37_DFU_2.1 / DFU_Dopolnenie_2cr

Деякі допоміжні речовин и ( наприклад, буфери , кон ­ серванти і антиоксиданти) можуть відрізнятись за умо­ ви доведення у будь-який спосіб, що у даних концен­ траціях вони не впливають на безпечність та/або ефективність лікарського засобу;

б) є фармацевтично еквівалентними і є розчинами для орального застосування (наприклад, сиропи, елік­ сири та настойки), які м істять діючу речовину в тій самій молярній концентрації, що і референтний препарат, і містять, в основному, такі самі до­ поміжні речовини у порівнюваних концентраціях. Слід ретельно вивчати допоміжні речовини, про які відомо, що вони впливають на проходження шлун­ ково-кишковим трактом ( Ш КТ), проникність у

ШКТ і, таким чином, на абсорбцію або стабільність діючої речовини у Ш КТ;

в) є фармацевтично еквівалентними і знаходяться у формі порошківдля приготування розчинів, і якщо розчин відповідає вишенаведеним вимогам а) або б);

г) є фармацевтично еквівалентними і є газами ;

д) є фармацевтично еквівалентними і є вушними або очними лікарськими засобами , виготовленими у вигляді водних розчинів, які містять таку (такі) саму (-і) діючу (-і) речовину (-и) в такій самій молярній концентрації (-ях) і, по суті, такі самі допоміжні ре­ човини у порівнюваних концентраціях, що і рефе­ рентний препарат. Деякі допоміжні речовини ( на­ приклад, консерванти, буфери , речовини , які коригують густину, або згущувачі) можуть відрізня­ тися заумови доведення у будь-який спосіб, що при їх використанні не передбачається вплив на без­ печність та/або ефективність лікарського засобу;

е) є фармацевтично еквівалентними і є препаратами місцевої дії, виготовленими у вигляді водних роз­ чинів, які містять таку саму діючу речовину (-и) у такій самій молярній концентрації (-ях), і по суті такі самі допоміжні речовини у порівнюваних кон ­ центраціях, шо і референтний препарат;

ж) є фармацевтично еквівалентними і є водними роз­ чинами у формі інгаляційно-розпилюючих небу­ лайзером препаратів або, назальні спреї, які засто­ совуються за допомогою практично однакових пристроїв і містять таку саму діючу речовину (-и) у такій самій молярній концентрації (-ях) і по суті такі самі допоміжні речовини у порівнюваних кон­ центраціях, шо і референтний препарат. Лікарсь­ кий засіб може містити інші допоміжні речовини за умови доведення у будь-який спосіб, що при Їх використан ні не передбачається вплив на без­ печн ість та/або ефективність лікарського засобу.

Для випадків б), в), д), е) та ж) обов'язково доводять, шо допоміжні речовини у фармацевтично еквівален-

тному препараті є по суті, такі самі і в порівнюваних концентраціях, що і в референтному препараті або, за можливості ( наприклад, у випадках д) і ж» , що при Їх використанні не передбачається вплив на безпечність та/або ефективність препарату.

5. ПРОВЕДЕННЯ ДОСЛІДЖЕНЬ IN VІЮ

5.1. ЗАГАЛЬНІ ПОЛОЖЕННЯ

Дослідження біоеквівалентності не є терапевтичними дослідженнями, в яких наявна безпосередня клінічна користь для людини . При підготовці випробування лікарського засобу за участю людини важливо деталь­ но обговорити конкретну мету, проблеми та ризики або переваги пропонованого дослідження , а також науко­ во та етично обгрунтувати вибраний дизайн. Випро­ бування за участю людини повинні проводитись у відповідності до належної клінічної практики (GCP)2, етичн их принципів, викладених у Гельсінській декла­ рації3 та діЮчих нормативних вимог щодо проведення клінічних випробувань.

П ідхід, пов'язаний з оцінкою системної біодоступ­ ності, не може бути застосован ий у разі лікарських препаратів, діюча речовина яких не надходить до сис­ темного кровотоку. У такому разі , якшо необхідне, може бути оцінена місцева доступність шляхом вимі­ рювань, які кількісно відображають наявність діючої речовини у місці дії, із використанням методів, спеці­ ально обраних для цього поєднання діючої речови ни та й локалізації. При цьому, так само, як і в інших ви­ падках, можуть застосовуватись альтернативні мето­ ди, такі як дослідження з використанням фармакоди­ намічних кінцевих точок.

Дослідження біоеквівалентності, по суті, є порівняль­ ним вивченням біодоступності, призначеним для виз­ начення еквівалентності досліджуваного і референт­ ного преп араті в. І н формація шодо методів виробництва та аналізу якості серії препарату, що ви­ користовується в дослідженнях, має підтвердити , шо досліджуваний препарат відповідає стандартам якості.

Дослідження з біоеквівалентності має проводитись відповідно до протоколу, погодженого і підписаного дослідником і заявником (спонсором). У протоколі мають бути зазначені: мета дослідження; процедури, які будуть використовуватися; причини проведення випробування за участю людини; природа та ступінь будь-яких відомих ризиків; оцінка методики; критерії прийнятності біоеквівалентності; групи, з яких пропонується відбирати суб'єктів дослідження та засоби гарантії того, що вони у достатній мірі поінформовані до отримання від них згоди на участь у дослідженні.

Дослідник(и), які будуть проводити дослідження біо­ еквівалентності, повинні мати відповідний досвід, ква­ ліфікацію і компетенцію щодо проведення досліджень. Необхідно зазначити особливості й обов'язки персо­ налу, який відповідає за проведення досліджень і без­ пеку суб'єктів, які будуть залучатися до участі у дослід­ же н н і . М атеріал ьно-техн і ч н е забезпечення та примішення клінічної бази мають відповідати вимо­ гам щодо безпечного та ефективного проведення дос­ лідження. Дослідник має гарантувати, що досліджен­ ня будуть проводитись відповідно до протоколу, що одержав наукову та етичну оцінку згідно нормативних вимог щодо проведення клінічних випробувань в Ук­ раїні. Будь-які зміни до протоколу мають погоджува­ тись дослідником та заявником (спонсором).

Методологія досліджень біоеквівалентності може бути використана для оцінки відмін ностей фармакокіне­ тичних параметрів при фармакокінетичнихдосліджен­ нях, таких як вивчення взаємодій «ліки - ліки» або «ліки - їжа>}, або для оцінки відмін ностей у підгрупах популяцїі. У такому разі необхідно дотримуватися відповідн их рекомендацій і певним чином регулюва­ ти відбір суб'єктів дослідження, дизайн дослідження та метод статистичного аналізу.

5.2. ДИЗАЙН ДОСЛІДЖЕННЯ

Дослідження має бути сплановане таки" ЧИ НО\І , щоб можна було відрізнити ефект, 3Уl\ІОвленніі препаратом, від інших ефектів. Дизайном такого дослідженнн може бути перехресн ий дизаіі н , що вкл ючає два періоди та дві послідовності прийому досліджуваних препаратів. Кожен суб'єкт одержує досліджуван ий препарат і пре­ парат порівняння. Розподіл суб'єктів 3а послідовністю одержання досліджуваного препарату і препарату по­ рівняння здійсн юється за допомогою методу простої рандомізацїі.

Однак, за певних обставин та за умови, що дизайн дос­ лідження та відповідн ий йому статистичний аналіз науково обгрунтовані, як альтернатива можуть бути розгля нуті інші дизайни, такі як паралел ьний дизайн для речовин із дуже тривалим періодом напіввиведен­ ня, а також дослідження з повтореннями для речови н, дія яких є дуже варіабіл ьною.

Як правило, достатньо проведення досліджень з одно­ разовим введенням препарату, але є випадки , коли потрібно застосовувати дослідження з багаторюовим введенням із метою дося гнення стаціонарного стану, наприклад, у тому разі, коли фармакокінетика препа­ рату залежить віддози або часу, абодля дея ких препа­ ратів із модифікованим вивільненням (як додаткове дослідження до дослідження з одноразовим введенням препарату). Крім того, можливе застосування дослід­ жень із багаторазовим введенням якщо, наприклад:

-існують проблеми з чутливістю методу вимірювання, які перешкоджають вимірювати з потрібною точністю концентрацїі у плазмі крові після однора­ зового введення дози;

-внутрішьосуб'єктна варіабельність концентрації в плазмі крові або поширення в організмі перешкод­ жають можливості доведення біоеквівалентності у дослідженні 3 одноразовим введенням дози, і ця ва­ ріабельність зменшується при проведенні дослід­ ження з досягненням стаціонарного стану.

При проведенні досліджень, що передбачають досяг­ нення стаціонарного стану схема введення має відпо­ відати звичайним рекомендаціям щодо дозування пре­ парату.

5.2.1. Вивчення досліджень із багаторазовим введенням

За певних обставин дослідження з багаторазовим вве­ денням можуть вважатися прийнятними. Досліджен­ ня з багаторазовим введенням паціє нтам найбільш прийнятне, коли досліджуваний лікарський засіб, вва­ жається сильнодіючим іjабо дуже токсичним для вве­ дення здоровим добровольцям. навіть при одноразо­ вому застосува н н і . У ЦЬО\I У разі перехресне дослідження 3 багаторюовим введенням паціє нтам може проводитися без перериваннн терап ії. Оцінка таких досліджен ь може бюуватися на фармакокінетич­ них або фармакодинамічних резул ьтатах, хоча ймовір­ ніше, що застосування фаРШlкодинамі'l Н И Х резуль­ татів вимагатиме біл ьшої кіл ькості пацієнтів, ніж за умов застосування фармакокінети чних резул ьтатів.

Режим Дозування, що застосовуєтьсн в досліджен нях з багатора30ВИМ введення\!, \laЄ відповідати 3ВИ'lай­ ним рекомендація м і з :юзування.

Інші ситуацїі, при яких дослідження з багатора30ВИ М введенням може бути прийнятним, такі:

-препарат, що має нелініі1 НУ кінетику при стійкому стані (наприклад, наСИ 'lуваний метаболізм, акти в­ на секреція ) ;

-випадки , коли аналіз чутл ивості пуже Iі 113ЬКИЙ для адекватної характеристи ки фаРl\lакокі нети 'І ного профіл ю після однорюового введення;

-лі карські форми пролон гованої дії з тенде Н llією до акумуляції (як доповнення до дослідження j одно­ рюови м введенням ) .

У дослідженнях за умов стійкого стану ВИ \I И ВalI ШI ос­ танньої дози попереднього лікуваНШI \lОже rн:рекри­ ватися з встановлеНН }1 \1 LТiiiKOГO стану :ІРУГОГО ліку­ вання за умови , що період встановлення стій кого стану достатньо довгий (щонай менше у три рази ДОВl I І И Й за кінцевий період напіВР0.3паду). Для 1l0кументування початку стій кого стану має проводитися застосуван­ ня відповідного Д03ування і відбір зраJКів.

5.2.2. Кількість досліджуваних субьектів

Кіл ькість суб'єктів, яких треба заЛУ'l I1ТИ при прове­ денні дослідження біоеквівале нтності j використан­ ням перехресного дизай ну, має бути Оllі нена з ураху­ ва нням меж біоекві валентності . Й мовірність, що дослідження 3 заЛУ'lеН Н Я ! '1. певно'і кіл ькості суб'єктів буде задовол ьняти стандартам біоеквівалентності буде залежати від:

-очікуваної різниці середніх значень між досліджу­ ваним препаратом і препаратом порівняння для двох основних показників - А ис, і Стах;

-прогнозованого коефіцієнта внутрішньосуб'єктної варіації (CV) ДЛЯ обох цих показників (А ис, і Стах)'

Мінімальна кількість суб'єктів, які мають брати участь у дослідженнях біоеквівалентності, становить 1 2 лю­ дей . Однак у багатьох випадках потрібна більша кількість добровольців. Н еобхідна кількість суб'єктів має бути обrpунтована у протоколі дослідження.

Оптимальна кількість необхідних суб'єктів досліджен ­ ня визначається:

-дисперсією похибки, пов'язаною з основним дослід­ жуваним параметром, яка оцінюється в результаті пілотного дослідження або за результатами попе­ редніх досліджень, або береться з літературних дже­ рел;

-потрібним рівнем значущості (граничною ймовір­ ністю похибки першого роду);

-очікуваним відхиленням середніх значеньдосліджу­ ваного препарату від референтного препарату, біо­ еквівалентність яких має бути доведена;

-необхідною статистичною потужністю досліджен-

ня.

бельності, розмір вибірки буде замалим і, відповідно, статистична потужність недостатньою для досягнен­ ня поставленої мети. Тоді автоматичним результатом такого дослідження буде невелика нееквівалентність, тому що неможливо відхилити нульову гіпотезу про відсутність еквівалентності через недостатню статис­ тичну потужн ість цього дослідження. Якщо діяти за песим істичним сценарієм, то треба припустити, що буде як велика варіабельність, але разом з нею очіку­ вані відмінності між препаратами. Це може призвести до надмірного збільшення потужності дослідження, яке тепер буде належним для перевірки еквівалент­ ності, але в результаті може виявити статистично істотні відмін ності м іж препарата м и . Однак ці відмінності є завжди меншими, ніж межі еквівалент­ ності і тому не мають терапевтичного значення.

Розрахунок розміру вибірки. Згідно [ І ] , потрібний для досягнення статистичної потужності дослідження, рівній ( l-f3)x I 00 %, розмір вибірки, може бути оціне­ ний за допомогою виразу:

де:

Вимоги щодо додержання певних клінічних та аналі­ тичних стандартів також можуть вплинути на кількість досліджуваних, я ких планується залучити до дослід­

ження.

Таким чином, при плануванні досліджен ня біоеквіва­ лентності слід завчасно прийняти рішення щодо того, якою буде очікувана варіабельність (або середній квад­ рат похибки з таблиці дисперсійного аналізу) і на­ скільки великими будуть відмінності між двома пре­ паратами. У разі оптимістичної оцінки цієї варіа-

f3 ймовірність похибки другого роду, що безпосе­ редньо впливає на статистичну потужність дос­ лідження, що дорівнює l -Ь;

0'1.1 - внутрішьосуб'єктна варіація , що береться з ре­ зультатів пілотних досліджень або з літератур­ них джерел;

величина напівширини зони еквівалентності, що зазвичай дорівнює ln( 1 .25) = 0.223 (згідно з чинними стандартами: 80 %- 1 25 %);

аймовірність похибки першого роду;

ляється.

Я кщо передбачається, що розмір вибірки буде достат­ ньо великим , вираз ( І ) може бути спрощений до виг­ ляду:

Вище наведені формули є апроксимаuіЙними. Тому на практиuі часто користуються таблиuями. У Табл. 1 на­ ведені розміри вибірок, необхідні для досягнення ста­ тистичних потужностей досліджень, що дорівнює рівних 80 % або 90 % при 5 % рівні значущості з різни­ ми комбінаuіями є і 8для перехресного двохперіод­ ного дизайну.

5.2.3. Період « відмивання»

П ослідовне введення препарату має бути розділене достатнім періодом «відмивання». Період « відмиван­ ня» між дозами досліджуваних препаратів має бути тривал им і достатнім для виведення з орган ізму май­ же усієї раніше введеної дози. Цей період має бути од­ наковим для всіх суб'єктів і щонайменше у п'ять разів більшим за кінuевий період напіввиведення активної речовини. Необхідно розглянути питання продовжен­ ня иього періоду, якшо виробляються акти вні метабо­ літи з більш тривалим періодом напіввиведення і за деяких інших обставин. Наприклад, якшо швидкість елімінаuїі препарату має високу варіабельність між суб'єктами, період відмивання може бути довшим, щоб припустити більш повіл ьну елімінаuію у суб'єктів із більш низькою швидкістю елімінаuїі.

При дослідженнях у стаиіонарному стані період відми­ вання останн ьої дози попереднього періоду може на­ кладатися на період встановлення стаиіонарного ста­ ну у другом у пе ріоді за умови , що це й період (встановлення стаиіонарного стану) досить тривалий (не менше трьох періодів напіввиведення).

них параметрів . Для більшості л і карських засобів кількість зразків, що необхідно відібрати , має бути більшою для компенсаuії відмінностей у швидкості абсорбuїі та елімінаuїі м іж суб'єктами. Це дозволяє біл ьш точ но визначити макси мальну конuентраuію активної речовини у крові (СтаХ> і швидкість кін иевої елімінаuії, що постійна у всіх суб'єктів. В основному, відбір зразків має бути достатньо тривалим для га­ рантїі, що 80 % А ис від О до оо може збільшуватись, але не обов'язково проводити відбір довше 72 годин. Точна тривалість відбору зразків залежить від приро­ ди активної речовини .

Зразки крові необхідно обробляти і зберігати в умо­ вах, які, як доведено, не викликають розпадання про­ дуктів аналізу. Це можна довести шляхом аналізу дуб­ ліката зразка контролю якості в аналітичний період. Зразки контролю якості необхідно підготувати з рідин, що несуть інформаuію (наприклад, плазма), включа­ ючи кониентраиії мінімально на низькому, середньо­ му і високому сегментах діапазону значень. Зразки контролю якості мають зберігатися зі зраJКами дослід­ ження й аналізуватися з кожним наБОРЩI зраJКів дос­ лідження при кожній аналітич ній серії дослідів. Ме­ тодологія відбору зразків має зазначатися у протокол і дослідження.

Якщо відомі відмінності між ранковим і вечірні 1 або нічним введенням (наприклад, якщо відомо. що до­ бовий ритм впливає на біодоступність). для проведен­ ня дослідження біодоступ ності в умовах стаиіонарно­ го ста ну відбір проб сл ід зді йсн юваТIІ протягом повного uиклу, що становить 24 ГОШІН ІІ .

ДЛЯ лікарських засобів із триваЛ IІ М IІсріодом наІІіВВIІ­ ведення відносна біодоступнісТl> можс БУТlr анскватно оиінена за допомогою обмежсної AUC. якщо обгрун­ тована тривалість періоду відбору зразків. У ньому разі період відбору зразків має бул! ДОСЛlТll і l . щоб забез­ печ ити можливість порівня н шr ІІРОIlССУ абсорбції.

5.2.4. Графік відбору зразків проб крові

Для забезпечення адекватної оuінки СІІІ<І\ та для того, щоб крива « конuентраuія-час» була доситьдовгоюдля достовірної оuінки ступеня абсорбuїі, має бути запла­ нован ий належн ий графік відбору проб крові. Це, як правило, досягається, якщо площа під кривою (А ис) , обчислена за дан ими експерименту, становить при­ наймні 80 % від А ис, екстрапольованої до нескінчен­ ності. Якщо необхідна вірогідна оиінка періоду на­ піввиведення, то графік слід одержувати при відборі не менше трьох-чотирьох проб під час лог-ліній ної фази елімінаuії.

Зразки крові необхідно відбирати із частотою, достат­ ньою для оuінки Стах, А ис та інщих параметрів. Час

відбору зразків має включати відбір перед введенням дози препарату, у крайньому разі, 1-2 відбори до CIl"".

2 відбори при Стах і 3-4 відбори під час фази елімінаuїі.

5.2.5. Вивчення препаратів із тривалим Ilеріодом

елімінації продуктів напіввиведеШIЯ

Перехресне фармакокінетичнс дос)r іJLЖС I І I І Я J біоскві­ валентності з одноразовим BBCДCH IHI I ІІрснарату для перорального застосуванюr з ТРI\ВaJrIШ HcpiOHO 1 елі­ мінанїі продуктів напіввиведсння можс проводитися за умови використання адекватного І Ісріоду відмиван­ ня між лікуванням. Інтсрвали між llосліджсннями, мають бути достатньо тривалими, щоб прой шла елімі­ наuія з орган ізму по суті всієї поперснн ьої llOJI1. В іде­ алі, інтервал має становити не меншс rl'ЯТlI [lсріодів кін иевої елімінаuїі продуктів напіввиведення актив­ ної сполуки або метабол іту, якщо останнііі JLослід­ жується. Зазвичай, інтервал між дос)rіJLЖСН НЯ Ш I . НС має переви щувати 3-4 тижні. Якщо проведсння I ІСрС­ хресного дослідження проблсматич нс. фармакокінс­ тич не дослідження біоеквівалентності І нараJlСJI I>Н IІ м дизай ном може бути більш ПРИЙНЯТ l Н I I .

Для перехресних досліджень і досліджень із паралель­ ним дизайном час відбору зразків має бути адекват­ ним для гарантії завершення транзиту лікарського за­ собу по шлунково - к и ш ковому тракту ( Ш КТ) (приблизно 2-3 доби) і абсорбції діючої речовини. Н еобхідно провести відбір зразків крові протягом 72 годин після введення, якщо не будуть обгрунтовані коротші періоди. Кількість суб'єктів необхідно виво­ дити із статистичних розрахунків, але зазвичай, при дизайні паралельного дослідження потрібна більша кількість суб'єктів, ніж при дослідженні з перехресним дизайном.

5.3. СУБ'ЄКТИ ДОСЛІДЖЕНЬ

5.3.1. Вибір суб'єктів досліджень

Групу суб'єктів для досліджень біоеквівалентності необхідно вибирати так, щоб звести до мінімумуїх ва­ ріабельність і забезпеч ити можли вість виявлення відмінностей між лікарськими препаратами. Тому такі дослідження, як правило, слід проводити на здорових добровольцях. Кількість суб'єктів, залученихдодослід­ ження, має завжди обrрунтовуватися розрахунком об'єму вибірки , наведеним у протоколі дослідження. Критерії включення/виключення мають бути чітко зазначені у протоколі. Через те, що заміна суб'єктів під час дослідження може ускладнити статистичну модель та аналіз, не слід замінювати пацієнтів, які вибули. У звіті про проведене дослідження необхідно зазначати причини вибування досліджуваних ( наприклад, побічні реакції або особисті мотиви).

Якщо у протоколі передбачена заміна вибулих добро­ вольців під час дослідження або додаткового Їх вклю­ чення, слід залучати до досліджен ь більше добро­ вольців, ніж потрібно при розрахунку об'єму вибірки. Ці суб'єкти визначаються як додаткові . У протоколі необхідно зазначити, чи будуть вибрані з додаткових суб'єкти оцінюватись, якщо це не потрібно для стати­ cTичHoгo аналізу.

Суб'єкти дослідження можуть бути будь-якої статі; однак у кожному конкретному випадку слід врахову­ вати ризик для жінок дітородного віку. Дослідники мають гарантувати , що жінки -добровольці не вагітні та відсутня ймовірність завагітніти їм під час дослід­ ження. Підтвердження відсутності вагітності слід одер­ жати за допомогою тесту сечі перед введенням першої й останньої доз досліджуваних препаратів. Як прави­ ло, вік суб'єктів дослідження має становити від 18 до 55 років, а маса тіла має бути у нормальному діапазоні відповідно до прийнятих нормальних значень для індексу маси тіла ( Body Mass I ndex). Слід провести скри нінг щодо придатності суб'єктів за дани м и клінічних лабораторних тестів, ретельної перевірки історій хвороби та вс бічного медичного обстеження. Залежно від терапевтичного класу, до якого належить досліджуваний лікарський засіб, і його профілю без­ пеки може знадобитися проведення спеціальних ме­ дичних досліджень до, під час і після завершення дос­ л ідження (наприклад, електрокардіограма тощо) .

Бажано, щоб суб'єкти дослідження не палили і не мали алкогольної залежності або залежності від інших пре­ паратів. Я кщо в дослідження включені суб'єкти , які палять помірно (менше 1 0 си гарет на добу), їх слід відповідним чином ідентифікувати та обговорити мож­ ливі наслідки для результатів дослідження.

Необхідно оцінити здатність добровольця розуміти та дотримуватися протоколу дослідження. Слід виклю­ чити з дослідження суб'єктів, які приймають або рані­ ше приймали лікування від будь-яких шлунково-киш­ кових захворювань, судом, депресії, порушення роботи печінки та у яких існує ризик рецидиву під час дослід­ ження. Я кщо мета дослідження біоеквівалентності торкається конкретних питань (наприклад, біоеквіва­ лентність у певній популяції), критерії відбору мають бути відповідними.

Під час дослідження необхідно проводити спостере­ ження за здоровими добровольцями для того, щоб ви­ являти початок побічних ефектів або інтеркурентне захворювання та застосовувати відповідні заходи щодо їх безпеки. Необхідно вести облік частоти, тяжкості та три валості будь-яких побічних ефектів, що спостері­ гаються п ід час дослідження. Дослідник має обrрун­ тувати ймовірність того, що побічний ефект зумовле­ но досліджуваним лікарським засобом.

5.3.2. Стандартизація дослідження

Н еобхідно стандартизувати умови дослідження, щоб звести до мінімуму варіабельність усіх пов'язаних з випробуванням факторів за винятком тих, що зумов­ лені випробовуваними препаратами. Таким чином, рекомендується стандартизувати режим харчування, вживання рідини тафізичну активність. Бажано, щоб суб'єкти дослідження не вживали Їжі принаймні про­ тягом ночі перед введенням препаратів. Необхідно заз­ начити час доби для прийому їжі ; об'єм споживаної рідини (не менше 1 50 мл) має бути постійним, оскіль­ ки їїспоживання може значно впливати на проходжен­ ня через щлунок лікарських форм для перорального застосування. На період відбору зразків усі види хар­ чових продуктів і рідини, що вживаються після вве­ дення препарату, також мають бути стандартизовані щодо Їх складу та часу вживання. Суб'єкти досліджен­ ня не повинні вживати інщі лікарські засоби протя­ гом відповідного періодудо дослідження і у ході дослід­ ження; вони мають утримуватися від їжі та напоїв, що можуть впливати на функцію кровообігу, шлунково­

кишкову діяльність, функцію печінки або нирок (на­ ПРИКЛад,алкогольні напої або напої, що містять ксан­

тин, абодеякі фруктові соки). Оскільки біодоступність активної частини діючої речовини з лікарської форми може залежати від часу проходження через травний тракт та від регіонального кровотоку, може виявитись необхідним стандартизувати положення тіла та фізич­ ну активність досліджуваних.

Препарати звичайно застосовують після нічного голо­ дування або, у крайньому разі, протягом 10 годин. У період до прийому препарату досліджувані мають необмежений доступ до води. Вранці удень досліджен-

ня воду вживати забороняється протягом години до прийому препарату. Дозу препарату необхідно вжива­ ти зі стандартною кількістю води (звичайно від 1 50 мл до 250 мл). Через дві години після прийому препарату знову ДОЗВОЛЯЄТЬСЯ вживати воду без обмежень. Стан­ дартне харчування звичайно надається через чотири години після прийому препарату. Харчування має бути стандартизованим , а склад продуктів зазначатися у протоколі дослідження та у звіті.

Деякі лікарські засоби іноді вживають під час їжі для зниження Їх побічного ефекту на шлунково-кишковий тракт. У деяких випадках одночасне вживання з Їжею підви щує біодоступність препаратів для перорально­ го застосування. Я кщо в листку-вкладишу зазначено, що лікарський засіб має вживатися п ід час їжі, по­ трібно проводити дослідження з прийомом Їжі для оцінки біоеквівалентності. Дослідження за умовами прийому їжі також необхідно проводити при вивченні біоеквівалентності складів з модифікованим вивіль­ ненням . У такому разі метою є вибір харчування, я ке викликає стійкість генеричного препарату до впливу Їжі. П ри відборі харчування для дослідження слід вра­ xoByBaTи місцеві звичаї та раціон харчування. Препа­ рат необхідно застосовувати відповідно до протоколу і протягом 30 хвилин після прийому їжі.

5.3.3. Включення хворих у дослідження

Я кщо відомо, що досліджувана діюча речовина має побічні ефекти , а фармакологічна дія або ризик вва­ жаються неприйнятними для здорових добровольців, може бути необхідним використання замість них хво­ рих, при дотриманні відповідних застережних заходів і під наглядом. У цьому разі заявник має обгрунтувати такий вибір.

5.3.4. Генетичне фенотипування

Необхідно взяти до уваги фенотипування та/або гено­ типування суб'єктівдля пошукових досліджень біодо­ ступності та всіх досліджень, дизайн яких передбачає паралельні групи. Фенотипування суб'єктів може роз­ глядатися для дослідження лікарських засобів, які де­ монструють метаболізм, пов'язаний із фенотищ)м, і в якому необхідно використовувати дизайн паралельних груп, тому що це дає можливість рівномірно розподі­ лити швидкі та повільні метаболізатори у двох групах суб'єктів.

Це враховують також при перехресних дослідженнях (наприклад, біоеквівалентність, пропорційність дозу­ вання, вивчення взаємодії з Їжею тощо) із м іркувань безпеки або фармакокінетики. Я кщо відомо, що для лікарської речовини характерна значна залежність від генетичного поліморфізму, дослідження можуть бути проведені у групах суб'єктів з відомим фенотипом або генотипом. Фенотипування може також бути важли ­ вим і з причин безпеки для визначення часу відбору зразків і періодів відмивання в дослідженнях з пере­ хресним дизайном.

5.4. ДОСЛІДЖУВАНІ ПАРАМЕТРИ

У більшості випадків оцінка біодоступності та біоекві­ валентності Грунтується на визначенні концентрацій активної речовини. Однак, У деяких випадках замість концентрації активної речовини може бути потрібним визначення концентрації актив'Ного або неактивного метаболітів. До таких випадків належать ситуації, за яких для визначення ступеня проникнення лікарсь­ кого засобу може бути корисним визначення концен­ трації метаболіту, наприклад, якщо концентрація ак­ тивної речовини дуже н изька для того, щоб й можна було точно виміряти в біологічному субстраті (наприк­ лад, суттєві труднощі з аналітичним методом , препа­ рат нестабільний у біологічному субстраті або період напіввиведення вихідної сполуки занадто короткий), що зумовлює значну варіабельність.

Встановлення біоеквівалентності, що базується на визначенні концентрації метаболітів, у кожному ви­ падку має бути обгрунтоване з урахуванням того, що мета дослідження біоеквівалентності - порівняння характеристик іn vivo досліджуваного та референтно­ го препаратів. Зокрема, якщо метаболіти роблять знач­ ний внесок у загальну активність діючої речовини, а фармакокінетична система є нелінійною, слід визна­ чати концентрації у крові (плазмі , сироватці) як вихі­ дної л ікарської речовини, так і активного метаболіту, й оцінювати Їх окремо.

При дослідженнях біодоступності для оцінки ступеня та ш в идкості абсорбції звичайно ви користовують криві залежності концентрації у крові (плазмі, сиро­ ватці) від часу і площу п ід такими кри вими. При дослідженні препаратів, що виділя ються переважно н ир ка м и , при визначен н і ступеня прон икнення лікарського засобу може бути корисним отримання даних за екскрецією речовин із сечею. Однак, вико­ ристання цих даних для оцінки швидкості абсорбції необхідно оБГрунтувати. Точки або періоди відбору зразків слід вибирати таким чином, щоб можна було адекватно встановити профіль « час - концентрація» , що, у свою чергу, дозволить розрахувати відповідні параметри.

На основі перви нних результатів розраховують не­ обхідні параметри біодоступності, а саме: А иСІ' А иc ,

стахо (тахо Аеl' Ae(залежно від ситуації) або будь-які інші

науково оБГрунтовані параметри. Слід зазначити ме­ тод розрахунку значень А ис. Для одержання додатко­ вої інформації можна розрахувати (//2 і MRT При про­ веденні досліджень у стаціонарному стані необхідно подати А иc , Стах, Стіп і флуктуацію стаціонарної кон­

центрації препарату у крові. При дослідженнях біоек­ вівалентності А иc найвірогідніше відображає ступінь абсорбції .

Н е рекомендується використання розрахунків, що

грунтуються винятково на ком партментних (багато­ камерних) моделях.

Специфічність, прецизійність і відтворюваність ме­ тодів (2.2. N.2. Валідація аналітичних методик і виnро-

ДЕРЖАВНА ФАРМАКОП ЕЯ УКРАЇН И 1 .2

239

бувань) мають бути достатніми. Н еобхідно взяти до уваги нелі нійний характер взаємозв'язку «доза - відгук»; при аналізі даних слід обгрунтувати коригу­ вання базової лінії.

удослідженнях біоеквівалентності форма кривої і пло­ ша під кривою (концентрація у плазмі - час) найчас­ тише використовуються для оцінки швидкості (Стах, (тах)і ступеня (А иС) абсорбції. Точки або періоди відбо­ ру зразків слід брати такими, шоб профіль (концент­ рація - час) був адекватно встановлений для обчис­ лення відповідних параметрів.

Для дослідження з одноразовим введенням необхідно визначити або обчислити такі параметри:

-А ucl - область під кривою (концентрація у плазмі/ сироватці/крові - час) від часу нуль до часу І, де І ­ час відбору останнього зразка з достовірно визна­ ченою концентрацією активної речовини при дос­ лідженні окремого складу. Н еобхідно зазначити ме­ тод обчислення значень А ис. В основному, А иСслід обчислювати при застосуванні лінійного/логариф­ мічного методу обчислення інтеграла за формулою трапеції. Виключне використання параметрів, шо основані на компартментних моделях, не рекомен­ дується.

-Стах - максимальна або пікова концентрація, що спостерігається і демонструє пік дії активної речо­ вини (або метаболіту) у плазмі, сироватці або крові.

АиСІ та Стах вважають найбільш значущими парамет­ рами для оцінки біоеквівалентності.

Додатково рекомендується визначити такі параметри:

-А ис_ - область під кривою (концентрація у плазмі/ сироватці/крові - час) від часу нуль до часу не­ скі нченність, що демонструє загальнудію, де:

Аис_ = А иСІ + СКінцева/fЗ (СКінцева - це кінцева вимірюва­ на концентрація препарату, f3 - кінцева або постійна

швидкість елімінації або виведення, обчислювана за відповідним методом);

-lтах - час після прийому препарату, за якого спостерігається Стал

Для отримання детальнішої інформації можна обчис­ лювати параметри елімінації:

- 1//2 - період напіввиведення у плазмі (сироватці ,

крові) .

Для дослідження у стаціонарному стані необхідно об­ числювати такі параметри:

-А ист - А ис за один інтервал між дозами (-r) у стаці­ онарному стані;

-Стах - максимальна концентрація діючої речовини у крові;

-Стіп - концентрація в кінці інтервалу дозування;

-пік мінімальної варіації - різни ця між Стах і Стіп, У відсотках.

Якщо використовуються зразки сечі, замість А иС і Стах застосовують показник кумулятивного виділення ре­ човини з сечею (Ае) і максимальну швидкість екскреції з сечею.

5.4.1.Дослідження метаболітів

У таких випадках може знадобитися вимірювання кон­ центрації метаболітів, а не активної речовини лікарсь­ кого засобу:

-вимірювання концентрацій терапевтично активно­ го метаболіту прийнятне, якщо досліджувана речо­ вина є пропрепаратом ;

-вимірювання концентрації метаболіту може бути доцільнішим, якщо концентрації вихідного лікарсь­ кого засобу досить н изькі для проведення надійних аналітичних вимірювань у крові, плазмі або сиро­ ватці протягом достатнього періоду часу або якщо вихідна сполука нестабільна у біологічній рідині.

Слід зазначити, що вимірювання одного аналіту (ре­ човина, яка визначається при дослідженні) активної речовини або метаболіту несе ризик похибки І типу, що має залишатися на рівні 5 %. При вимірюванні ак­ тивних метаболітів слід визначити період вимивання та час відбору проб крові для адекватної характерис­ тики фармакокінетичного профілю метаболіту.

5.4.2. Вимірювання індивідуального енантіомера

Для більшості фармакокінетичних досліджень із біо­ еквівалентності у даний час застосовують нестереосе­ лективний аналіз. Якщо у енантіомерів дуже відмінні фармакологічні та метаболічні профілі, для Їх аналізу можуть ви користовуватися різні методики , які відрізняють енантіомери оптично активного інгредієн­ та. Стереоселективний аналіз також доцільніший, якщо систематична доступність різних енантіомерів, як показують дослідження, є нелінійною.

Біоаналітичну частину досліджень біоеквівалентності слід проводити відповідно до принципів належної ла­ бораторної практики (GLP).

Щоб отримати достовірні результати, які можуть бути задовільно інтерпретовані, біоаналітичні методи, ви­ користовувані для визначення активної частини дію­ чої речовин и та/або продукту (продуктів) його біо­ трансформації у плазмі крові, сироватці, крові або сечі, або будь-якому іншому біоматеріалі, мають бути на­ лежним чином охарактеризовані, цілком валідовані та документовані.

Основна мета валідації методу - довести надійність конкретного методу для кількісного визначення кон­ центрації аналізованої речовини (речовин) у даному біоматеріалі. До характеристик біоаналітичного мето­ ду, важливих для забезпечення прийнятності його вла­ стивостей і вірогідності всіх результатів аналізу, нале­ жать: 1 ) стабільність наявних розчинів і досліджуваної речовин и (речовин) у біоматеріалі в умовах обробки і протягом усього періоду зберігання; 2) специфічність; 3) правильність; 4) прецизійність; 5) межа кількісного визначення і 6) функція відклику.

Валідація біоаналітичного методу має складатися з двох окремих фаз: І ) фаза, що передує дослідженню, у ході якої перевіряється відповідність методу кількісно­ го визначення встановленим критеріям прийнятності для щести вищезазначених характеристик; 2) фаза без­ посередньо дослідження, у ході якої валідований біо­ аналітичний метод постійно перевіряють у процесі реального аналізу досліджуваних зразків біоматеріалу з використанням контрольних зразків, щоб підтвер­ дити стабільність, правильність і прецизіЙність.

Калібрувальну криву будуютьдля кожноїдосліджува­ ної речовин и в кожній серії аналітичних визначень; й використовують для обчислення концентрації аналі­ зованої речовини у зразках із й невідомим вмістом. Із періодичністю, встановленою з урахуванням загальної кількості зразків, разом з обробленими досліджувани ­ ми зразками слід аналізувати ряд окремо підготовле­ них зразків контролю якості. Спосіб обробки біологіч­ них зразків і поводження з ними необхідно валідувати.

Усі процедури слід виконувати відповіднодо поперед­ Hьo встановлених стандартних операційних процедур (СОП). Необхідно надати й обговорити всі викорис­ товувані для валідації біоаналітичного методу проце­ дури та формули. Будь-яка зміна біоаналітичного ме­ тоду перед аналізом досліджуваних зразків і під час його проведення може вимагати адекватної ревалі­ дації; слід повідомляти про всі зміни й оБГрунтовува­ ти масштаб ревалідації.

Відповідно до вимог4, що наводяться у реєстраційних досьє на аналогічні по суті лікарські препарати, які містять хіральні діючі речовини, мають бути проведені випробовування з використанням біоаналітичних ме­ тодів, специфічних по відношенню до енантіомерів. Вин ятком є випадки, коли : І ) обидва препарати містять той сами й стабільни й окремий енантіомер; 2) обидва препарати містять рацемат, і обидва енантіо­ мери характеризуються лінійною фармакокінетикою.

Процедури валідації, методологію та критерії прийнят­ ності слід визначати в анал ітичному протоколі і/або СОП . Усі досліджен н я , що використовують для підтримки заяв або для отримання висновків щодо валідації методу, слід навести у звіті. Будь-яка зміна методу досліджен ня під час аналізу зразків вимагає адекватної повторної валідації. Результати кількісно­ го аналізу діючої (-их) речовин и (-н) У зразках біома­ теріалу мають надаватися в аналітич ному звіті разом із результатами аналізу калібрувальних і зразків конт­ ролю якості, повторними аналізами (якщо вони були) і репрезентативною кількістю хроматограм.

5.6.ДОСЛІДЖУВАНІ ПРЕПАРАТИ

5.6.1.Досліджуваний генеричний препарат

Генеричний лікарський засіб, біоеквівалентність якого досліджується з метою реєстрації, має бути ідентич­ ним до запланованого серійного лікарського засобу. Тому не тільки склад, але й якісні характеристики (включаючи стабільність), а також виробничі харак­ теристики (включаючи обладнання і процес) мають бути такими самими, як і ті, що будуть задіяні у пла­ нованому стандартному серійному виробництві. Дос­ ліджувані препарати мають бути вироблені у відповід­ ності до правил GМ Р. Необхідно зазначати результати контролю серій генеричного препарату, номери серій, терміни придатності генеричного л ікарського засобу та препарату порівняння.

Зразки слід відбирати із промислових серій. Якщо це неможливо, використовують пілотні або дрібносерійні серії препаратів за умови, що вони становлять не мен­ ше 10 % від запланованого повного об'сягу виробни­ чої серії або 100000 одиниць, зважаючи, що більше (якщо не обгрунтоване інше) і виготовлені на такому самому обладнанні, за тих самих процесів, що і запла­ новані виробничі серії. Якщо обсяги виробництва пре­ парату будуть збільшуватись, це необхідно належним чином оБГрунтувати.

Рекомендується, щоб сила дії та характеристики роз­ чинності іn vitro генеричного лікарського засобу та препарату порівняння були встановлені до проведен- . ня дослідження. Вміст активної речовини у препараті порівняння має наближатися до зазначеного на ети­ кетці, бажано, щоб розбіжності між двома препарата­ ми не перевищували ± 5 %.

Для заявки на реєстрацію препарату-генерикадослід­ жувані препарати, як правило, порівнюють із відпові­ дною лікарською формою інноваційного лікарського засобу як референтного препарату. Заявнику слід об­ Грунтувати вибір референтного препарату.

Зразки препарату із промислових серій повного обся­ гу необхідно порівняти зі зразками випробовуваної серії препарату; вони мають мати подібні профілі роз­ чинення іn vitro за належних умов випробування на розчинення.

Щоб забезпечити можливість проведення повторних випробувань, якщо цього вимагатимуть уповноважені органи , заявник(спонсор) дослідження повинен збе­ рігати достатню кількість зразків усіх досліджуваних препаратів ще протягом року п ісля закінчення термі­ ну зберігання препарату або протягом двох років після закінчення дослідження, або доти, поки не буде вида­ н е реєстраційне свідоцтво (залежно від того, який термін більший).

Відповідно до вимог Належної виробничої практики5 референтний і випробовуваний препарати необхідно пакувати персонально для кожного суб'єкта, включе­ ного у дослідження біоеквівалентності. Слід докласти всіх зусильдля того, щоб забезпечити точне відстежен­ ня застосування суб'єктами референтного та випробо­ вуваного препаратів, наприклад, шляхом використан­ ня етикеток з відривною частиною.

5.6.2. Вибір препарату порівняння

Інноваційний лікарський засіб звичайно є найбільш логічним препаратом порівняння для генеричного лікарського засобу, тому що його якість, безпечність і ефективність мають бути добре вивчені та задокумен­ товані у дореєстраційних дослідженнях і схемах п ісля­ реєстраційного моніторингу.

Однак для деяких лікарських засобів неможливо виз­ начити інноваційний препарат; і в деяких випадках на ринку не існує ніякого інноваційного препарату. Пре­ парат-генерик не має використовуватись я к препарат порівня ння, поки існує інноваційний лікарський засіб, тому що це може поступово призвести до менш достовірної схожості запланованих генеричних препа­ ратів і потенційно - до відсутності взаємозамінності з інноваційним препаратом.

Вибір препарату порівняння звичайно здійснюють на національному рівні органи , які регулюють лікарські засоби . Національний орган регулювання лікарських засобів звичайно має такі цілі, що наведено нижче у порядку переваги:

а) вибір інноваційного препарату, для я кого встанов­ лено якість, безпечність і ефективність і якщо цей препарат зареєстрований уповноваженим органом (<<національно-зареєстрований інноваційний пре­ парат» );

б) вибір препарату порівняння ВООЗ (який зареєст­ рований на основі я кості, безпечності та ефек­ тивність « <препарат порівняння ВООЗ» ). Первин­ не місце виробництва зазначене в списку препаратів порівняння ВООЗ, і препарат порівняння має бути придбаним в країні первинного місця виробни цт­ ва;

в) вибір інноваційного препарату, що був зареєстро­ вани й у країні з належним регламентуванням (lСН або асоційована країна) на основі якості, безпеч­ ності й ефективності (інноваційні препарати ІСН та ін.) і який придбаний на ринку тієї країни;

г) якщо неможливо визначити інноваційний препарат у контексті пунктів (а) - (в), вибір препарату по­ рівняння має здійснюватись з особливою ретельні­ стю і повністю обгрунтовуватись заявником.

Найбільш важливими критеріям и відбору (у порядку переваги) є:

-затвердження препарату в регіонах ІСН і асоційо­ ваних країнах;

-попередня оцінка препарату ВООЗ;

-опубліковане у наукових журналах широко документоване клінічне дослідження, що пройшло експерт­ ну оцінку;

-тривалий і безпроблемний період постліцензійно­ го контролю (<<ретельно відібраний препарат по­ рівняння» ). Додатково «ретельно відібраний препа­ рат порівняння» має відповідати фармакопейним стандартам якості, я кщо такі існують.

Препарат, що був зареєстрований на основі порівнян­ ня з референтним препаратом іноземного виробниц­ тва, може бути еквівалентним або нееквівалентним вітчизняним препаратам, присутнім на ринку в даний момент.

У контексті зусиль з регіональної гармонізації з метою п ідвищення доступу до препарату доцільніше визна­ чити регіональний препарат порівняння, для якого встановлені я кість, безпечність та ефективність .

Вибір препарату порівняння має обгрунтовуватись за­ явником. Країна походження препарату порівняння має наводитись у звіті так само, я к і номер серії та термін придатності.

5.6.3. Вибір дози

У дослідженнях біоеквівалентності мають використо­ вуватися молярно еквівалентні дози генерич ного лікарського засобу та препарату порівняння.

Як правило, препарат, що існує на ринку та підлягає випробуванню на біоєквівалентність, має вводитись у разовій дозі. Це звичайно найвище дозування, в я ко­ му препарат існує на ринку. Вища доза (тобто більше одиниці дози) може застосовуватись, якщо виникають труднощі з проведенням дослідження. У цьому разі разовадоза не має перевищувати максимальну добову дозу за умов схем и прийому.

5.7. АНАЛІЗ ДАНИХ

Основне завдання досліджень біоеквівалентності - це кількісне оцінювання відмінностей біодоступності референтного та досліджуваного препаратів і доведен­ ня того, що будь-які клінічно істотні відмінності є ма­ лоймовірними. Статистичні процедури мають бути належним чином відображені у протоколі до початку дослідження.

Для визначення фармакокінетичної біоеквівалент­ ності має бути застосований статистичний підхід, що грунтується на оцінюванні 90 % довірчого інтервалу різниці логарифмічно перетворених даних (у вихідних одиницях це є відношення середніх значень для пре­ парату-генерика до препарата-порівняння) для досл-

іджуваних фармакокінетичних (ФК) параметрів і пе­ ревіркою істотності цієї різниці за допомогою двох однобічних статистичних критеріїв при рівні значу­ щості 5 %. Для того, щоб прийняти рішення щодо біо­ еквівалентностідвохпрепаратів, необхідно, щоб різни­ ця середніх значень відповідних ФК-параметрів разом з оціненим довірчим інтервалом знаходились у зада­ них межах інтервалу біоеквівалентності. Процедура встановлення біоеквівалентності має бути симетрич­ ною відносно обох сполук (тобто висновок має бути однаковим незалежно від того, порівнюється генеричний препарат із препаратом порівняння або навпаки) . Усі фармакокінетичні параметри, що залежать від кон­ центрації (наприклад, А ИС і Ста.,) мають до проведен ­ н я статистичного аналізу бути логарифмічно перетво­ рені за допомогою десяткового або натурального логарифму. Вибір десяткового або натурального лога­ рифму має бути обrрунтованим, про що необхідно заз­ начити у звіті дослідження.

Статистичний аналізлогарифмічно перетворених фар­ макокінетичних параметрів, що залежать від концен­ трації, слід здійснювати за допомогою дисперсійного аналізу (ДА). Звичайно модель ДА є змішаною і вклю­ чає такі фактори: препарат, період, послідовність прийому - фіксовані, а суб'єкти (їх послідовність) - випадковий.

Для аналізу логарифм ічно перетворених показникі в біоеквівалентності рекомендується застосовувати па­ раметричні методи, що rpунтуються на теорії нормаль­ ного розподілу.

Антилогарифми меж 90 % довірчого і нтервалу для різниці середніх логарифмічно перетворених пара­ метрів є межами 90 % довірчого інтервалу для відно­ шення середніх геометричних досліджуваного та ре­ ферентного препаратів.

Якщо необхідно, така сама процедура має бути засто­ сованадля аналізу фармакокінетичних параметрів при проведенні досліджен ня з досягненням стаціонарно­ го стану або при кумулятивному виділенні з сечею.

Для показника lmaxмає бути наведена описова статис-" тика. Якщо вимагається проведення статистичного аналізу lmax, то він має rрунтуватися на непараметрич­ них методах і застосовуватися до неперетворених да­ них. Для точнішої оцінки lmax необхідно запланувати достатню кількість точок відбору зразків в області, наближеній до максимальної концентрації. Для пара­ метрів, що описують фазу елімінації (1'/2), необхідно наводити лише описову статистику.

Методи для визначення та обробки можливих викидів (значень, які є значно відмінними від основної маси даних) мають бути зазначені у протоколі досліджен­ ня. Необхідно знайти та розглянути медичні або фар­ макокінетичні пояснення таких спостережень. У зв'яз­ ку з тим, що викиди у значеннях можуть свідчити про дефект препарату, не рекомендується усувати викиди у значеннях. У разі аналізу даних із викидами необхід­ но застосовувати вільні від розподілу (непараметричні) статистичні методи.

Я кщо розподіл логарифмічно перетворених даних не узгоджується з нормальним , можна розглянути мож­ ливість застосування непараметричних статистичних методів. Обrрунтування наміру використання непара­ метричних статистичних методів має міститися у про­ токолі дослідження.

5.7.1. Межі прийнятності

Відношення площ під кривою - (Аиq. 90 % довірчий і нтервал для цього показника відносної біодоступності має знаходитися у межах біоеквівалентності 0.80 - 1 .25. У разі дуже вузького терапевтичного спектра дослід­ жуваного лікарського засобу ширина зони еквівален­ тності може бути зменшена на основі результатів клінічного застосування. Ш ирша зона еквівалентності може використовуватися, якщо це клінічно обrрунто­ вано.

Відношення Стах' узагальному разі для відношення Стах мають використовуватися межі еквівалентності 0.80 - 1 .25. Але цей показник відносної біодоступності є більш варіабельним, ніж, наприклад, відношення А ИС, і , у певних випадках, для нього може бути застосована щирша зона еквівалентності (наприклад, 0.75 - 1 .33). Зона еквівалентності, що використовується, має виз­ начатися проспективно й обrpунтовано, враховуючи міркування щодо безпечності й ефективності. В окре­ мих випадках, при відповідному обrрунтуванні, шо враховує безпечність та ефективність, може бути прий­ HяTHиM лише попадання точкової оцінки даного па­ раметра в зону біоеквівалентності 0.80 - 1 .25 .

Різниця lтах' Статистичне оцінювання різниці lmax має сенс тільки тоді, коли існують клінічно обrрунтовані міркування щодо швидкого початку дії або побоюван­ ня стосовно побічних ефектів. Непараметричний 90 % довірчий інтервал для цього показника відносної біо­ доступності має знаходитися у межах клінічно відпов­ ідних границь.

Для інших фармакокінетичних параметрів застосову­ ють викладені вище принципи.

5.7.2. Оцінювання фармакокінетичних показників

Стах і lтах. Коли кількість речовини, шо абсорбується, дорівнює кількості речовини, що елімінується, їїкон­ центрація буде максимальною та дорівнюватиме Стах. До моменту досягнення Стах (до lmax) абсорбція пере­ вищує елімінацію, а після lmax ситуація змінюється на протилежну. Визначення Стах полягає у виборі найбіль­ шого виміряного значення концентрації. lmax відпові­ дає моменту досягнення Стах.

АИСI' Для обчислення площі під кривою (А ИС) вико­ ристовують правило трапецій. У разі його застосуван­ ня крива розбивається на ділянки згідно точок вимі­ рювань, і, таким чином, всю площу під кривою можна розбити на трапеції, площа яких обчислюється за відо­ мою формулою. Графічна інтерпретація правила тра­ пеції наведена на Рис. 1 .