37_DFU_2.1 / DFU_Dopolnenie_2cr

може бути частково заміщена викидом електронів, відомих як електрони Оже. Радіонукліди з недостачею нейтронів можуть розпадатися випромінюванням по­ зитронів. ці радіонукліди називаються випромінюва­ чами позитронів. Позитрони анігілюють при контакті з електронами, процес звичайно супроводжується емі­ сієюдвох гамма фотонів, кожний енергією 5 1 1 кеВ, що

звичайно випромінюються стосовно один до одного під кутом 180 О; називається це звище анігіляцією.

Розпад радіонуклідів керується законами імовірності з характерними константами розпаду і підкоряється експоненціальному закону. Час, протягом якого роз­ падається половина наявних радіоактивних ядер, на­

зивається періодом напіврозпаду (ТІ/2)

Проникаюча здатність кожної радіації значно варіює в залежності від й типу і енергії. Альфа-частки пов­ ністю поглинаються матеріалом завтовшки віддекіль­ кох мікрометрів до декількох десятків мікрометрів. Бета-частки повністю поглинаються матеріалом зав­ товшки від декількох міліметрів до декількох санти­ метрів. Гамма-промені поглинаються не повністю, а лише слабшають, і для десятиразового ослаблення може знадобитися, наприклад, декілька сантиметро­ вий шар свинцю. Для більшості поглиначів чим вища густина поглинача, тим коротша довжина пробігу аль­ фа- і бетачасток і більше ослаблення гамма-променів.

Кожний радіонуклід характеризується незмінним пе­ ріодом напіврозпаду, вираженим в одиницях часу, ти­ пом і енергією своєї радіацїі/радіаціЙ . Енергія вира­ жається в електрон вольтах (еВ), кіло-електрон вольтах (кеВ) або мега-електрон вольтах ( МеВ).

Звичайно термін «Радіоактивність» використовується для опису феномена радіоактивного розпаду і для ви­ раження фізичної кількості (активності) цього фено­ мена. Радіоактивність препарату - це ч исло ядерних розщеплень або перетворень за одиницю часу.

у Міжнародній системі (СИ) радіоактивність вира­ жається в бекерелях ( Бк), що дорівнює одному ядер­ ному перетворенню за секунду. Вимірювання абсолют­ ної радіоактивності вимагає спеціальної лабораторії, але ідентифікація і вимірювання радіації можуть бути проведені відносно, порівнянням зі стандартним пре­ паратом, що постачається лабораторіями, визнаними компетентними уповноваженими органами .

Радіонуклідна чистота: відношення радіоактивності основного радіонукліда до загальної радіоактивності радіофармацевтичного лікарського засобу, у відсотках. Перелік і межі вмісту значимих радіонуклідних домі­ шок наводять у відповідних окремих статтях.

Радіохімічна чистота: відношення радіоактивності ос­

новного радіонукліда, присутнього в радіофармацев­ тичному лікарському засобі у зазначеній хім ічній формі, до загальної радіоактивності цього радіонуклі­ да в радіофармацевтичному лікарському засобі , у відсотках. Перелік і межі вмісту значимих радіохіміч­ них домішок наводять у відповідних окремих статтях.

Хімічна чистота: в окремих статтях на радіофармацев­ тичний лікарський засіб хімічна чистота контролюєть­ ся встановленням меж вмісту хімічних домішок.

Носій ізотопів: стабільний ізотоп основного елемента, або присутній, або доданий до радіоактивного препа­ рату в тій же хімічній формі, що і радіонуклід, який знаходиться у препараті .

Питома радіоактивність: радіоактивність радіонукліда

на оди ницю маси основного елемента або хімічної форми .

Об'ємна радіоактивність: радіоактивність радіонукліда на одиницю об'єму.

Загальна радіоактивність: радіоактивність радіонуклі­

да на оди ницю (флакон, капсулу, ампулу, генератор і т.д.) .

Початкові речовини: усі складові компоненти радіофар­ мацевтичного препарату.

Термін придатності: час, протягом якого специфікації, наведені в окремій статті, мають виконуватися. Дата закінчення терміну придатності і, якщо необхідно, час мають бути чітко зазначені.

ВИРОБ Н И ЦТВО

Окрем і статті на радіофармацевтичні препарати яко­ мога точніше описують методи виробництва радіо­ нуклідів. Радіофармацевтичний препарат містить свій радіонуклід:

-у вигляді елемента в атомній або молекулярній формі, наприклад, С33Хе] , С5О]О2,

-у вигляді іона, наприклад, С31 І ]йодиду, [99ттс] пертех­ нетату,

-включений у молекулу або приєднаний до органіч­ них молекул хелатацією, наприклад [ I I I Іп]оксину,

або ковалентним зв'язком, наприклад, 2-[ 18F]фтор_ 2-діокси-D-глюкоза.

Практичними способами одержання радіонуклідів, що використовуються в приготуванні радіофармацевтич­ них препаратів або як самі препарати, є:

-бомбардування нейтронами матеріалів мішеней (звичайно в ядерних реакторах),

-бомбардування зарядженими частками матеріалів мішеней (у прискорювачах, таких як циклотрони),

-ядерне розщеплення важких нуклідів матеріалів мішеней (звичайно після бомбардування нейтрона­ м и або частками),

-з радіонуклідного генератора.

БОМБАРДУВАННЯ НЕЙТРОНАМИ АБО ЗАРЯДЖЕНИМИ ЧАСТКАМИ

Ядерна реакція й імовірність й проходження за оди­ ницю часу залежить від типу і фізичних властивостей

матеріалу мішені і типу, енергії і кількості падаючих часток.

Ядерне перетворення, що відбувається при бомбарду­ ванні часток, може бути записане у вигляді:

ядро мішені (бомбардуюча частка, частка, що випус­ кається, або радіація) утворене ядро.

Крім бажаної ядерної реакції, можуть відбуватися і спонтанні перетворення. На це можуть впливати енер­ гія падаючих часток і чистота матеріалу мішені. Такі спонтанні перетворення можуть збільшувати кількість радіонуклідних домішок.

ЯДЕРНЕ РОЗЩЕПЛЕННЯ

Невелике число нуклідів із високим атомним числом здатне розщеплюватися, і реакцією, що найчастіше використовується, є розщеплення урану-235 дією ней­ тронів у нейтронному реакторі. Внаслідок розщеплен­ ня ядра урану-235 можуть бути одержан і йод- І 3 І , мо­ лібден-99 і ксенон- 1 33. Для мінімізації радіонуклідних домішок слід ретельно контролювати їх екстракцію із суміші, що містить більше 200 інших радіонуклідів.

РАдІОНУКЛІДНІГЕНЕРАТОРИ

Як радіонуклідні генератори застосовують відносно довгоживучі материнські радіонукліди, які розпада­ ються в дочірні радіонукліди, звичайно з меншим пе­ ріодом напіврозпаду.

Відділивши дочірній радіонуклід від материнського хімічн и м и або фізичними процесами , одержани й дочірній радіонуклід можна використати н а значній відстані від місця їх утворювання, незважаюч и на Їх короткий період напіврозпаду.

МАТЕРІАЛИ МІШЕНІ

Ізотопний склад і чистота матеріалів мішеней визна­ чають відносний відсотковий вміст основного радіо­ нуклідата радіонукліднихдомішок. Використання зба­ гаченого ізотопами матеріалу, в якому відносний вміст необхідного нукліда мішені штучно збільшено, може поліпшити виробничий вихід і чистоту бажаного ра­ діонукліда.

Хімічна форма, чистота, фізичний стан і хімічні до­ бавки, як і умови бомбардування, безпосереднє фізич­ не та хімічне оточення, визначають хімічний стан і хімічну чистоту одержаних радіонуклідів.

У виробництві радіонуклідів, а особливо короткожи­ вучих радіонуклідів,' неможливо визначити жоден із цих критеріїв якості перед подальшою обробкою і ви­ робництвом радіофармацевтичних препаратів. Отже, кожна серія матеріалу мішені має бути досліджена у випробовувальних циклах виробництва перед його

використанням у рутинному процесі виробництва ра­ діонуклідів і виготовленні радіофармацевтичних пре­ паратів, для того щоб бути упевненим, що з мішені в певних умовах одержують відповідний радіонуклід ба­ жаної кількості і зазначен4якості.

Матеріал мішені тримають у резервуарі в газоподібно­ му, рідкому або твердому стані для подальшого опро­ мінення пучком часток. Для бомбардування нейтро­ нами матеріал мішені звичайно тримають у кварцових ампулах або в контейнерах із високоочищеного алю­ мінію або титану. Слід упевнитися, що в умовах про­ ведення опромінення (температура, тиск, час) не відбувається взаємодія між конте йн ером і його вмістом.

Резервуар матеріалу мішені для бомбардування заряд­ женими частками звичайно виготовляють з алюмінію або іншого підхожого металу, із вхідним і вивідним портом, із навколишньою системою охолоджування і звичайно з віконцем із тонкої металевої фольги для мішені. Вигляд і товшина віконця мішені істотно діє на вихід ядерної реакції, а так само і на радіонуклідну

чистоту.

Виробнича технологія чітко описує: - матеріал мішені,

- конструкцію резервуара для матеріалу мішені,

-завантаження матеріалу мішені в систему опромінення,

-метод опромінення (бомбардування),

-розділення бажаних радіонуклідів

j оцінює всі діі на ефективність виробництва в показ­ никах якості і кількості вироблених радіонуклідів.

Хімічний стан виділених радіонуклідів може відігра­ вати важли ву роль у всіх подальших процесах.

ПРЕКУРСОРИД!JЯ СИНТЕЗУ

Звичайно ці прекурсори не виробляються у великих масштабах. Деякі прекурсори синтезуються радіофар­ мацевтичними виробничими лабораторіями, інші по­ стачаються спеціалізованим и виробниками аболабо­ раторіями.

Валідованими методам и слід провести випробування на ідентичність, хіміч ну чистоту і кількісне визначен­ ня.

При прийманні серій прекурсорів на основі даних сер­ тифікатів аналізів слід визначити відповідні докази, що демонструють постійне відтворення аналізів поста­ чальника, і слід провести хоч би одне випробовування ідентичності. Рекомендується випробовувати мате­ ріали прекурсорів у виробничих циклах перед їх вико­ ристанням у промисловому виробництві радіофарма­ цевти ч н их препаратів для забезпечення виходу в певних умовах виробництва з прекурсора радіофарма­ цевтичного препарату бажаної кількості і зазначеної якості.

ХАРАКТЕРИСТИКИ СИСТЕМИ ВИРОБНИЦТВА

Усі операції від підготовки мішені до розфасування готового радіофармацетичного препарату мають бути чітко документовані, включаючи Їх вплив на чистоту готового продукту і ефективність методик.

Де можливо, проводять внутрішньовиробничний кон­ троль і записують результати з кожного ступеня вироб­ ництва для визначення рівня, на якому може статися відхилення від нормального процесу виробництва.

а) У виробництві радіофармацевтичних препаратів можуть бути використані механічні і автоматичні про­ цеси, шо застосовують у фармацевтичній індустрії, пристосовані до специфіки радіоактивного початкЬ­ вого матеріалу і вимог захисту від радіації.

б) Для радіофармацевтичних препаратів, що містять короткоживучі радіонукліди, такі як певні випроміню­ вачі позитронів, звичайно використовують віддалено контрол ьоване виробництво й автоматизований про­ цес радіосинтезу. Для радіонуклідів із дуже коротким періодом напіврозпаду (менше 20 хв) контроль харак­ теристик систем виробництва є важливою мірою, що забезпечує якість радіофармацевтичного препарату перед випуском.

в) Будь-який процес виробни цтва має бути валідова­ ний у випробувальних виробничих циклах перед ви­ користанням у рутинному виробництві радіофарма­ цевтичних препаратів для забезпечен ня випуску в певних умовах виробництва радіофармацевтичного препарату бажаної кількості і зазначеної якості.

г) Звичайно приготування дозованої форми готового радіофармацевтичного препарату в практиці ядерної медицини включає обмеження радіоактивності, що виходить із готових до вживання радіофармацевтич­ них препаратів, генераторів, наборів і радіоактивних прекурсорів. Усі умови, які можуть впливати на якість продукту ( наприклад, радіохімічна чистота або сте­ рильність), мають бути чітко визначені і мають вклю­ чати відповідні заходи щодо радіаційного захисту.

ІДЕ НТИФІКАЦІЯ

Радіоактивний розпад: радіоактивни й розпад підко­ ряється експоненціальному закону з константою роз­ паду, характерною для кожного радіонукліда.

Крива експоненціального розпаду (крива розпаду) описується рівнянням:

АІ = Аоє-М.,

де:

АІ - радіоактивність у момент часу t,

Аорадіоактивність у момент часу, коли t=O,

А- константа розпаду, характерна для кожного ра­ діонукліда,

е- основа натурального логарифма.

Період напіврозпаду ( ТI/2) пов'язани й із константою розпаду (А) рівнянням:

Радіонуклід звичайно ідентифікують за періодом на­ піврозпаду або за типом і енергією радіації, або тим і іншим, як зазначено в окремій статті.

Вимірювання періоду напіврозпаду. Період напіврозпа­ ду вимірюють підхожим вимірювальним приладом, таким як іонізаційна камера, лічильник Гейгер-Мюл­ лера і сцинтиляційний лічильник (твердокристаліч­ ний, рідинний) або напівпровідниковим детектором . Використовують випробовуваний препарат як у вихі­ дному, так і в розчи неному або висушеному в капсулі вигляді після відповідного розведення. Підібрана ра­ діоактивність у залежності від експериментальних умов має бути досить високою, щоб забезпечити виз­ начення в ходідослідження декількох установлюваних періодів напівроспадів, але не дуже вел и кою для мінімізації втрати ш видкості рахунку, наприклад, внаслідок мертвого часу.

Джерело радіоактивності має бути приготоване таким чином , щоб уникнути втрат матеріалу в процесі оброб­ ки. Якщо це рідина (розчин), три мають у пляшках або запаяних посудинах. Я кщо це тверда речовина (зали­ шок після висушування в капсулі) - захишають по­ криттям , що є аркушем клейкого ацетату целюлози або яким іншим матеріалом.

Однакові джерела вимірюють в однакових геометрич­ них умовах і з інтервалом, звичайно відповідним по­ ловині встановленого періоду напіврозпаду протягом часу, що дорівнює приблизно трьом періодам напівроз­ паду. Правильну роботу приладів перевіряють, вико­ ристовуючи джерело з велики м періодом напіврозпа­ ду і, якщо необхідно, слід вносити поправки у разі будь-яких змін швидкості рахунку, як зазначено в розділі « Вимірювання радіоактивності» .

Можна побудувати графік із часом по осі абсцис і ло­ гарифмом показника (наприклад, швидкість рахунку), вимірюваного інструментом, по осі ординат. Розрахо­ ваний період напіврозпаду може відрізнятися від заз­ наченого у Фармакопеї періоду напіврозпаду не більше як на 5 %, якщо немає інших зазначень.

Визначення типу і енергії радіації. Тип і енергію джере­

ла випромінювання визначають низкою методик, включаючи побудову кривої поглинання і використан­ ня спектрометрії. Крива поглинання може бути вико­ ристана для визначення радіації електронів; спектро­ метрію частіше використовують для ідентифікації гамма-променів і помітних Х-променів.

Криву поглинання будують тільки для електронних вип­ ромінювачів, коли не доступний спектрометр для бета­ променів або для бетаjгамма-випромінювачів, коли не доступний спектрометр для гамма-променів. Цей ме­ тод визначення максимальної енергії бета-радіації дає лише приблизні значення. Джерело поміщають із дот-

проводять вимірювання за допомогою первинних, стандартних джерел. Первинні стандарти можуть бути недоступними для короткоживучих радіонуклідів, на­ приклад, для випромінювачів позитронів. Вимірю­ вальні прилади калібрують, використовуючи підхожі стандарти для конкретних радіонуклідів. Придатні стандарти лабораторій, акредитованих компетентни­ ми уповноваженими органами. Можуть бути викори­

стані іонізаційні камери і лічильники Гейгер-М юлле­ ра для вимірювання бета- і бета/гамма-випроміню­ вань; для вимірювання гам ма-випромінювань можуть використовуватися сцинтиляційний або напівпрові­ дникові лічильники або іонізаційні камери ; н изькое­ нергетичні бетавипромінювачі вимагають рідинний­ сцинтиляційний лічильник. Для виявлення і вимірю­ вання альфа-випромінювачів необхідні спеціальне обладнання і методика. Для достовірного порівняння радіоактивних джерел необхідно вимірювати зразки і стандарти в однакових умовах.

Низькоенергетичні бета-випромінювачі можуть бути виміряні рідинними-сцинтиляційними лічильниками. Зразок розчиняють у розчині, що містить одну або більше, частіше дві органічних флуоресцентних речо­ вини (первинні і вторинні сцинтилятори) , які пере­ творюють частину енергії розпаду у видиме випромі­ нювання фотонів, що виявляється фотомножником і перетворюється в електричні імпульси. При викорис­ танні рідинного-сцинтиляційного лічильника в по­ рівняльні вимірювання вносять поправку на ефект світлопоглинання. Де можливо, в ідентичних умовах

(наприклад, об'єми і типи розчинів) проводять прямі вимірювання випробовуваного і стандартного зразків.

При всіх вимірюваннях радіоактивності слід вносити поправку на фонову радіоактивність навколищнього середовища і помилкові сигнали, утворені самим при­ ладом.

Для деяких приладів при вимірюванні високих рівнів радіоактивності необхідно вносити поправку на втра­ ту підрахунку внаслідок неспівпадання кінцевого роз­ дільного часу детектора і приєднаного до нього елект­ ронного обладнання. П оправка, що вноситься для підрахункових систем зі фіксованим мертвим часом т, післе кожного підрахунку становить:

де

N- швидкість справжнього підрахунку за секунду,

Nobs - швидкість підрахунку, що спостерігається за секунду,

т- мертвий час, у секундах.

У деяких приладах ця поправка вноситься автоматич­ но. Поправку на втрату збігом слід вносити перед по­ правкою на фонову радіацію.

Якщо час окремого вимірювання, tm, не зневажливо короткий у порівнянні з періодом напіврозпаду ТІ/2, слід брати до уваги розпад протягом цього вимірюван­ ня. П ісля внесення поправки в показники приладу

(швидкість підрахунку, потік іонізації і т.д. ) для фону

і, я кщо необхідно, втрати внаслідок електронних ефектів, поправка на розпад під час вимірювання це:

де:

RKOPP - показання приладу, скореговане на початок

індивідуального вимірювання,

R- показання приладу перед внесенням поправ-

ки розпаду, але вже відкоректоване за фоном, і

Т.Д.

Результати визначень радіоактивності варіюють в ос­ новному через випадкову природу ядерних перетво­ рень. Слід записати достатнє число підрахунків для компенсації варіацій в низці перетворень за одиницю часу. Стандартне відхилення - це квадратний корінь підрахунків, тому необхідно не менше 1 О ООО підра­ хунків для одержання відносного стандартного відхи­ лення не більще як 1 % (довірчий інтервал: 1 сигма).

Усі акти вимірювання радіоактивності містять зазна­ чення дати і, якщо необхідно, часу проведення визна­ чення. Цей акт вимірювання радіоактивності має бути наведений з посиланням на часову зону (GMT, СЕТ). Радіоактивність в інший час можна обчислити за екс­ поненціальним рівнян ня м або з таблиць.

Радіоактивність розчину виражають на один и цю об'єму для одержання об'ємної радіоактивності.

РАдІОНУКЛІДНА Ч ИСТОТА

У більщості випадків для визначення радіонуклідної чистоти радіофармацевтичного препарату необхідно знати ідентичність і радіоактивність кожного присут­ нього радіонукліда. Найчастіше застосовним методом дослідження радіонуклідної чистоти є гамма спектро­ метрія. Це не зовсім надійний метод, оскільки звичай­ но при цьому альфа- і бета-випромінюючі домішки виявляються насилу, і при застосуванні натрій йодид­ них детекторів піки гамма-випромінюючих домішок часто п ерекри ваються спектром основних радіо­ нуклідів.

В окремих статтях зазначають необхідну радіонуклід­ ну чистоту (наприклад, спектр гамма-променів не має значно відрізнятися від спектра стандартного препа­ рату), і можуть бути встановлені межі вмісту специфі­ чних радіонуклідних домішок (наприклад, кобальту60 у кобальті-57). Хоч ці вимоги необхідні, вони самі по собі не достатні для гарантії того, що радіонуклідна чистота препарату задовільна для застосування люди­ ною. Після певного періоду розпаду виробники мають детально дослідити продукт і особливо препарати ра­ діонуклідів із коротким періодом напіврозпаду на на­ явність дом ішок із великими періодами напіврозпаду.

ДЕРЖАВНА ФАРМАКОП ЕЯ УКРАЇН И 1 .2

279

В умовах лікарень звичайно застосовують методи тон­ кошарової або паперової хроматографії. При папе­ ровій і тонкошаровій хроматографіях зазначени й в окремій статті об'єм випробовуваного препарату на­ носять на лінію старту, як описано в загальних мето­ дах з хроматографії. Бажано випробовуваний препа­ рат не розводити , але важливо уникати наносити такі кількості радіоактивності, які можуть призвести до втрати в підрахунку внаслідок зашкалювання сигна­ лу, що відбувається при вимірюванні радіоактивності . У разі застосування дуже малих кількостей матеріалу може бути доданий носій, якщо зазначено в окремій статті. Після проведення хроматографіі пластинку су­ шать і положення радіоактивних ділянок виявляють авторадіографією або вимірюванням радіоактивності

ФІЗІОЛОГІ Ч Н И Й РОЗПОДІЛ

Випробовування фізіологічного розподілу, якщо необ­ хідно, приписано для певних радіофармацевтичн их препаратів. Спостереження кривої розподілу радіоак­ тивності в окремих органах, тканинах або інших час- r тинах тіла відповідних видів тварин (звичайно щурів або мишей) може бути достовірним указанням очіку­ ваного розподілу в людському організмі і, отже, при­ датності для призначеної мети.

Окрема стаття описує подробиці, пов'язані з проведен­ ням випробовувань і вимог до фізіологічного розпо­ ділу, які має витримувати радіофармацевтичний пре­ парат. Фізіологічн и й розподіл згідно з вимогам и гарантує відповідний розподіл радіоактивних речовин

у призначених біологічн их мішенях у людини і обме­ жують їх розподіл в ділянки, що не є мішенями.

Взагалі, випробовування проводять таким чином.

Кожній з трьох тварин внутрішньовенно вводять вип­ poбoByBaHий препарат. Якщо суттєвими є вид, стать, рід, вага і/або вік тварин, це зазначають в окремій статті. Ін'єкцію випробовуваного радіофармацевтич­ ного препарату проводять, як зазначено для застосу­ вання людиною. Якщо необхідно, продукт відновлю­ ють відповідно до інструкції виробника. У деяких випадках необхідно розвести препарат безпосередньо перед застосуванням.

Звичайно вводять внутрішньовенно, використовуючи хвостову вену. В особливих випадках вводять в інші вени, такі як підшкірна, стегнова, шийна або пенісна. З випробовування виключають тварин із синцем від ін'єкції (що спостерігається під час ін'єкції або вияв­ ляється при подальшому дослідженні радіоактивності тканин).

Відразу ж після ін'єкції кожну тварину поміщають в окрему клітку, що дозволяє збирати екскременти і за­ побігти забрудненню поверхні тіла тварин .

У певний час після ін'єкції тварин забивають підхо­ жим методом і розтинають. Окремі органи і тканини досліджують на наявність радіоактивності, викорис­ товуючи підхожий прилад, описаний в інших розді­ лах даної статті. Потім розраховують фізіологічний розподіл і виражають у відсотках радіоактивності , знайденої в кожному окремому органі або тканинах. Для цих цілей радіоактивність в органі можна спів­ віднести з введеною радіоактивністю, розрахованою з радіоактивного вмісту ш прица, виміряною перед і після ін·єкції. Для деяких радіофармацевтичних пре­ паратів може бути застосовне визначення відношен­ ня радіоактивності у зважених зразках відібраних тка­ нин (радіоактивність/маса) .

Препарат витри мує вимоги випробовування, якщо розподіл радіоактивності в не менш двох із трьох тва­ рин відповідає всім зазначеним критеріям.

СТЕРИЛ ЬН ІСТЬ

Радіофармацевтичні препарати для парентерального застосування мають бути виготовлені з обережностя­ ми, що виключають мікробіологічне забруднення і га­ рантують стерильність. Випробовування на сте ­ рильність проводять, як зазначено в статті (2. 6. 1). Особливі труднощі виникають з радіофармацевтични­ ми препаратами з коротким періодом напіврозпаду деяких радіонуклідів, невеликих серій і ризику раді­ ацїі. Не завжди можливо дочекатися результатів вип­ робовування на стерильність перед дозволеним випус­ ком до застосування даної серії. У такому разі застосовують метод випуску на основі параметрів по­ вністю валідованих процесів виробництва продукту (5. 1. 1). В умовах асептичного виробництва в контролі

якості продукції випробування на стерильність слід виключити .

Коли розмір серії радіофармацевтичного препарату обмежений одним або декількома зразками (наприк­ лад, терапевтичний або дуже короткоживучий радіо­ фармацевтичний препарат), відбір проб із серії для випробовування стерильності може бути не застосов­ ним. Якщо радіофармацевтичний препарат стерилізу­ ють фільтрацією і/або виробляють в асептичних умо­ вах (5. 1. 1), потребна валідація процесів.

Радіофармацевтичний препарат із радіонуклідом із дуже коротким періодом напіврозпаду (наприклад, менше 20 хв.) уводять пацієнту в оперативному режимі із використанням валідованої системи виробництва.

З метою безпеки (високий рівень радіоактивності) не­ можливо використовувати великі кількості радіофар­ мацевтичного препарату, як це необхідно для випро­ бування стерильності (2. 6. /). Перевагу слід віддавати методу мембранної фільтрації для обмеження опромі­ нення персоналу.

Всупереч вимогам щодо застосування антимікробних консервантів у «Лікарських засобах для парентерально­ го застосування» Їх додавання до радіофармацевтич­ них препаратів у богатодозових контейнерах не обо­ в'язкове, якщо немає інших зазначень в окремій статті.

БАКТЕРІАЛ Ь Н І ЕНДОТОКС И Н И - П l РОГЕ Н И

Для певних радіофармацевтичних препаратів необхі­ дне проведення випробування на бактеріальні ендо­ токсини. Випробування проводять, як описано в ме­ тоді (2. 6. 14), вживаючи необхідні заходи обережності для обмеження опромінення персоналу, який прово­ дить випробування.

Межу вмісту бактеріальних ендотоксинів зазначають в окремій статті.

Якщо радіофармацевтичний препарат приводить до інгібування або активації випробування і неможливо викл юч ити переш коджаючий фактор/фактори, в особливих випадках може бути запропановане прове­ ден ня випробування на пірогени (2. 6. 8).

Іноді проведення цих випробувань перед випуском серії до застосування утруднене внаслідок короткого періоду напіврозпаду радіонукліда в препараті . У та­ кому разі випробування включає контроль якості ви­ робництва.

ЗБЕРІГА Н НЯ

Зберігають у повітронепрон икних контейнерах у дос­ татньо захищеному місці для запобігання персоналу від опромінення первинним або вторинним випромі­ нюван ням і відповідно до національних і міжнарод­ них правил зберігання радіоактивних речовин. Під час зберігання контейнери можутьтемніти внаслідок ВИП-

ромінювання. Таке потемніння необов'язково свідчить про погіршення якості препарату.

Радіофармацевтичні препарати призначені для засто­ сування протягом короткого періоду часу, і кінець тер­ міну придатності має бути чітко зазначений.

МАРКУВАННЯ

Маркування радіофармацевтичних препаратів має витримувати відповідні вимоги національних і євро­ пейських законодавств.

На етикетці самого контейнера слід зазначити:

-назву препарату і/або його стандартного зразка,

-назву виробника,

-ідентифікаційний номер,

-для рідких і газоподібних препаратів: загальну радіоактивність в контейнері або радіоактивну кон­ центрацію в мілілітрі на зазначену дату і, якщо не­ обхідно, час і об'єм рідини в контейнері,

-для твердих препаратів (таких як ліофілізовані пре­ парати): загальну радіоактивність на зазначену дату, якщо необхідно, час. П ісля розчинення у відповід­ ному розчині препарат вважається рідким препара­ том ,

-для капсул: радіоактивність н а капсулу н а зазначе­ ну дату, якщо необхідно, час і ч исло капсул у кон ­ тейнері.

Упевних випадках маркування може бути спрощене (наприклад, для радіофармацевтичних препаратів, що містять короткоживучі радіонукліди).

На етикетці зовнішньої упаковки додатково зазнача­ ють:

-шлях введення,

-термін придатності або дату закінчення терміну придатності,

-назву і концентраціюдоданого антимікробного кон­ серванту,

- якщо необхідно, особливі умови зберігання.

РОСЛИННІ ЖИРНІ ОЛІЇ

Оlеа herbaria

ВИЗНАЧЕННЯ

Рослинні жирні олії - в основному тверді або рідкі тригліцериди жирних кислот. Вони можуть містити не­ велику кількість інших ліпідів, таких як віск, вільні жирні кислоти, часткові гліцериди або неомилювані речовини. Рослинні жирні оліі одержують із насіння,

плодів або серцевини/кісточок/ядер різн их рослин віджимом і/або екстракцією розчинником. Потім вони можуть бути рафіновані та гідрогенізовані. Якщо не­ обхідно, може бути доданий підхожий антиоксидант.

Нерафінована олія: олія , одержана із сировин и особ­ ливої якості механічними процесами ( наприклад, хо­ лодним віджимом або центрифугуванням).

Рафінована олія: олія, одержана віджимом і/або екст­ ракцією розчинником, потім рафінована або лугом (із подал ьшим знебарвленням і будь-яким дезодоруван­ ням), або фізичним рафінуванням.

Пдрогенізованна олія: олія, одержана віджимом і/або екстракцією розчинником, потім рафінована або лу­ гом , або фізичним рафінуванням, із можливим знебар­ вленням, потім висушена, гідрогенізована з подаль­ шим знебарвленням і дезодоруванням.

Для приготування лікарських засобів для парентераль­ ного застосування можуть бути використані лише олії, рафіновані лугом.

В И РОБ Н И ЦТВО

Вживають заходи, які забезпечують отримання олії, що задовольняє вимогам щодо вмісту бензо[а] п ирену, встановленим компетентни м уповноваженим орга­ ном. Постановою Єврокоміссиї ( ЕС) NQ 208/2005 вста­ новлено межу вмісту бензо[аjпирену не більше 2.0 ррЬ.

ОДЕРЖАННЯ СИРОЇОЛІЇ

Я кщо рослина має високий вміст олії, звичайно олію одержують віджимом при нагріванні з подальшою ек­ стракцією; якщо ж рослина має низький вміст олії, звичайно олію одержують прямою екстракцією.

еханічні процедури

А. Віджим

Гвинтове пресування під високим тиском. Процес скла­

дається з декількох або всіх нижче наведених стадій: очищення, висушування, лущення або декортикація, розмелювання, відварювання та вальцювання.

Під час очищення видаляють сторонній матеріал. Ви­ сушування може бути необхідним, якщо вологість на­ сіння перевищує бажаний для прямого пресування рівень. Декортикація використовується для одержан­ ня борошна грубого помелу з високим вмістом білка з r метою зменшення вмісту волокон і забруднень в олії. Відварювання використовують для різних цілей: завер­ шення руйнування олієвмісних клітин, зниження в'яз­ кості олії, коагуляції білків у борошні, регулювання рівня вологи, стерилізації насіння, детоксикації неба­ жаних компонентів насіння (госипол для сім'я бавов­ ни) і утримування певних фосфатидів у макусі, зни­ жуюч и так и м ч и ном втрати при п одальшому рафінуванні. Ефективність процесів віджіму така, що у макусі залишається тільки від 3 % до 6 % олії.

Вологегвинтовепресування. Грона завантажують у кліті

(для пальмових плодів) і переносять у горизонтальний стерилізатор, що використовує гостру пару і нагріван­ ня. Цей стерилізатор використовують для інактивації ферментів, відділення плодів від грон, коагуляції білків та ін. Після нагріван ня в автоклаві м'якуш подають на гвинтови й прес. Олію очищають центрифугуванням і висушують під вакуумом.

Попереднє пресування із подальшою екстракцієюрозчин­ ником. Проводять таку саму послідовність дій, як на­ ведено вище. Основна функція попереднього пресу­ вання - одержання макухи з високою проникністю для подальшої стадії екстракції розчинником. Екст­ ракцію проводять в апаратах або перколяційного, або заглибного типу. Ефективність процесу екстракції роз­ чинником така, що звичайно рівень залишкових кількостей олії в борошні становить менше І %.

В. Центрифугування

Центрифугуванням розділяють олійну фазу від водної, що містить водорозч инні компоненти і залишкові тверді частки . Цю операцію можна здійснити , вико­ ристовуючи:

-центрифугу із самоочисною чашою або диском ,

-декантери надосадової рідини, що являють собою горизонтальні турбіни. Вони оснащені циліндрич­ ною чашою, злегка конусоподібною з одного краю і спорядженою гвинтом, що безперервно обертаєть­ ся і скребе краї чаші. Гвинт і чаша обертаються з різною швидкістю. Тверді частки видаляють із ко­ нусоподібного кінця чаші, а олія витікає з іншого.

Екстракція розчинником. Екстракції передують такі стадіі: для розпушення лузги і встановлення рівнова­ ги в зволоженні насіння Їх витримують протя гом близько тижня при температурі нижче 24 °С Потім насіння очищають, розмелюють, лускуютьта вальцю­ ють. Розчин ником, що найбільш широко застосо­ вується, є суміш в основному п-гексану і метилпента­ ну (Температура кипіння: 65-70 ОС), звичайно звана

« гексаном». Внаслідок вогне- і вибухонебезпечності цієї суміші так ож можуть бути використані рідкі та надкритичні гази.

РАФІНУВАННЯ

Метою рафінування є видалення домішок і забруднень олії з можливою наймен шою шкодою для тригліце­ ридів і мінімальною втратою олії. Змен шують вміст таких речовин:

-вільних жирних кислот, що можуть спричиняти по­ гіршення якості олії за рахунок окиснення, при на­ гріванні давати смак диму та гострий запах (лужним рафінуванням),

-води, що сприяє ферментативним реакціям гідро­ лізу (лужним рафінуванням, висушуванням),

-часткових гліцеридів, що можуть спричиняти пінен­ ня та гіркий смак (нейтралізацією, промиванням),

-фосфатидів і фосфоровмісних речовин, що виявля­ ють емульгуючу здатність, які можуть спричиняти осад, потемніння олії при нагріванні, появу кала­ мутності та низьку органолептичну стабільність (лужним рафінуванням),

-барвників, таких як хлорофіл (лужним рафінуван­ ням), каротиноїдів (знебарвленням),

-гліколіпідів, що можуть утворювати колоїдні розчи­ ни з водою,

-вільних гідрокарбонатів, парафінів, воску і тягучих речовин ,

-металів (Fe, Cu, РЬ, Sn, Pt, Pd та ін.), які є сильними каталізаторами окиснення,

-пігментів, таких як госипол (у бавовня ній олії) або мікотоксинів, таких як афлотоксини (в основному в насінні арахісу),

-пестицидів,

-продуктів окиснення (альдегідів, пероксидів),

-білків, що викликають можливі алергіч ні реакції,

-неомилюва",ихречовин (стеролів, токоферол ів і інших вітамінів),

-поліциклічних ароматичних вуглеводнів.

Рафінування лугом. Процес включає такі стадії: рафі­ нування гідратацією, якщо необхідно, нейтрал ізація із використанням лугу, промивання та висушування.

Рафінування гідратацією. У ході цієї стадії, тобто при обробці водою і/або кислотою фосфорною, і/або на­ трію хлоридом видаляють фосфатиді! , фосфоровмісні речови ни та метали. Застосуваннн даної стадії зале­ жить від типу олії.

Нейтралізація лугом. Ця стадія змен шує вм іст вільних жирних кислот до менше 0. \ %: жирні КІІСЛОТИ пере­ творюються у жиронерозчинні мила, так звані «соуп­ стоки» . На ці мила адсорбцією можуть бути видалені інші речовини: слизові речовини, фосфаТИДІІ , продук­ ти окиснення, барвники та ін. Усі реЧОВИНІ !, що пере­ творилися в нерозчинні в олії при гідратаціі, видаляються. Недолі ком нейтрал ізації лугом с омилення частини нейтральних ол ій при невірно проведе ній lІеЙтралізації.

Промивання. Ця операція полягає у Вllдаленні наДЛ lllIl­ ку мила та лугу, залишкових кількостей металів, фос­ фатидів й інших домішок із використанням гарнчої води.

Висушування. Перед будь-якою подал ьшою стадією, такою як знебарвлення, під вакуумом видаляють воду, що зал ишилася .

Фізичне рафінування. Цей процес вкл ючає парову об­ робку олії під високим вакуумом при температурі вище 235 °С Цей метод може бути використаний для олій із природним низьки м вм істом фосфатидів і метал ів (пальмова, какао, маслинова олії), або з яких видалені фосфатиди та метали обробкою кислотою фосфорною концентрованою, із подальшою адсорбцій ною оброб­ кою активованими знебарвлююч ими смолами (для

соняшника, насіння ріпаку, бобів сої). Більш того, процес не може бути використаний для олій, чутли­ вихдо нагрівання (бавовняна олія), що темніють.

Знебарвлення. Загальним методом знебарвлення є об­ робка олії адсорбентом. Для цього олію звичайно на­ грівають при температурі 90 ОС протягом ЗО хв під ва­ куумом із знебарвлюючою смолою (природною або активованою) або вугіллям (активованим або ні); мо­ жутьбути також додані синтетичні кварцові адсорбен­ ти. При цьому виводяться речовини, які не були вида­ лені при рафінуванні, наприклад, каротиноїди та хлорофіл.

ДезоДорування. Дезодорування видаляє запах, леткі речовини та будь-які залишкові кількості розчинників, використаних при екстракції. Процес включає уприс­ кування сухої пари в олію, яку витримують під вакуу­ мом при високій тем пературі. У залежності від типу олії використовують різні температурні режими: від 200 ОС дО 2З5 ОС протягом від І год ЗО хв до З год або більше 240 ОС протягом ЗО хв.

Однією з основних побічних реакцій є термічне зне­ барвлення внаслідок розщеплення каротиноїдів при температурі вище 1 50 Ос. Цей метод викликає втрату речовин, які можуть бути перегнані (вільні жирні кис­ лоти, стероли , токофероли, частина рафінованої олії) і може викликати цис-mранс ізомеризацію подвійних зв'язків ненасичених жирних кислот.

ДЕМАРГАРИНИЗАЩЯ

Це видалення твердих часток і воску фільтрацією при низькій температурі (також називається депарафіні­ зацією). ці тверді частки та віск можуть погіршувати зовнішній вигляд олії й утворювати осад.

ПДРОГЕНJ3АЦIЯ

Гідрогенізацію висушеної і/або знебарвленої олії здійснюють, використовуючи каталізатор (наприклад, Ni, Pt, Pd) при тем пературі від 1 00 ОС до 200 ОС під тис­ ком водню. Потім каталізатор видаляють фільтрацією при температурі 90 ОС. Воден ь має бути ч истим : вільн и м від каталітичних отрут, води, і з н изьким вмістом вуглецю діоксиду, метану й азоту. Можуть бути одержані невеликі кількості полімерів. Транс-жирні кислоти утворюються при частковій гідрогенізації.

ХРОМАТОГРАФІЧНЕ ОЧИЩЕННЯ

для одержання високоочищених олій, в основномудля парентерального застосування, олію далі очищають, проводяч и крізь колонку з активованою смолою. Для забезпечення ефективності іноді можуть бути викори­ стані розчинники . М олекули з високою полярністю, такі як окиснені речовини, кислоти, спирти, часткові гліцериди та вільн і стероли , бажано видаляти .

Якщо олію використовуютьдля приготування лікарсь­ ких засобів для парентерального застосування, в ок­ ремій статті можуть бути встановлені інші межі кис­ лотного, перекисного чисел і вмісту води.

МАРКУВАН НЯ

На етикетці зазначають:

-якщо необхідно, що олія одержана віджимом або екстракцією,

-якщо необхідно, що олія придатна для приготування лікарських засобів для парентерального застосу­ вання,

-назву та концентрацію доданого антиоксиданту.