37_DFU_2.1 / DFU_Dopolnenie_2cr

осмотичний тиск, іонна сила тощо). Немає необхід­ ності завжди вивчати розчинення дозованої форми за всіх визначених умов. Кількість досліджуваних умов буде залежати від того, ч и можна знайти коре­ ляцію з результатам и іn vitro, отриман и м и за найбільш загальних умов дослідження, а саме при­ лад, інтенсивність перемішування або середовище розчинення і значення рИ. Кожен склад і кожна діюча речовина мають специфічні особли вості. Оц­ інка розчинення дозованої форми іn vitro має про­ водитися незалежно відрівня розробленої кореляції.

-Криву розчинення іn vitro порівнюють із кривою швидкості зростання концентрації діючої речови­ ни будь-яким способом . Навіть простим розміщен­ ням однієї кривої на іншій часто можна визначити наявність кореляції. Далі це можна кількісно квалі­ фікувати шляхом складання рівняння для кожної кривої та порівняння відповідних констант. Най­ простіший спосіб продемонструвати кореляцію -

графік залежності фракції, абсорбованої іn vivo, від

фракції, вивільненої іn vitro. При кореляції Рівня А це співвідношення зазвичай лінійне з нахилом І . Точка перетину може дорівнювати або не дорівню­ вати нулю залежно від того, чи існує період затрим­ ки до того, як система почне вивільняти діючу ре­ човину іn vivo, або швидкість абсорбції не м иттєва, що дасть в результаті обмежену кількість розчине­ ної, але не абсорбованої діючої речовини. У будь­ якому разі має бути кореляція точка-в-точку або Рівня А, якщо співвідношення лінійне з нахилом І . Це буде означати , що криві по суті сумістились.

-При отриманні кореляції Рівня А тестування іn vitro можна проводити при вивченні впливу виробничих змін, а саме незначних змін складу, м ісця вироб­ ництва, і заміни обладнання, постачальників допо-

міжних речовин, зміни дозування дозованої форми того самого складу. Однак, така екстраполяція для кореляції Рівня В і Рівня С неможлива.

При розробці кореляції використовують методи ста­ тистичноїобробки результатів, що враховують всі мож­ ливі коливання експериментальних даних. Це - кон ­ волюція і деконволюція.

8. ЛІТЕРАТУРА

Наведен и й список літератури, рекомендовани й до подальшого вивчення.

1 . S.c. Chow, J. Shao, H .Wang. Sample Size Calculations in Clinical Research. - London: Taylor&Francis, 2003. - 358 р.

2.WHO Expert Committee оп Specifications for Pharma­ ceutical Preparations. Annex 7, 8, 9. Fortieth Report, 2006. - 463 р.

3.Клинические испьпания лекарств / Мальцев В.И., Ефимцева т. к., Белоусов Ю.Б. и др. - К: МОРИОН, 2006. - 455 с.

4. Bioanalytical Method Validation: Guidance for І ndustry. - U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Centerfor Drug Evaluation and Research (CDER). CenterforVeterinary Medicine (СУМ); 200 1 .

5 . Принципи використання методів математичної ста­ тистики для визначен ня біоеквівалентності: Мето­ дичні рекомендації / Чубенко А. В., Бабич П . М . , Ла­ піч с.М., Єфісцева т.К.,Мальцев В.І., Рудик ю.с. - К.: Видавничи й дім «Авіцена» , 2004.- 66 с.

АЛЕРГЕННІ ПРОДУКТИ

Producta allergenica

ВИЗНАЧ Е Н НЯ

Алергенні продукти - фармацевтичні препарати, одержані з екстрактів природних вихідних матеріалів, що містять алергени, які є речовинами, що виклика­ ютьабо провокують алергічне захворювання (гіперчут­ ливість). .8елика частина алергічних ком понентів ма­ ють білкову природу. Алергенні продукти призначені для іn vivo діагностики або лікування алергічних зах­ ворювань (гіперчутливості), що приписуються до цих алергенів.

Алергенні продукти можуть бути у вигляді готового продукту, нерозфасованого висущеного препарату, розчинів або суспензій, призначених для подальщого концентрування або розведення перед застосуванням, або готового препарату у вигляді розчину, суспензії або ліофілізату. Алергенні продукти, призначені для парен­ терального застосування, уведення в бронхи і слизову оболонку ока, мають бути стерильними.

Алергенні продукти для діагностичного застосування

звичайно готують як немодифіковані екстракти в роз­ чині 50 % (06/06) гліцерину для скарифікаційного те­ сту. Для внутрішньошкірних проб абодля випробувань провокацією назальним, окулярним або бронхіальним шляхом можуть бути приготовані підхожі розведення водних або гліцеринових екстрактів алергенних про дуктів, або безпосередньо перед використанням ліо­ філізовані немодифіковані екстракти могут бути роз­ чинені.

Алергенні продукти для імунотераnіі можуть бути або немодифікованим и екстрактами, або модифіковани­ ми хімічно і/або адсорбованими на різні носії (наприк­ лад, алюміній гідроксид, кальцію фосфат або тирозин).

Вимоги даної статті не стосуються хімічних речовин, що використовуються винятково в діагностиці контак­ тнихдерматитів. хімічно синтезованих продуктів, алер­ генів, одержаних технологією р-ДНК, готових про­ дуктів, що використовуються на основі індивідуальних алергенів пацієнта. Вони не обов 'язкові так само до алер­ генних продуктів для застосування у ветеринарії.

ВИРОБН И UТВО

Алергенні продукти одержують з широкого ряду алер­ генних вихідних матеріалів. Часто їх випускають у виг­ ляді нерозфасованих продуктів призначених для по­ дальшого розведення або концентрування перед застосуванням. Вони можуть бути обробленими для мо­ дифікування або зменшення алергенної активності або можуть залишатися немодифікованими.

Матеріали тваринного або людского походження, що ви користовуються у виробництві алерген них про-

Апергеииі проДУкти

дуктів, мають витримувати вимоги етапі «5.1. 7ВіРУС­

на безпека».

ВИХ1ДНІ МАТЕPlА!ІИ

Вихідними матеріалами для приготування алергенних продуктів звичайно є пилок, плісеневі грибки (плі­ сень), кліщі, епітелії тварин, отрути перепончасток­ рилих і певні харчові продукти .

Алергенні продукти характеризують за походженням і типом, методом збирання або приготування , поперед­ ньою обробкою. Їх зберігають у певних умовах, що зво­ дять до мінімуму розкладання.

М етод збирання або приготування, як і обробка вихі­ дних матеріалів, мають бути такими, що, по можли­ вості, забезпечують постійний якісни й і кількісний склад продукту із серіїдо серії.

Пилок. Вміст потенційних хімічних забруднень, таких як пестициди і важкі метали, має бути зведений до мінімуму. Вимоги мікроскопічного випробування вит­ римує пилок, що м істить не більше І % стороннього пилка і не більше 1 % спор плісені.

Кліщі і плісень. У плісені вміст біологічно активних забруднень, таких як м ікотоксини, має бути зведений до мінімуму, і наявність будь-яких кількостей має бути обгрунтована. Слід звести до мінімуму наявність будь­ якого алергенного компонента середовища, що вико­ ристовуєтьсядля культивування кліщів і плісені як ви­ хідни й м атеріал . В и користання середовища культивування, що містить речовини людського або тваринного походження , має бути обгрунтоване і , якщо необхідно, має бути відповідним чином оброб­ лене для інактивації або видалення можливих інфек­ ційних переносників захворювань.

Епітелій тварин. Епітелій тварин має бути одержаний із здорових тварин для уникнення можливого забруд­ нення інфекційними переносниками захворювань.

процЕс ВИРОБНИЦТВА

Алергенні продукти звичайно одержують екстракцією і можуть бути очищені від вихідних матеріалів, вико­ ристовуючи відповідні методи, для яких підтвердже­ но, що вони зберігають біологічні властивості алерген­ них компонентів. Алергенні продукти виробляють в умовах, що забезпечують зведення до мінімуму ріст мікроорганізмів і ферментативне розщеплення.

Проведення будь-яких процесів очищення призначе­ не звести до мінімуму вміст будь-яких потенційних подразливих н изькомолекулярних компонентів або інших неалергенних компонентів.

Алергенні продукти можуть містити підхожий анти­ мікробний консервант. Природа і концентрація анти­ мікробного консенрванта мають бути обгрунтовані.

Процес виробництва маєрізні стадії.

Нативні алергенні екстракти одержують після відділен­ ня від екстрагованих вихідних матеріалів.

Проміжні алергенні продукти одержують подальшою обробкою або модифікацією нативних алергенних ек­ страктів. Модифікують хімічними (хімічна кон'югація) або фізичними процесами (фізична адсорбція на різні носії, наприклад, алюмінію гідроксид, кальцію фос­ фат або тирозин). Вони можуть бути так само моди­ фіковані включенням у такі переносники, як ліпосо­ м и або мікросфери , або шляхом додавання і нших біологічно активних агентів, що підвищують ефек­ тивність або безпеку. Проміжні алергенні продукти можуть бути ліофілізовані.

Нерозфасовані алергенні препарати складаються з про­ дуктів у розчині або суспензії, які надалі не обробля­ ють, не модифікують і готові до розведення або напов­ нення в кінцеві контейнери.

СТАн'ПАРТНИЙ ПРЕПАРАТ ПІДПРИЄМСТВА

Вибирають підхожий репрезентативни й препарат як стандартний препарат підприємства (СП П (lHRP», характеризують і використовують його для контролю відтворюваності продукту із серії до серії. С П П збері­ гають у вигляді підхожих аліквот в умовах, що забез­ печують стабільність, звичайно ліофілізованими.

Характеристика стандартного препарату підприємства.

Об'єм випробувань для опису СППзалежить від природи алергенного вихідного матеріалу, знання алергенних ком­ понентів, наявності відповіднихреактивів, а також пе­ редбачуваного використання. Характеризовані СППви­ користовують як препарати порівняння при контролі серій нативних алергенних екстрактів або проміжних алергенних продуктів і, якщо можливо, при серійному контролі кінцевих алергенних препаратів.

С П П характеризують визначенням в місту біл ка і білкового профілю, використовуючи підхожі методи (такі як ізоелектрофокусування, поліакриламідний гель електрофорез, імуноелектрофорез або профіль молекулярно-масового розподілу). Алергенні компо­ ненти можуть бути визначені відповідними методами (наприклад, імуноблоттингабо поперечн и й радіоіму­ ноелектрофорез). Характеристика алергенних ком по­ нентів може включати ідентифікацію підхожих алер­ ге нів на основі серологічних або і н ш и х м етодів, використовуючи збір або окрему сироватку алергічно­ го пацієнта, або алерген-специфічні поліклональні або моноклональні антитіла. Якщо є в наявності алергенні речовини порівняння, може бути проведене визначен­ ня вмісту індивідуальних алергенів. Якщо можливо, індивідуальні алергени ідентифікують відповідно до міжнародної установленої номенклатури .

Якщо можливо, проводять визначення біологичної активності С П П із використанням методів іn vivo, та­ ких як шкірні проби, і виражають в одиницях біологі-

чної активності. Я кщо неможливо, для певних екст­ рактів активність визначають підхожими методами імуноаналізу (наприклад, заснованими на інгібуванні здатності зв'язувати антитіла специфічного імуногло­ буліну Е) або методам и кількісного визначення одно­ го основного ком понента.

ІДЕ НТИФ І КАЦІЯ

Ідентичність підтверджують на проміжній або іншій п ідхожі й стадії, порівнюючи з білковим профілем С П П , використовуючи підхожий метод (наприклад, ізоелектрофокусування, натрію додецилсульфат - поліакриламідний гель електрофорез або імуноелект­ рофорез).

В ИП РОБУВАН НЯ

Розробленірізні біохімічні і імунологічні випробування для якісної та кількісноїхарактеристики алергенів. Однак, деякіметоди особливо для визначення алергенноїактив­ ності і алергенного профілю на даний час не доступні для всіх продуктів. Це пов 'язано з відсутністю знань щодо алергенних компонентів або не доступністю потрібних реактивів. Узв 'язку з цим алергенні продукти класифі­ кують у різні категорії відповідно із зростанням вимог щодо випробувань залежно від якості та передбачува­ ного застосування.

Якщо можливо, для кінцевого препарату проводять такі випробування. Якщо неможливо, іх слід проводити для екстрактів якомога пізніше в процесі виробництва, на­ приклад, безпосередньо на попередній стадії(модифікаціі

розведення і т.д.), що перетворює продукт у непридат­

ний для випробування кінцевий препарат.

Вода (2. 5. 12). Не більше 5 % для ліофілізованого про­ дукту.

Стерильність (2. 6. І). Алергенні продукти , призначені для парентерального, бронхіального застосування і введення в слизову оболонку ока, мають витримувати випробування на стерильність.

Вміст білка. Від 80 % до 1 20 % вмісту від зазначеного на етикетці даної серії. Я кщо можливо випробування біологічної активності, визначення вмісту білка мож­ на не проводити.

Профіль білків. Білковий склад визначають підхожи- r м и методами , і він має відповідати білковому складу СПП .

Аномальна токсичність (2. 6. 9). Алергенні продукти ,

одержані з плісені і призначені до парентерального застосування (крім скарифікаційного тесту), мають витримувати випробування на аномальну токсичність для імуносироватки і вакцин для застосування люди­ ною.

Можливе проведення різних додаткових випробувань, що іноді характеризуються підвищеною селективністю в залежності від випробовуваного алергенного продук­ ту, але в будь-якому разі для алергенних продуктів, призначених для терапевтичного застосування, мають бути проведені валідовані випробування визначення активності (загальної алергенної активності, визна­ чення індивідуальних алергенів або будь-які інші об­ грунтовані випробування).

Алюміній (2. 5. 13). Не менше 80 % і не більше 1 20 % від кількості, зазначеної на етикетці, але в будь-якому разі не більше 1 .25 мг на одну людську дозу, якщо немає інших зазначень і якщо як адсорбент використовують алюмінію гідроксид або алюмінію фосфат.

Кальцій (2. 5. 14). Не менше 80 % і не більше 1 20 % від кількості, зазначеної на етикетці, я кщо як адсорбент використовують кальцію фосфат.

Профіль антигенів. Ідентифікують антигени за допо­ могою підхожих методів, використовуюч и антиген­ специфічні тваринні антитіла.

Профіль алергенів. Ідентифікують основні алергенні компоненти задопомогою підхожих методів, викори­ cToByючи алерген-специфічні людські антитіла.

Загальна алергенна активність. Не менше 50 % і не більше 200 % від зазначеної на етикетці активності при визначенні методом інгібування здатності зв'язувати антитіла специфічного імуноглобуліну Е або іншим підхожим еквівалентни м іn vitro методом .

Індивідуальні алергени. Від 5 0 % до 200 % від зазначе­ ної на етикетці кількості, визначеної підхожим мето­ дом.

ЗБЕРІГАННЯ

Адсорбовані алергенні продукти не мають бути замо­ рожені.

МАРКУВАННЯ

На етикетці зазначають:

-біологічну активність і/або вміст білка, і/або концентрацію екстракту,

-шляхи введення і призначене застосування,

-умови зберігання,

-якщо необхідно, назву і кількість доданих антимікробних консервантів,

-для ліофілізованих препаратів:

-назву, склад і об'єм рідини, що додається для роз- ч инення ,

-термін придатності препарату після розчиненя ,

-якщо необхідно, що препарат стерильний,

-якщо необхідно, назву і кількість адсорбенту.

ВАКЦИНИ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ

ЛЮДИНОЮ

Vaccina ad usum humanum

Комбіновані вакцини, для яких відсутні монографії, що описують дану особливу комбінацію, мають витри­ мувати вимоги кожної окремої статті на індивідуаль­ ний компонент з будь-якими необхідними модифікаціями, затвердженими компетентним уповноваженим орга­ ном.

ВИЗНАЧЕННЯ

Вакцини для застосування людиною - лікарські за­ соби, що м істять речовини, здатні викликати у люди­ ни специфічну й активну імунну реакцію проти інфек­ ційного агента або токсину, або антигену, виробленого ним. Вони повинні мати показники прийнятної іму­ ногенної активності в організмі людини при застосу­ ванн і у відповідності зі спеціально розробленою схе­ мою вакцинації. Вони можуть містити ад'юванти.

Вакцини для застосування людиною можуть містити: організми інактивовані хімічними або фізичними ме­ тодами , що виявляють адекватні імуногенні власти­ вості; живі організми за природою авірулентні або об­ роблені для ослаблення вірулентності при збереженні адекватних і муногенних властивостей ; антигени, ек­ страговані з організмів або ті, що секретуються ними, або одержані шляхом генної інженерії; антигени мо­ жуть бути використані в Їх природному стані або мо­ жуть бути детоксиковані хімічними або фізичними методами, а також можуть бути агреговані, полімери­ зовані або кон 'юговані для посилення імуногенності.

Термінологія, що використовується в монографіях на вакцини для застосування людиною, наведена в статті

5.2. 1.

Бактеріальні вакцини - суспензії різного ступеня ка­ ламутності у безбарвних або майже безбарвних ріди­ нах, або вони можуть бути ліофілізовані. Вміст живих або інактивованих бактерій виражають у Міжнарод­ них Одиницях каламутності або, якщо необхідно, виз­ начають прямим підрахунком клітин , або у разі живих бактерій підрахунком життєздатних бактерій.

Бактеріальні анатоксини готують із токсинів, зменшу­ ючи токсичність до рівня, що не виявляється, або по­ вністю видаляючи Їх фізичними або хімічними мето­ дами , при цьому зберігаючи адекватні імуногенні властивості. Токси н и одержують з певних штам ів мікроорганізмів. Метод виробництва має бути таким , п р и якому анатоксин н е має піддавати реверсії в ток­ син. Анатоксини можуть бути рідкими або ліофілізо­ ваними. Вони можуть бути очищеними і адсорбова­ ними. Адсорбовані анатоксини суспензії білих або сірих часток, диспергованих у безбарвній або блідо­ жовтій рідині, можуть утворювати осад на дні контей­ нера.

Вірусні вакцини готують із вірусів, вирощених у твари­ нах, пташиних ембріонах, у відповідній культурі клітин або тканин або культивовані в клітинах, одержаних шляхом генної інженерії. Це рідини різної каламут­ ності в залежності від типу лікарського засобу або мо­ жуть бути ліофілізовані. Рідкі і ліофілізовані лікарські засоби після розч инення можуть забарвлюватися , якщо в живильному середовищі як рН індикатор був використаний, наприклад, феноловий червоний.

ВИРОБН И ЦТВО

Загальні положення. Слід показати, що спосіб вироб­ ництва даного продукту дозволяє постійно одержува­ ти серії, аналогічні з серією з підтвердженою клінічною ефективністю і безпекою для людини. Вимоги до ви­ робництва, що включають контроль якості в процесі виробництва, зазначені в окремій статті. Я кщо немає інших зазначень, певні випробування можуть бути пропущені, якщо, наприклад, валідаційними дослід­ женнями показано, що виробничі процеси забезпечу­ ють постійне одержання продукту, що витримує вип­ робування.

Якщо немає інших зазначень, вакцини виробляють, використовуючи системи посівних серій. Методи при­ готування мають забезпечувати підтримку адекватних імуногенних властивостей , одержання безпечних лікарських засобів і запобігати забрудненню сторон­ німи агентами.

Матеріали тваринного або людського походження, що використовуються у виробництві вакцин, мають ви­ тримувати загальні вимоги статті «5. 1. 7. Вірусна безпе­ ка» разом з більш специфічними вимогами з вірусної безпеки, наведеними устаттях «5.2.2. Курячізграі вільні від специфічнихnатогеннихагентів для виробництва та контролю якості вакцин», «5.2.3. Клітинні субстрати для виробництва вакцин для застосування людиною», «2. 6. 16. Випробування на сторонні агентиу віруснихвак­ цинах для застосування людиною» та в окремих статтях.

Якщо немає інших зазначень, у виробництві кінцевої серії вакцини число пасажів вірусу або субкультур бак­ терій від головної посівної серіі не має перевищувати числа, використаного для виробництва вакцини, що виявила в клінічних випробуваннях задовільну безпе­ ку і ефективність.

Вакцини мають бути якомога вільніші від відомих інгредієнтів, що викликають токсичні, алергічні або інші небажані реакції у людини . Можуть бути введен і відповідні добавки, включаючи стабілізатори або ад'ю­ ванти. Пеніцилін і стрептоміцин не використовують на жодній стадії виробництва, а також не додають у кінцевий продукт, однак в обrpунтованих і дозволених випадках можуть бути використані головні посівні серії, приготовані на середовищах, що містять пені­ цилін або стрептоміцин.

Постійність продукції - важлива властивість вакцин­ ної продукції. В окремих статтях на вакцини для зас­ тосування людиною наведені межі для різних випро-

бувань, проведених у ході виробництва та в кінцевої серії. Ці межі можуть бути у вигляді максимального, мінімального рівня, максимального або мінімального допуску близько зазначеного рівня. Відповідність заз­ наченим межам необхідна, але може бути недостат­ ньою для забезпечення постійності виробни цтва да­ ної вакцини. Тому для відповідних випробувань до кожного продукту виробник має визначити відповід­ ну дію або межу, або межі випуску, що застосовується з точки зору результатів, одержаних для серій, що пройшл и клінічні випробування, і тих, які викорис­ товуються для демонстрації постійності продукту. Ці межі можуть бути згодом уточнені на статистичній ос­ нові, виходяч и з даних виробництва.

Субстратидлярозмноження. Субстратидля розмножен­ ня мають витримувати відповідні вимоги Фармакопеї (5.2.2, 5.2.3) або за Їх відсутності вимоги, затверджені компетентни м уповноваженим органом. Операції з банком клітин і подальшою культурою клітин прово­ дять в асептичних умовах в зоні, де не містяться інші клітини. Сироватка і трипсин, які використовують при приготуванні клітинних суспензій, мають бути вільні від сторонніх агентів.

Посівні серії. Штам бактерій або вірусів, використа­ ний у головній посівній серії, ідентифікують за хро­ нологічними записами , які містять інформацію про джерело штаму і подальші маніпуляції з ним. Прово­ дять відповідні дослідження на підтвердження відсут­ ності сторонніх мікроорганізмів у посівній серії.

Живильне середовище. Живильні середовища мають бути , наскільки це можливо, вільні від відомих ком­ понентів, що викликають токсичні, алергічні або інші небажані реакції у людини; якщо необхідне включен­ ня таких інгредієнтів, слід показати , що їх кількість у кінцевій серії скорочена до рівня, що гарантує безпе­ ку продукту. У живильному середовищі для клітин може бути використана дозволена сироватка тварин (але не людська), але середовища, які використовують для підтримки зростання к л ітин у період розмножен­ ня вірусу, не мають містити сироватки , якщо немає інших зазначень. Середовище для культури клітин може містити такі індикатори рН , як феноловий чер­ вони й і дозволені антибіотики в найменшій ефек­ тивній концентрації, однак краще використати у ви­ робництві середовище, вільне від антибіотиків.

Розмноження і збір. Посівні культури розмножують і збирають за певних умов. Ч истоту збору підтверджу­ ють відповідними випробуваннями, як зазначено в окремій статті.

Контрольні клітини. Для вакцин, що виробляють на культурах клітин , контрольні клітини підтримують і випробовують, як зазначено. Для забезпечення віро­ гідного контролю ці клітини мають утримуватися в умовах, практично ідентичних до тих, які використо­ вуються для виробничої культури клітин, включаючи використання тих самих серій середовища або заміни середовища.

Контрольні яйця. Для живих вакцин, що виробляють­ ся з використанням яєць, контрольні яйця інкубують і випробовують, як зазначено у окремій статті.

Очищення. Де можливо, проводять валідовані проце­ дури очищення.

Інактивація. Інактивовані вакцини виробляють, вико­ ристовуючи валідовані процеси інактивації, показав­ ши їх ефективність і постійність одержаних резуль­

татів. Там , де визнана потенційна можливість за­ бруднення збору, наприклад , для вакц и н , що одержують з використанням яєць від здорових птахів із не-SРF(СП В) зграї, процеси інактивації валідують з урахуван ням можливих потенційних забруднень. Випробування інактивації проводять відразу після процесу інактивації, якщо немає інших зазначень.

Стабільність проміжних продуктів. У ході виробництва вакцин на різних стадіях одержують проміжні продук­ ти, які часто зберігають протягом тривалого часу. Та­ кими проміжними продуктами є:

-посівні серії,

-живі або інактивовані збори бактеріальних або вірусних культур,

-очищені збори, які можуть містити токсини або ана­ токсини , полісахариди, бактеріальні або вірусні сус­ пензії,

-очищені антигени,

-адсорбовані антигени,

-кон'юговані полісахариди,

-кінцеві нерозфасовані вакцини,

-вакцини в кінцевому закупореному контейнері, що зберігають при температурі більш низькій за ту, що використовувалася при дослідженнях стабільності, і призначені для випуску без повторного кількісно­

го визначення.

Для проміжних продуктів (крім тих, які використову­ ють швидко) проводять випробування стабільності в заданих умовах зберігання для виявлення очікуваних меж розкладання. Для кінцевих нерозфасованих вак­ цин випробування стабільності може бути проведене на репрезентативному зразку в умовах еквівалентних тим, які передбачені для зберігання. Для кожного про­ міжного продукту (крім посівних серій) за результата­ м и випробувань стабільності встановлюється період прийнятної придатності у визначених умовах зберіган­

ня.

Кінцевий нерозфасований продукт. Кінцевий нерозфа­

сований продукт готують змішуванням інгредієнтів вакцин в асептичних умовах.

Адсорбенти. Вакцини можуть бути адсорбовані на алю­ мінію гідроксиді, алюмінію фосфаті, кальцію фосфаті або іншому підхожему адсорбенті; адсорбенти готують у спеціальних умовах, що забезпечують відповідний фізичний стан і адсорбційні властивості.

Антимікробні консерванти. Антимікробні консерван­ ти використовують для запобігання псуванню або

несприятливим ефектам внаслідок мікробного заб­ руднення вакцин протягом їх використання . Анти­ мікробні консерванти не вводять в ліофілізовані про­ дукти. Звичайно антимікробні консерванти не вводять в однодозові рідкі лікарські засоби. Для багатодозових рідких лікарських засобів необхідність введення ефек­ тивного антимикробного консерванта визначають з урахуванням можливого забруднення протягом вико­ ристання і максимал ьного рекомендованого терміну використання після розкриття контейнера.

При використанні антимікробного консерванта слід показати, що не знижується безпека або ефективність вакцин. Звичайно не допускається використання ан­ тибіотиків як антимікробних консервантів.

При розробці вакцин уповноваженому органу мають бути подані дані, що підтверджують ефективність виб­ раного консерванта впродовж усього терміну придат­ ності лікарського засобу.

Ефективність антимікробного консерванта оцінюють, як зазначено в статті 5. /.3. Якщо не можуть бути ви­ конані вимоги ні критерію А, ні критерію В, в обгрун­ тованих випадках до вакцин для застосування люди­ ною можна застосовувати такі критерії: число бактерій не має збільшуватися за 24 год і 7 діб, за 1 4 діб лога­ рифм зниження числа бактерій має складати не мен­ ше 3; за 28 діб число бактерій не має збільшуватися; число грибів не має збільшуватися за 1 4 і 28 діб.

Кінцева серія. Кінцеву серію вакцин для парентераль­ ного застосування виготовляють, розливаючи в асеп­ тичних умовах кінцевий нерозфасований продукт у стерильні контейнери з контролем першого розкрит­ тя, які, якщо необхідно, після ліофілізації лікарського засобу закупорюють таким чином, щоб виключити забруднення. Кінцеву серію вакцин не для паренте­ рального застосування виготовляють, розливаючи у підхожих умовах кінцевий нерозфасований продукт в стерильні контейнери з контролем першого розкрит­ тя.

Опис. Кожний контейнер (пляшка, шприц або ампу­ ла) у кожній кінцевій серії має бути переглянутий ві­ зуально або механічними способами для підтверджен­ ня відповідності за описом .

Ступінь адсорбції. При розробці адсорбованих вакцин ступінь адсорбції оцінюється як частина випробувань на стабільність. Ступінь адсорбції у специфікації для кінцевого продукту встановлюють виходячи з резуль­ татів, одержаних для серій , використаних у клінічно­ му випробуванні. Узагальнені дані зі стабільності вак­ цин мають показати , що впродовж всього терміну придатності .лікарського засобу ступінь адсорбції не нижчий за ступінь адсорбції серій, використаних у клінічному випробуванні.

Стабільність. При розробці лікарського засобу слід показати, що активність кінцевої серії зберігається впродовж всього терміну придатності; оцінюють зни­ ження активності в рекомендованих умовах зберіган­ ня, і надмірне зниження активності навіть в тому разі,

якщо значення активності знаходиться в допустим их межах, може вказувати на непридатність вакцини.

Термін придатності. Якщо немає інших зазначень, терм ін пр идатності встановлюють від початку кількісного визначення або з моменту початку першо­ го кількісного визначення для комбінованих вакцин. Для вакцин, шо зберігаються при температурі нижчій, за ту, що використовувалася при випробуваннях ста­ більності, і призначених для випуску без повторного кількісного визначення термін придатності розрахо­ вують від дати закінчення зберігання при низькій тем­ пературі. Я кщо для даної вакц и н и не проведене кількісне визначення, термін придатності розрахову­ ють від дня затвердженого випробування, що підтвер­ джує стабільність лікарського засобу або, при відсут­ ності цього, від дня ліофілізації або від дня заповнення кінцевих контейнерів. Для комбінованих вакцин, ком­ поненти яких знаходяться в окремих контейнерах, за термін придатності лікарського засобу беруть термін придатності одного з компонентів, що закінчується першим.

Термін придатності застосовується для вакцин, що зберігаються у запропонованих умовах.

Випробування на тваринах. У відповідності до положен­ ня Європейської Конвенції із «Захисту хребетних тва­ рин, що використовуються для експериментальних та інших наукових цілей» , випробування мають бути про­ ведені таким чином, щоб використати якомога менше тварин, заподіювати Їм найменший біль, страждання, стрес або тривалу шкоду. Виходячи з даного положен­ ня, визначають критерії оцінки випробувань, включе­ них в окремі статті. Наприклад, якщо зазначено, що тварина виявляє позитивну реакцію, інфікована та ін. або спостерігаються типові клінічні ознаки або заги­ бель, тоді, як тільки одержано досить свідчень про по­ зитивність результатів досліджуваних тварин, Їх або гуманно знищують, або відповідни м чином лікують для запобігання зайвим стражданям. Відповідно до «Загальних зауважень» можуть бути використані аль­ тернативні методи випробування, що дозволяють по­ казати відповідність вимогам окремої статті, викори­ стання подібних випробувань особливо заохочується, якщо воно веде до виключення або скорочення вико­ ристання тварин або скорочує їх страждання.

В И П РОБУВАН НЯ

Вакцини мають витримувати випробування, зазначені в окремих статтях, включаючи, якщо необхідно, вип­ робування , наведені нижче.

рИ (2.2.3). Рідкі вакцини після розчинення, якщо не­ обхідно, мають витримувати межі рН , затверджені для конкретного лікарського засобу.

Ад'юванти. Якщо вакцина містить ад'юванти, слід виз­ начати їх кількість, яка знаходиться в прийнятних ме-

жах відносно кількості, що очікується (див. також вип­ робування на алюміній і кальцій, наведені нижче).

Алюміній (2.5. 13). Якщо у вакцині використаний алю­ мінієвий адсорбент, має бути не більше 1 .25 мг алю­ мінію (АІ) в одній дозі для людини, якщо немає інших зазначень.

Кальцій (2.5. 14). Я кщо у вакцині використаний каль­ цієвий адсорбент, має бути не більше 1 .3 мг кал ьцію (Са) в одній дозі для людини, якщо немає інших заз­ начень.

Вільний формальдегід (2. 4. 18). ЯКЩО при приготуванні вакцин був використаний формальдегід, має бути не більше 0.2 гlл вільного формальдегіду в кінцевому про­ дукті, якщо немає інших зазначень.

Фенол (2.5. 15). Я кщо при приготуванні вакцин був використаний фенол, має бути не більше 2.5 гlл фе­ нолу в кінцевому продукті, якщо немає інших зазна­ чень.

Вода (2.5. 12). Не більше 3.0 % (мІм) для ліофілізова­ них вакцин, якщо немає інших зазначень.

Об'єм, що витягається (2. 9. 17). Якщо немає інших заз­ начень, вакцини мають витримувати випробування на об'єм , що витягається.

ЗБЕРІГАН НЯ

У захищеному від світла м ісці. Я кщо немає інщих заз­ начень, зберігають при тем пературі (5±3) ОС; не допус­ кається заморожування рідких адсорбованих вакцин.

МАРКУВАН НЯ

На етикетці зазначають:

-назву лікарського засобу,

-інформацію, що ідентифікує кінцеву серію,

-дозу, що рекомендується для застосування людиною, і шлях введення,

-умови зберігання,

-термін придатності,

-назву та кількість усіх антимікробних консервантів,

-назви всіх антибіотиків, ад'ювантів, барвників або

стабілізаторів, що входять до складу вакцини,

-назви всіх компонентів, здатних викликати неспри­ ятливу дію, і будь-які протипоказання щодо засто­ сування вакцини ;

-для ліофілізованих вакцин:

-назву або склад і об'єм рідини, що додаеться для розчинення,

-термін придатності лікарського засобу п ісля роз­ чинення.

Сторонні ефіри в ефірних оліях (2. 8. 6).

Залишок після випарювання ефірних олій (2. 8. 9).

Вода (2. 8. 5).

Розчинність ефірних олій у спирті (2. 8. 10).

Фальсифікація. ЯКЩОдоцільно, можуть бути проведені випробування з виявлення однієї або більше фальси­ фікацій методом тонкошарової хроматографії (2.2.27) або газової хроматографії (2.2.28) з використанням, ЯКЩО необхідно, хірал ьної колонки, або будь-яким іншим відповідним методом.

Хроматографічний профіль. Газова хроматографія

(2. 2.28): методом внутрішньої нормалізації.

Нарівні з випробуванням на придатність хроматогра­ фічної системи, наведеним у окремій статті, ЯКЩО не­ обхідно, перевіряють придатність хроматографічної системи, використовуючи наведене нижче випробу­ вання, що проводиться періодично в рамках робіт з експлуатаційної кваліфікації обладнання.

Хроматограма, представлена на Рис. 2098- 1 , наведена як приклад.

Розчин порівняння: ФеЗ ефірної ОЛії. ЯКШО необхідно,

розчин порівняння може бути розведений гептаном Р.

Колонка:

- матеріал: кварц;

7

3

-розмір: 60 м Х 0.25 мм;

-нерухома фаза: макрогол 20 ООО Р (0.25 мкм).

Газ-носій: гелій для хроматографії Р.

Лінійна швидкість газу-носія: 1 .0 мл/хв.

Поділ потоку: І :500. Співвідношення розподілу пото­ ку/об'єму проби, що вводиться, можна відрегулювати у відповідності зі специфікою використовуваного при­ ладу за умови зберігання завантаження на колонку.

Температура:

Детектор: полуменево-іонізаціЙниЙ.

Об'єм проби, що вводиться: І мкм.

Ідентифікація компонентів: використовують хроматог­ раму фезефірної олії.

Придатність хроматографічної системи: розчин по­ рівняння:

-коефіцієнт розділення: не менше 1 .5 між піками лі­ налолу та ліналіл ацетату;

-співвідношення сигнал/шум: не менше 1 00 для піка деканалу;

8

9

-

5. ліналол

6. ліналілу ацетат