові дані в сумар­ ний розподіл маси і, якщо необхідно, виразити роз­ поділ у вигляді сумарної маси часток, розмір яких мен­ ший заданих, при цьому діапазон використаних сит має включати сито, крізьяке проходитьувесьматеріал. Якщо доведено, що матеріал залишається на ситі внас­ лідок агрегації в ході просіювання, аналіз вважається невірогідним.

кількох одиниць дозованого лікарського засобу з ме­ тою встановлення, чи знаходяться вони усередині встановлених меж. Метод прямого визначення засто­ совний у всіх випадках.

Розрахунково-ваговий метод застосовний для таких дозованих лікарських форм:

І ) розчинів в однодозових контейерах і м'яких капсу­ лах;

2) твердих лікарських форм (зокрема порошків, гра­ нул і стерильних розсипів) в однодозових контейне­ рах, що не містять інщих діючих і допоміжних речо­ вин;

2.9.40. ОДНОРІДНІСТЬ ДОЗОВАНИХ ОДИНИЦЬ

Для забезпечення однорідності дозованих одиниць (ОД0) вмістдіючої речовини в кожній дозованій оди­ ниці в серії має знаходитися у вузьких межах від но­ мінального вмісту (тобто зазначеного в розділі «Склад» ). Дозованими одиницями називаютьдозовані форми, що містять одиницю дози або частину дози діючоїречовини в кожній одиниці дозованоголікарсь­ кого засобу. Характеристика ОД0 не призначена для застосування до суспензій, емульсій або гелів в одно­ ДОЗ0вих контейнерахдля зовнішнього застосування.

Термін «Однорідністьдозованиходиниць» визначаєть­ ся як ступінь однорідності розподілу діючої речовини серед дозованих одиниць. Отже, якщо немає інщих

зазначеньу Фармакопеї, вимоги даноїстатті поширю­ ються на кожнудіючу речовину, що входитьдо складу дозованих одиниць лікарського засобу, що містить одну або більше діючих речовин.

Для визначення ОД0 можна використовувати один із двох методов: метод прямого визначення однорідності вмісту та розрахунково-ваговий метод (див.

Табл. 2.9.40.- 1 ).

Метод прямого визначення заснований на кількісно­ му визначенні вмісту діючої речовини в кожній із де-

3)твердих лікарських форм (зокрема стерильних роз­ сипів) в однодозових контейнерах, що містять або не містять інших діючих і допоміжних речовин, приго­ тованих із справжніхрозчинів іліофілізованиху кінце­ вому контейнері, маркованих із зазначенням методу приготування;

4)твердих капсул, таблеток, не вкритих оболонкою або вкритих плівковою оболонкою, які містять 25 мг або більше діючої речовини, шо становить 25 % або більше маси дозованоїодиниці або вмістутвердої кап­ сули - окрім тих випадків, коли однорідність вмісту інших присутніх діючих речовин, шо знаходяться в менших пропорціях, контролюється методом прямо­ го визначення.

Метод прямого визначення ОД0 є обов'язковим для всіх дозованих форм, шо не відповідають наведеним вище умовам застосування розрахунково-вагового методу. Крім того, для препаратів, які не задовольня­ ють вимог порогової межі 25 мг/25 %, випробування на ОД0 за допомогою розрахунково-вагового методу замість методу прямого визначення може бути із доз­

волууповноваженого органу застосованотакожу тому разі, коли відносне стандартне відхилення (RSD) кон­

центрацій діючої речовини в кінцевих дозованих оди­ Hицяx не перевищує 2 %, що підтверджується результа-

Таблиця 2.9.40.- 1

іРозчи и в однодозових контеинерах Інші

Підвид

вкриті плівковою оболонкою

ІНШІ

суспензії, емульсії, гелі

розчини

розчини, ліофілізовані в кінцевому контейнері

ІНШІ

Доза та співвідношення діючої

речовини

тами валідації процесу виробництва і фармацевтичної розробки лікарського засобу. RSD концентрацій є RSD концентрацій (мІм або мlоб) діючої речовини в дозо­ ваних одиницях, де концентрація діючої речовини в одиниці дозованого лікарського засобу дорівнює ре­ зультату кількісного визначення діючої речовини в одиницідозованого засобу, щоділиться на масу індив-

ідуальноїдозованоїодиниці. Див. формулу RSDу Табл.

2.9.40.-2.

М ЕТОД П РЯ МОГО ВИЗНАЧЕННЯ

Відбирають не менше 30 одиницьлікарського засобу і проводять визначення, як зазначено для даної дозо-

Таблиця 2.9.40.-2

Змінна

-

Х

ХІ, Х2, ...Х.

n

k

s

RSD

М (випадок 1 ) застосовується, ЯКЩО

T 1 0 1 .5

М (випадок 2) застосовується, ЯКЩО Т> 1 0 1 .5

Приймальне число

(А v)

Ll

L2

Т

Визначення

середній результат одиничного визначення (ХІ, Х2," .хп), виражений у відсотках від номінального значення

індивідуальні значення вмісту, одержані для випробовуваних дозованих одиниць, виражені у відсотках від номінального значення

об'єм вибірки (число випробовуваних дозованих одиниць)

константа прийнятності

вибіркове стандартне відхилення

відносне стандартне відхилення (вибіркове стандартне відхилення, виражене у відсотках до середнього результату)

опорне значення

опорне значення

максимально припустиме приймальне число

Максимально припустима межа відхилення для кожної випробовуваної дозованої одиниці від розрахованого значення М

цільове значення вмісту випробовуваного компонента у випробовуваному зразку, у відсотках до номінального значення, у момент виробництва

Умови

ЯКЩО п =10, тоді ЯКЩО п=ЗО, тоді

-

ЯКЩО 98.5 % X 101 .5 %, тоді

-

ЯКЩО Х < 98.5 %, тоді

-

ЯКЩО Х > 1 0 1 .5 %, тоді

-

ЯКЩО 98.5 % X 1 0 1 .5 %,

тоді

-

ЯКЩО Х < 98.5 %, тоді

-

ЯКЩО Х > 1 0 1 .5 %, тоді

На нижній межі результат жодної дозованої одиниці не має бути менше 0.75 М, тоді як на верхній межі результат жодної дозованої одиниці не має перевищувати 1 .25 М (засновано це на значенні L2 25.0)

Значення

2.4

2.0

r (XI - Х)'J'

n - 1

100s

-

Х

М = Х

(A V=ks) М = 98.5%

- +ь)

(A V=98.5- Х

М = 1 0 1 .5%

-

(A V= X - 101 .5+Ь)

М = Х

(A V=ks)

М = 98.5%

-

(А V=98.5- Х +ь)

М= Т

(A V= X -т+ь)

загальна формула:

Ім - хl + ь ,

розрахунок наведений У тексті для кожного конкретного випадку

L1=1 5.0, ЯКЩО немає ІНШИХ зазначень

L2=25.0, ЯКЩО немає ІНШИХ зазначень