37_DFU_2.1 / DFU_Dopolnenie_2cr

Аис=. Для оцінювання параметра А ис= необхідно ек­ страполювати криву залежності концентрації від часу до нескінченності, У загальному випадку цей параметр обчислюють за формулою:

(6)

де:

Рисунок 1 . Графічне ілюстрування правила трапеції

Площу під кривою (А ИС) обчислюють шляхом взяття середнього двох послідовних значень кон центрації лікарського засобу (Сі і Сі_ ' ) та добутку цього середнь­ ого на різницю значень часу між відповідними двома точками вимірювань (!;и lі_')' Усі одержані окремі зна­ чення треба просумувати для одержання значення А ис від О до останньої точки вимірювання. Такий підхід називається лініuним трапецеїдальним підходом:

У зв'язку з тим, що точки взяття зразків протягом фази елімінації відстоять одна від одної все далі та далі, то їх внесок до загальної площі під кривою може бути значним. Тому помилки вимірювань, зроблені протя­ гом цього періоду, будуть значно впливати на резуль­ тати дослідження. Із метою усунення впливу таких

КеІі 11/2. Константа елімінації Кеl необхідна для оціню­

вання параметра А ис= . Її можна визначити, побуду­ вавши лінійне рівняння регресії залежності логариф­ му кон це нтрації від часу на ділян ц і елімі нації фармакокінетичної кривої методом найменших квад­ ратів. Коефіцієнт біля залежної змінної цього рівнян­ ня регресії є константою елімінації (див. Рис. 2).

Час(угодинах)

Рисунок 2. Оцінка константи елімінаціїза допомогою регресійного аналізу

Період напіввиведення 11/2 оцінюється за допомогою константи елімінації Кеl:

Час(години)

Рисунок 3. Графічна інтерпретація А иCI_

Нормалізоване Стах. Є відношенням Стах доА ис.

Сау - середня концентрація в інтервалі дозування після встановлення стаціонарної концентрації. Обчислюють за формулою:

АИСt

Сav = (8) t

Флуктуацію стаціонарноїконцентраціїпрепарату (Df)

обчислюють за формулою:

- Cav

МRT середній часутримування препаратуу крові (се­

редній резидентний час). Це середня тривалість пере­ бування молекул ліків в організмі, не враховуючи тих молекул, що виведені з організму шляхом процесів ме­ таболізму та елімінації. Цей показник використовують у разі повільного всмоктування лікарської речовини і обчислюють за формулою:

Tpaцiю лікарського засобу в організмі від моменту його попадання лікарського засо­ бу в організм до повного видалення з ньо­ го на концентрацію лікарського засобу в організмі, яку обчислюють за формулою:

де:

( 1 2)

( 1 3)

5.7.3. Статистичний аналіз

Розрізняють декілька видів біоеквівалентності , що обумовлюють особливості аналізу результатів дослід­ ження. Це такі види:

середня - встановлюється на основі порівняння се­ редніх геометричних фармакокінетичних параметрів (звичайно А ис, Стах);

популяційна - одержання та порівняння не тільки се­ редніх оцінок, вибраних для встановлення біоеквіва­ лентності параметрів, але й побудову та порівняння повного розподілу фармакокінетичних параметрів су­ купності (популяції), що досліджується ;

індивідуальна - враховує внутріщньосуб'єктну та міжсуб'єктну варіації та припускає, що значення виб­ раних параметрів будуть достатньо близьким и для більшості суб'єктів сукупності, що розглядається.

Підхід, що застосовується для встановлення біоеквіва­ лeHTHocTi. Статистичним підходом, що застосовуєть­ ся для того, щоб зробити висновок про біоеквіва­ лентність, є підхід, який rрунтується на довірч их межах. Суть цього підходу полягає в тому, шо оцінені відмінності між відповідними фармакокінетичними параметрами разом із 90 % довірчими інтервалами для них мають знаходитися у межах заданої зони еквіва­ лентності. Згідно теорії побудови довірчих інтервалів, при нормальному розподілі , це є еквівалентним зас­ тосуванню двох односторонніх критеріївдля перевірки статистичної гіпотези при 5 % рівні значущості.

Статистичні гіпотези, що перевіряються. Використан­ ня середньої біоеквівалентності є традиційним і перед­ бачає порівняння середніх значень вибраних фарма­ кокінетичних параметрів. При цьому у явному вигляді не досліджується м іжіндивідуальна варіабельність фармакокінетичних показни ків у суб'єктів п ід час прийому досліджуваних лікарських засобів.

Для встановлення середньої біоеквівалентності реко­ мендовано застосування такого критерію:

( 1 4)

де:

Рт - середнє значення відгуку логарифмічно перетво­ реного показника досліджуваного препарату (Т) дЛЯусієї сукупності;

Рт - середнє значення відгуку логарифмічно перетво­ реного показника референтного препарату (Р) дЛЯ усієї сукупності.

і , звичайно, ел= 1п( 1 .25) = 0.233, (lп(0.8) = -0.233).

Вирази ( 1 4) і ( 1 5) є фактично інтервальними альтер­ нативними гіпотезами, які засновани на тому, що біо­ еквівалентність існує. П еревірка інтервальних гіпотез здійснюється за допомогою їх декомпозиції та пере­ вірки відповідних однобічних гіпотез для вибраних меж зони еквівалентності:

урезультаті перевірки однобічних статистичних гіпо­ тез біоеквівалентність вважається встановленою у тому разі , я кщо 1 00 · ( 1 -2а) % - довірч ий інтервал для різниць (або відношень) - повністю знаходиться все­ редині заданого інтервалу еквівалентності. Межі по­ будови довірчого інтервалу обчислюють за формулою:

у формулах ( 1 8) та ( 1 9) (" V - точка розподілу Стью­ дента у відсотках, SE - середній квадрат помилки, взятий з таблиці дисперсійного аналізу, а - рівень зна­ чущості , звичайно, рівний 0.05, v - кількість ступенів свободи.

П ідхід, що rрунтується на середні й біоеквівалентності, спрямовани й тільки на порівняння середніх потрібних фармакокінетичних показників популяцій і не дозво­ ляє оцінити варіабельність окремих вимірювань для порівнюваних препаратів. Метод середньої біоеквіва­ лентності не дозволяє оцінити дисперсію взаємодії «суб'єкт - препарат» , тобто варіабельність середніх значень фармакокінетичних показників порівнюваних препаратів у залежності від суб'єкта. І , навпаки , підхо­ ди, що rpунтуються на популяційній та індивідуальній біоеквівалентності, припускають порівняння як се­ редніх значень показників, так і дисперсій визначень.

Перетворення фармакокінетичних параметрів. При по­

рівнянні фармакокінетичних показників у досліджен­ нях біоеквівалентності першочергове значення має відношення (а не різниця) між середніми параметра­ ми даних, одержаних в результаті прийому досліджу­ ваного (Т) та референтного (Р) препаратів. Загальна лінійна статистична модель, що використовується для аналізу біоеквівалентності, rpунтується на логарифм ­ ічно перетворених даних і дозволяє робити висновки про різницю між двома середніми у логарифмічній ш калі, шо потім трансформуються у висновки про відношення двохсередніх (середніх арифметичних або медіан) у вихідній ш калі. Таким чином, логарифмічне перетворення дозволяє зробити порівняння, що (рун­ тується ш видше на відношенні, ніж на різниці.

Рекомендується , щоб показники біоеквівалентності (наприклад, А иС та Ста,,)логарифмічно перетворюва-

лися з використання м десяткового або натурального логарифмів. Вибір логарифму (десяткового або нату­ рального) має бути визначений і відображений у звіті дослідження. Обмежений обсяг вибірки у звичайних дослідженнях біоеквівалентності не дозволяє надійно з'ясувати закон розподілу даних. При проведенні та­ ких досліджень перевірка на нормальність розподілу залишків ДА після логарифмічного перетворен ня є недоцільною, а також не слід використовувати на­ явність нормальності розподілу залишків ДА як аргу­ мента для проведення статистичного аналізу у вихідній шкалі (не перетвореній). Перевірка нормальності роз­ поділу залишківДА має проводитися лише, якщо існу­ ють вагомі причини припускати, що результати пев­ них дослідже нь біоеквівалентності правильн і ш е статистично аналізувати у звичайній шкалі, а не у ло­ гарифмічній.

У зв'язку з тим, що більшість фармакокінетичних по­ казників мають логнормальний розподіл, рекомен­ дується використовувати логарифмічно перетворені показники. Застосування логарифмічно перетворених показників має свої переваги, а також призводить до порівняння відношень між середні м и показниками досліджуваного препаратута препарату порівняння. ці переваги полягають у такому:

1 ) Розподіл показників А иС та Стах частіше за все є лог­ нормальним, а не нормальним. Їх дисперсії мають також тенденцію до збільшення при збільшенні се-

•реднього. Логарифмічне перетворення дозволяє зробити розподіл більш симетричн и м , а диспер­ сію - однорідною.

2)Логарифмічне перетворення дозволяє застосувати підходи, в яких уникається побудова висновків щодо відношення двох середніх значень, що представлені у вихідній шкалі вимірювання. Це дозволяє засто­ совувати параметричні методи для порівняння се­ редніх ( наприклад, різниця1п(.uт)-lп(.uр) є зручною для застосування параметричних процедур).

3)Логарифмічне перетворення дозволяє також одер­ жати результати, що клінічно інтерпретуються. Вис­ новки , що rpунтуються на різниці середніх у лога­ р и ф м і ч н і й ш калі , можуть бути п еретворен і у відношення м іж двома середніми у вихідній ш калі:

(lП(Il,)-lП(Il,)=lП( : )) (20)

Дисперсійний аналіз (ANOVA або дА). Для статистич­ ного оцінювання сили впливу різноманітних ефектів при проведенні досліджень біоеквівалентності засто­ совується дисперсійний аналіз. При застосуванні пе­ рехресного двустадійного дизайну дослідження важ­ ливими для статистичного оцінювання є такі фактори:

- Період прийому препарату Т і Р (фіксовани й фак-

тор).

- Послідовність прийому (Т-р і р-Т) (фіксовани й фактор).

- Препарат (Т і Р) (фіксований фактор). - Суб'єкти (випадковий фактор) .

Між наведеними факторами можливі взаємодії, але Їх інтерпретація є складною і , досить часто, Їх ігнорують (додають відповідні терми взаємодій до середн ього квадрату похибки). Їхній вплив на потужність дослід­ ження буде невеликим, тому очікується, що більшість із цих взаємодій є статистично незначущими.

Модель дисперсійного аналізу. Я кщо припускається лог­ нормальний розподіл відповідного параметра, то дис­ персійний аналіз проводять за мультиплікативною моделлю змішаного типу, що має такий вигляд:

де:

Xijk- неперетворене значення відгуку j-ro суб'єкта після прийому і-го препарату в k-тій послідов­ ності ;

.u - генеральне (загальне середнє);

Ті - ефект, обумовлений прийомом і-го препарату (фіксований);

SjkI - ефект, обумовлений призначеннямj-му суб'єкту k-тої послідовності на І-тому періоді прийому препарату (випадковий);

n/ - ефект, обумовлений впливом І-го періоду вико­ нання вимірювань (фіксований);

qk - ефект, обумовлений послідовністю прийому препаратів суб'єктом (фіксований);

Eijk - випадкова похибка моделі.

П ісля логарифмування мультиплікативна модель ма­ тиме такий вигляд:

П ри проведенні ДА за допомогою програмного забез­ печення слід пам'ятати, що модель є змішаною, тобто включає я к фіксовані фактори ( період, послідовність прийому, препарат), так і випадкові (суб'єкти).

Для правомірності застосовування ДА потребується виконання припущень, на яких він грунтується. Ос­ новним є припущення про те, що дані, які обробля­ ються, розподілені нормально. Міркування щодо лог­ нормальності розподілу площі під кривою є такими:

а) фармакокінетичні: площа під фармакокінетичною кривою (А ИС) може бути представлена як відношення частин и абсорбованої за період часу дози до кліренсу. Через те, що цей показник є відношенням,

він буде швидше за все мати логнормальний роз­ поділ.

б) статистичні: біологічні дані звичайно мають лог­ нормальний розподіл. Плащі п ід кривими (А ИС) є біологічними параметрами , і немає причин вважа­ ти, що цей показник не підпорядковується цьому принципу логнормальності.

ДА має бути виконаний для логарифмічно перетворе­ них параметрів А ис" А ис= та Стах, а також для непе­ ретворених значень параметрів (тах і Ке/.

Інтерпретація результатів дисперсійного аналізу. При проведенні ДА прогнозують, що ефекти , спричинені факторами « препарат» , « послідовність прийому» або

«період» будуть статистично незначущими. ие витікає

зтого, що припущення, які лежать в основі перехрес­ ного дизайну, потребують, щоб ці ефекти були стати­ стично незначущими, інакще вірогідність досліджен­ ня буде сумнівною. Однак може виникнути запитання, я ких заходів слід вжити, якщо виявилися статистично незначущими ефекти цих факторів? (Слід пам'ятати, що значущий ефект, спричинений фактором « суб'єкт», завжди буде наявний . ие свідчить про те, що суб'єкти відрізня ються оди н від одного, що відповідає діЙсності).

Статистично істотний ефект фактора <<препарат» .

Uей ефект може бути проігнорований. Слід пам'ята­ ти, що значущий ефект цього фактора може виявля­ тися, коли сума квадратів, що відноситься до цього фактора, є незначною. Слід також зважати, що вико­ нана процедура ДА є лише оцінюванням, що є іден­ тичним підходу, що rpунтується на потужності. Тому слід розуміти, що ці статистично істотні відмінності можуть бути виявлені, коли варіабельність низька або кількість досліджуваних достатньо велика. Висновок щодо еквівалентності, що грунтується на підході, зап­ ропонованому Шуірманом (Schuirmann), коли 90 % довірчи й інтервал знаходиться в межах границь екві­ валентності, дозволяє не звертати на це уваги. (В ос­ новному таке може статися у разі включення у дослід­ ження достатньо великої кількості добровольців.)

Статистично істотний ефект фактора «період». При­ чиною статистично значущого ефекту фактора « пері­ од» є ситуація, коли в одному із двох періодів рівень концентрації препарату у крові (а такожА ИС) є вищим , ніж в іншому. ие може статися через багато причин. Н априклад, можна припустити, що перед початком другого періоду усі досліджувані випили по склянці грей пфрутового соку замість води. Uей сік заважає метаболізму деякихлікарських засобів. Тому рівні кон­ центрації збільшилися у групах, у яких приймали як препарат Т, так і препарат Р. Але це не є результатом ефекту накладання. Тому ефект є однаковим в обох групах і його неможна виявити оцінюючи наявність ефекту накладання.

Статистично істотний ефект фактора «послідовність прийому». Для оцінки значення ефекту фактора « по­ слідовність прийому» обчислюють різниці площ під кривою (А ИС) та СтаХ В обох послідовностях (Т- Р і Р­ Т). Наприклад, якщо у послідовності Т-Р різниця до­ рівн ює -0.5, а у послідовності Р-Т вона становить 0.5, то сума дорівнює нулю. Я кщо у послідовності Т - Р різниця становить - 1 .5, а у послідовності Р -Т вона до­ рівнює -0.5, сума дорівнює -2, що вказує на наявність ефекту фактора « послідовність прийому» . Тобто вели­ чини різниць між Т и Р залежать від послідовності прийому. ие може бути спричинено наявністю неодна­ кового ефекту накладання або ефекту взаємодії фак­ тору « препарат» З фактором (<період». Грунтуючись на обговоренні перехресного дизайну, зрозуміло, що ці

ефекти перемішані і не можуть бути розділені. Тому, коли існують істотні відмінності між двома послідов­ ностями, то їх причина є невизначеною. Але у разі дот­ римання спеціальних умов статистично істотний ефект послідовності прийому може бути проігнорова­ ний. Для цього дослідження має задовольняти таким вимогам: 1 ) бути дослідженням зодноразовим введен­ ням, 2) бути проведеним на здорових добровольцях, 3) предметом дослідження не має бути порівняння ендогенних субстанцій ; 4) мати достатній період ви­ мивання; 5) мати відповідний дизайн, для обробки результатів мають застосовуватися відповідні методи аналізу та встановлення еквівалентності.

Інші види статистичного аналізу результатів. Для показ­ ника Ітах , а також для параметрів, що описують фазу елімінації (t//2), в основному використовуються мето­ ди описової статистики. Я кщо необхідне порівняння Ітах для двох препаратів, статистичний аналіз даних цього параметра має грунтуватися на непараметрич­ них методах.

У протоколі мають бути зазначені методи виявлення та обробки « аномальних» спостережень ( викидів). Необхідно також розглянути і обговорити медичні та фармакокінетичні пояснення таких спостережень. Оскільки викиди можуть свідчити про невідповідність препарату, подал ьше вилучення з аналізу ви кидів є небажаним . При обробці даних, що містять викиди, необхідно застосовувати непараметричні (вільні від розподілу) статистичні методи . Використання непара­ метричних статистичних методів для аналізу певних даних має бути обrpунтований у протоколі досліджен­ ня.

5.7.4. Аналіз відхилень від плану досліджень

М етод аналізу має бути запланований і зазначений у протоколі. У протоколі також слід навести методи ана­ лізу щодо вибулих суб'єктів, а такождля ідентифікації значень експериментальних величин, шо різко виді­ ляються , неправдоподібних з біологічної точки зору. Подальше спеціальне виключення таких значень, як правило, неприй нятне. Я кщо модельні допущення, зроблені у протоколі (наприклад, екстраполяція А ис до нескінченності), виявляються необгрунтованими, додатково до запланованого аналізу (якщо його про­ ведення можливе) слід надати та обговорити резуль­ тати скоригованого аналізу.

5.7.5.Зауваження щодо індивідуальної та популяційної біоеквівалентності

утерішній час більшість досліджень біоеквівалент­ ності сплановано таким чином , щоб провести оцінку середньої біоеквівалентності. Досвід досліджень попу­ ля ційної та і ндивідуальної біоеквівалентностей обме­ жений, щодо таких досліджень спеціальні рекомен­ дації не наводяться.

5.8. ЗВІТ ПРО РЕЗУЛЬТАТИ

Звіт про дослідження біодоступності або біоеквівален­ тності має містити всю документацію щодо протоко­ лу, проведення та оцінки дослідження у відповідності до принципів належної клінічної практики. При підго­ товці звіту слід керуватися відповідною настановою СРМРjlСН/ 1 37/95 ( Е3) «Note forguidance оп structure and content ofclinical study reports» . Передбачається, що автентичність звіту у цілому підтверджується підписом головного дослідника. Відповідальний дослідник (дос­ лідники), якщо такі є, повинні підписати відповідні розділи звіту.

Слід зазначити повне ім'я відповідального дослідника (дослідників), місце і період проведен ня дослідження. Необхідно зазначити назви і номери серій препаратів, використовуваних у дослідженні, а також навести їх склад (склади), надати специфікації на готову продук­ цію та порівняльні профілі розчинення іn vitro. Крім того, заявник зобов'язаний надати підписану заяву, яка підтверджує, що випробовуван ий препарат є тим , який поданий для одержання реєстраційного посвідчення.

Усі результати слід надавати у чіткій формі; мають бути включені дані про суб'єктів, які вибули з дослідження. Вибуття та виключення суб'єктів із дослідження необ­ хідно повністю документувати і пояснювати. Має бути зазначений метод, використовуваний для розрахунку фармакокінетичних параметрів на основі первинних даних. Слід включити у звіт дані, що використовують­ ся для обчислення А ис. Якщо для розрахунку пара­ метрів використовують фармакокінетичні моделі, не­ обхідно обфунтувати застосовувану модель і методику обчислень. Має бути обфунтовано вилучення даних.

До звіту необхідно додати дані щодо біоаналітичної валідацїі. Біоаналітичний звіт має включати дані щодо калібрування та зразків контролю якості. Необхідно включити репрезентативну кількість хроматограм або інших вихідних даних, що охоплюють весь діапазон значень, зразки контролю якості та проби з клінічно­ го дослідження.

Мають бути наведен і всі дані щодо кожного суб'єкта дослідження, а також індивідуальні криві залежності « концентрація-час» , подані у лінійній/лінійній та ло­ гарифмічній/лінійній щ калі. Анал ітичний звіт має містити результати, отримані для всіх стандартних зразків і зразків контролю якості. У звіт слід включи­ ти репрезентативну кількість хроматограм або інших вихідних даних щодо всіх стандартних зразків і зразків контролю якості, а також аналізованих проб у всьому діапазоні концентрацій.

Всі результати необхідно чітко представляти . Всі кон­ центрації, що вимірюються у кожного суб'єкта, і час відбору зразків необхідно представити в таблиці для кожного складу. Також необхідно представити в таб­ лиці результати аналізів концентрації діючої речови­ ни у відповідності до аналітичноїсеріїдослідів (вклю­ чаючи досліди , викл ючені з подальших обчислень, включаючи всі калібрувальні стандарти і зразки конт­ ролю якості з відповідної серії дослідів). Результати,

занесені в таблиці, мають включати дату серіїдослідів, суб'єкт, період дослідження, застосовуваний препарат (генеричний препарат чи препарат порівняння) і час, який пройшов м іж прийомом препарату і відбором зразка крові в чіткому форматі. Слід вказувати проце­ дуру для обчислення застосовуваних параметрів (на­ приклад, А ИС) з вихідних даних. Будь-яке виключен­ ня дан их має обrpунтовуватись. При використанні фармакокінетичних моделей необхідно обгрунтувати модель і процедуру обчислення, що застосовуються . Крива індивідуальної концентрації у крові/час має бути побудована на л і н і й н і й/лі н і й н і й або лога­ рифмічній/лінійній шкалі. Необхідно представити всі індивідуальні дані та результати, в тому числі інфор­ мацію про суб'єктів, які вибули і/або були відкликані, та зазначити причину.

Статистичний звіт має бути досить докладним, щоб забезпечити можливість повторення статистичного аналізу; він має містити, наприклад, схему рандомі­ зації, демографічні дані, значення фармакокінетичних параметрів для кожного суб'єкта, описову статистику для кожного препарату та періоду. Слід включити та­ кож докладний дисперсійний аналіз та/або непарамет­ ричний аналіз, точечні оцінки і відповідні довірчі інтервали , включаючи метод їх оцінювання.

5.9. СУПЕРБІОДОСТУПНІСТЬ

Якщо виявлено супербіодоступність, тобто, якщо но­ вий препарат виявляє ступінь абсорбції, що істотно перевищує ступінь абсорбції дозволеного лікарського засобу, необхідно розглянути можливість зміни скла­ ду, щоб зменшити силу дії препарату. У цьому разі слід надати звіт про біофармацевтичну розробкута звіт про кінцеве порівняльне дослідження біодоступності но­ вого препарату зі зміненим складом і дозволеного лікарського засобу.

Якщо зміну складу не проведено, рекомендації щодо дозування супербіодоступного препарату необхідно підтвердити результатами клінічних випробувань. Та­ кий лікарський препарат не слід розглядати як тера­ певтично еквівалентн ий існуючому референтному препаратові. Якщо одержано реєстраційне посвідчен­ ня, новий препарат необхідно розглядати як новий лікарський засіб.

Щоб уни кнути плутанини як для лікарів, так і для пацієнтів, рекомендується, щоб назва супербіоДоступ­ ного препарату запобігала можливості плутання з ра­ ніше дозволеним лікарським засобом. Супербіодос­ тупні препарати не можуть розглядатися як «по суті .. аналогічні» з інноваційним препаратом.

5.10. ВИВЧЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ ІЗ МОДИФІКОВАНИМ ВИВІЛЬНЕННЯМ

Лікарські засоби з модифікованим вивіл ьненням включають препарати із пролонгованим вивільненням і відстроченим вивільненням. Препарати із пролонго­ ваним вивільненням відомі також як препарати з кон-

трольованим вивільненням, уповільненим вивільнен­ ням.

Для визначення біоеквівалентності препаратів із мо­ дифікованим вивільненням необхідно проводити не­ репліковані перехресні дослідження з одноразовим введенням препарату на голодний шлунок, порівню­ ючи найвищі концентрації генеричного препарату і препарату порівняння. Дослідження з одноразовим введенням проводити доцільніще, ніж дослідження з багаторазовим введенням, бо вважається, що дослід­ ження з одноразовим введенням надають точніші по­ казники вивільнення діючої речовин и з лікарського засобу у велике коло кровообігу. Дослідження з бага­ торазовим введенням можна застосовувати (як додат­ кові до дослідження з одноразовим введенням) для лікарських форм з иролонгованим вивільненням з тенденцією до кумуляції.

Препарат порівня ння у цьому дослідженні має бути еквівалентним за фармацевтичними характеристика­ ми препаратом з модифікованим вивільненням. Фар­ макокінетичні критерії біоеквівалентності для препа­ рату з модифікован им вивільненням в основному такі самі, як і для лікарських форм із звичайним(традицій­ ним) вивільненням.

Вживання їжі одночасно з лікарськими засобами для перорального застосування може вплинути на біодос­ тупність препарату і також, удеяких випадках, на фар­ макокінетичну біоеквівалентність. У доповнення до фізіологічних змін у щлунково-кищковому тракті їжа може впли нути на вивільнення діючої речовин и із складу лікарської форми. Окреме п итання щодо пре­ парату з модифікованим вивіл ьненням стосується ймовірності того, що їжа може ініціювати раптове та різке вивільнення діючої речовини, яке може призвес­ ти до «скидання дози». Це буде, найвірогідніще, про­ являтися у вигляді передчасного і різкого зростання концентрації у плазмі у часовому профілі. Тому фар­ макокінетичні дослідження біоеквівалентності в умо­ вах прийому їжі, в основному, необхідні для лікарсь­ ких засобів перорал ьного застосування з модифікованим вивільненням. Проведення дослід­ ження за умов прийому їжі або на голодний шлунок мають бути обгрунтовані заявником. Фармакокінетич­ не випробування біоеквівалентності за умов прийому їжі має проводитися після вживання відповідної стан­ дартизованої їжі у зазначений час (звичайно не більше 30 хвилин ) до прийому препарату. Їжа з високим вмістом жирів часто викликає максимальну стійкість до вивільнення зі складу при прийомі Їжі. Склад їжі також має враховувати місцевий раціон і звичаї. У про­ токолі дослідження і звіті необхідно зазначити склад і калорійність їжі, що використовувалась у досліджен­

нях.

6. ПРОВЕДЕННЯ ДОСЛІДЖЕНЬ /N V/TRO

При дослідженні генеричних препаратів у твердій до­ зованій формі вивчення розчинення іn vitro необхідно проводити завжди. У разі проведення досліджень із

біоеквівалентності отримані профілі розчинення да­ ють важливу додаткову інформацію шодо еквівалент­ ності препаратів. Для деяких генеричних лікарських засобів системноїдії, що мають швидке абодуже швид­ ке вивільнення і містять ту саму діючу речовину і в тій самій молярній концентрації, що і референтний пре­ парат, порівняльні дослідження іn vitro можуть засто­ совуватися як єдиний метод доведення еквівалент­ ності.

6.1. БІОФАРМАЦЕВТИЧНАСИСТЕМА КЛАСИФІКАЦІї

Доведення еквівалентності препаратів при проведенні досліджень іn vitro базується на Біофармацевтичній СИG.темі класифікації (БСК), ЩОдозволяє розділити всі діючі речовини на чотири класи відповідно до Їх біо­ фармацевтичної розчинності у водних розчинах і сту­ пеня проникнення у кишечник.

Біофармацевтична розчинність діючоїречовини - роз­ чинність найвищої рекомендованої до застосування одноразової дози у 250 мл водного середовища в діа­ пазоні рН 1 .2-6.8 при температурі 37 "с. Діючі речо­ вини належать до речовин з високою розчинністю, якщо найвища доза розчиняється у 250 мл або менше водного середовища при значен нях рН 1 .2-6.8.

Ступінь проникнення діючоїречовини - кількість речо­ вини, що здатна проникати крізь біологічні мембрани в організмі за певний проміжок часу. Діюча речовина вважається такою, що має високий ступінь проник­ нення, якщо ступінь її абсорбції у людей становить 85 % або більше на основі визначення масобалансу або порівняння з внутрішньовенною дозою референтно­ го препарату.

При комбінуванні розчинення лікарського засобу з цими двома показниками діючої речовини БСК вра­ ховуєтри головні фактори, що впливають на швидкість і ступінь абсорбції діючих речовин з твердих лікарсь­ ких форм здуже швидким або швидки м розчиненням.

Лікарський засіб вважають дуже швидко розчинним, я кщо не менше 85 % від зазначе ні у маркуванні кількості діючої речовини переходить у розчин за 15 хв при використан ні приладу з лопаттю (75 об/хв) або з кошиком ( 1 оо об/хв) у кожному з досліджуваних сере­ довищ об'ємом 900 мл або менше:

-розч ин кислоти хлористоводневої рН 1 .2 ;

-ацетатний буферний розчи н рН 4.5 ;

-фосфатний буферни й розчи н рН 6.8.

Лікарський засіб вважають швидкорозчинним, якщо не менше 85 % зазначеної у маркуванні кількості діючої речовини переходить у розчин за 30 хвилин при виКО-

ристанні приладу з лопаттю (75 об/хв) або з коши ком ( 1оо об/хв) у кожному з досліджуваних середовиш об'є­ мом 900 мл або менше:

-розчин кислоти хлористоводневої рН 1 .2 ;

-ацетатний буферний розчи н рН 4.5 ;

-фосфатни й буферни й розчин рН 6.8 .

6.2.УМОВИ ЗАСТОСУВАННЯ ТАПРОЦЕДУРА

ПРОВЕДЕННЯ ПОРІВНЯЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ /N V/TRO

Застосування порівняльних досліджен ь іn vitro як аль­ тернативи проведення дослідження біоеквівалент­ ності, можливе за таких умов:

а) діюча речовина має напежати до першого, другого або третього класу БСК;

б) лікарський засіб має належати до категорії швидко розчинних або дуже швидко розчинних;

в) лікарський засіб не має бути таблетками для засто­ сування у ротовій порожнині;

г) лікарський засіб не має м істити допоміжних речо­ вин , шо можуть впливати на абсорбuію діючої ре­ човини;

д) лікарський засіб має виготовлятися в умовах, що відповідають вимогам належної виробничої прак­ тики;

е) лікарський засіб не має мати вузького спектру терапевтичної дії.

Процедура порівняння досліджуваного та референт­ ного препаратів іn vitro враховує кількісний і якісний склад препаратів з точки зору діючої і допоміжних ре­ човин, баланс ризиків з точки зору здоров'я людей і окремого пацієнта і результати трьох основнихдослід­ жень:

-визначення розчинності діючої речовини ;

-визначення ступеня прони кнення діючої речовини;

-визначення розчинення лікарського засобу і порівняння профілів розчинення досліджуваного та референтного препаратів.

Досліджен ня складу препаратів - ие вихідна точка, з я кої починається процедура доведен ня взаємозамін­ ності генеричного та референтного препаратів. При цьому доводять, що допоміжні речовини , що входять до складу генеричного лікарського засобу, добре вив­ чені для препаратів, що м істять дану діючу речовину, і що допоміжні речовини не спричинять відмінності між досліджуваними препаратам и з точки зору абсорбції (тобто не вплинуть на шлунково-киш кову мотори ку або взаємодію з процесам и переносу), або не призве­ дутьдо взаємодій, що змінюють фармакокінетику дію­ чої речовини. Наявність допоміжних речовин, що мо­ жуть с п р и ч и н ити. н е п ередбачуван и й в п л и в н а біодоступність лікарського засобу ( наприклад, ПАР, маніт, сорбіт), ускладнює процедуру доведен ня екві­ валентності препаратів.

Ризик прийняття неправильного рішення щодо екві­ валентності досліджуваних препаратів можна знизи-

ти , провівши коректну класифікаuію діючої речови­ ни та дотримуючись рекомендацій щодо проведення випробування на розчинення та порівняння профілів розчинення. Най кращий аргументдля доведення - чим подібнішими Є профілі розчинення генеричного та референтного препаратів, тобто чим ближчим до зна­ чення 1 00 є фактор подібності (див. далі), тим меншою є й мовірність нееквівалентності препаратів. Крім того, ризик оuінюється З точки зору клінічного досвіду, за­ стосування препарату у країні (у разі призначення пре­ парату при важких або навіть смертельних хворобах ризик, пов'язани й з неправильним рішенням щодо еквівалентності, буде значно більшим, ніж при інших призначеннях), спеuифічних фармакокінетичних ко­ ливань популяції тощо.

6.2.1. Визначення розчинності діючої речовини

Встановлення рівноважної розчинності проводять у трьох середовищах розчинення, ДФУ (2. 9.3), в діапа­ зоні рН 1 .2-6.8 (рекомендовані значення рН 1 .2, 4.5 та 6.8) при тем пературі (37± 1 ) ОС Я кщо доведено, що такі значення р Н не є підхожими для даної діючої речови­ ни, дослідження розчинності проводять за інших умов, наприклад, враховуючи характеристики іонізації дію­ чоїречовини, тобто при рН = Р Ка - 1 , рН = РКа + 1 , рН

= РКа, де РКа - константа іонізації діючої речовини. Одержані результати використовують для визначення (або підтвердження) класу розчинності.

6.2.2. Визначення ступеня проникнення діючої речовини

Основним методом визначення ступеня проникнен­ ня діючої речовин и є ступінь ії абсорбції у людей на основі визначення масобалансу або на основі по­ рівняння з внутрішньовенним введенням препарату. Прийнятною альтернативою при визначенні (під­ твердженні) ступеня прони кнення діючих речовин є дослідження кишкової перфузії у людей іn vivo. При застосуванні даного методу необхідно показати при­ датність методології, включаючи визначення ступеня проникнення відносно референтноїдіючої речовини, визначити, які фракuії дози абсорбувались на рівні не менше 85 %, а також результати негативного контролю.

Крім того, ступінь проникнення діючої речовини мож­ на визначати (підтверджувати) за такими альтернатив­ ними методиками:

-іn vivo або іn situ кишкова перфузія з використан­ ням моделей тварин;

-іn vitro проникнення через моношар культури епі­ теліальних клітин ( наприклад, Сасо-2) при викори­ станні як стандартного зразка речовин и з відомим ступенем проникнення.

6.2.3. Вивчення розчинення лікарського засобу

Вивчення розчинення досліджуваного лікарського за­ собу проводять у порівнянні з референтним препара­ том згідно вимог ДФУ (2. 9.3) за таких умов:

-прилади - прилад із кошиком, що обертається ( І ОО об/хв), або прилад із лопатгю (75 об/хв);

-об'єм середовища розчинення - 900 мл або менше, але не менше 500 мл ;

-тем пература середовища розчи нення - (37±0.5) аС;

-середовище розчинення:

-розчи н кислоти хлористоводневої рН 1 .2;

-ацетатний буферний розчи н рН 4.5;

-фосфатн ий буферний розчин рН 6.8;

-кількість досліджуваних зразків - 12 для досліджуваного препарату і 1 2 для референтного препарату;

-точки контролю - не менше 3 точок (не враховую­ чи нульову), а саме: через 1 О хв, 1 5 хв, 20 хв, 30 хв та 45 хв, причому точка « 1 5 хв» є визначальною;

-стандартне відхилення середнього значення , у відсотках до вмісту діючої речовини, зазначеної на етикетці, для кожного препарату менше 20 % у першій точці контролю і не більше 1 0 % , починаю­ чи з другої і до останньої точки контролю.

Порівняння профілів розчинення досліджуваного та референтного препаратів проводять, використовуючи результати , отримані модельно-залежними і модель­ но-незалежними методами, наприклад, за допомогою лінійної регресії кількості речовини (у відсотках), роз­ чиненої у певні моменти часу, за допомогою статис­ тичного порівняння параметрів функції Вейбулла або задопомогою обчислення фактора подібності, причо­ му особливу увагу приділяють розчиненню в перших точках контролю, а після розчинення 85 % діючої ре­ човини з референтного препарату до уваги беруться значення тільки в одній точці контролю.

Фактор подібності!2 обчислюють за формулою:

де:

n - кількість точок контролю;

R(t) - середнє значення кількості діючої речовини, що перейшла у розчин при кожній зазначеній точці контрол ю референтного препарату (у відсотках до значення, вказаного на етикетці);

Тщ - середнє значення кількості діючої речовини, що перейшла у розчин при кожній зазначеній точці контролю досліджуваного препарату (у відсотках до значення, вказаного на етикетці).

6.3.ОСОБЛИВОСТІ ПРОВЕДЕННЯ ПОРІВНЯЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ IN VIТRO ЗАЛЕЖНО ВІД КЛАСУДІючоr РЕЧОВИНИ

Еквівалентність генерич ного лікарського засобу, до складу якого входить діюча речовина, що має високу розчинність і високий ступінь проникнення (клас 1

ДЕРЖАВНА ФАРМАКОП ЕЯ УКРАЇН И 1 .2

БСК), може доводитися за результатами досліджень іn vitго якщо:

-препарат належить до швидко розчинних лікарсь­ ких засобів і профіль його розчинення подібний до

профілю розчинення референтного препарату у бу­ ферних розчинах зі значеннями рН 1 .2, 4.5 і 6.8 при

використанні приладу ізлопапю (75 об/хв) або при­ ладу із кошиком, що обертається ( І оо об/хв), тобто має;; ?: 50 (або відповідає еквівалентним статистич­ ним критеріям);

-препарат належить до дуже ш видко розчинних лікарських засобів, як і референтний препарат. У цьому разі два препарати вважаються еквівалентни­ ми , і їх профілі розчинення порівнювати не по­ трібно.

Еквівалентність генеричного лікарського засобу, до складу якого входить діюча речовина, що має високу розч и н н і сть і низький ступ і н ь прон икненн я (клас 3 БСК), може доводитися за результатами досл­ іджень іn vitro, якшо:

-препарат належить до дуже швидко розч инних

лікарських засобів, як і референтний препарат у бу­ ферних розчинах зі значеннями рН 1 .2, 4.5 і 6.8 при використанні приладу з лопатгю (75 об/хв) або при­ ладу із кошиком, що обертається ( І ОО об/хв);

-співвідношення ризикпереваги додатково під­ тверджені з точки зору ступеня, місця та механізму абсорбції.

Взагалі, ризики , пов'язані з невідповідним рішенням шодо еквівалентності препаратів, необхідно оцінюва­ ти критичніше, коли ступінь абсорбції низьки й (особ­ ливо якщоfaБС < 50 %), коли місця абсорбції обмежені близько розташованими ділянками у Ш КТ та/або ме­ ханізм абсорбції належать до примусових/конкурент­ них. у будь-якому із зазначених випадків необхідно ретельно вивчити всі допоміжні речовини генерично­ го препарату з точки зору якісного та кількісного складів. Чим більше відхилення від складу референт­ ного препарату, тим більший ризик неправильного рішення щодо процедури біовеЙвера.

Еквівалентність генеричного лікарського засобу, до

складу якого входить діюча речовина, що має високу розчинність при значенні рН 6.8,але не при рН 1 .2 або

рН 4.5, з високим ступенем проникнення (деякі спо­ луки зі слабкокислими властивостями, що належать до Класу 2 БСК), може доводитись за результатами досліджень іn vitro, якщо:

-препарат має такий самий або подібний кількісний і якісний склад, що і референтний препарат;

-препарат швидко розчинний (85 % діючої речови­

ни переходить у розчин за 30 хвилин і менше) у бу­ ферному розчині рН 6.8 при використанні приладу із лопаттю (75 об/хв) або приладу із кошиком, що обертається ( 1 00 об/хв);

-препарат має такі самі профілі розчинення, розра­ ховані за допомогою фактора подібності <і2 ) або ек­

вівалентної статистичної оцінки, що і референтний препарат, при трьох значеннях рН: 1 .2, 4.5 і 6.8.

251

Крім того, для генеричних лікарських засобів, до скла­ ду яких входять діючі речовин и класу 2 зі співвідно­ шенням доза: розчинність 250 мл або менше при зна­ ченні рН 6.8, необхідно додатково критично оцінювати допоміжні речовини щодо їх якісного та кількісного складу. Також, якшо Стах критичне щодо терапевтич­ ної ефективності діючої речовини, ризик неправиль­ ного рішення щодо процедури біовейвера і пов'язані з ним ризики для здоров'я населення і окремих пацієнтів неприпустимі.

6.4.ПРОЦЕДУРА ПРОВЕДЕННЯ ПОРІВНЯЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ДЛЯ ПІДТВЕРДЖЕННЯ ЕКВІВАЛЕНТНОСТІ ПРОПОРЦІЙНО ПОДІБНИХ ЗА СКЛАДОМ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Порівняльні дослідження іn vitro можуть проводитися також для підтвердження еквівалентності пропорцій­ но подібних за складом генеричних лікарських засобів

увигляді твердих дозованих форм.

Пропорційно подібними за складом вважаються лікарські засоби , якщо:

-всі діючі і допоміжні речовини знаходяться в одних

ітих самих пропорціях улікарських засобах з різни­ ми дозуваннями (наприклад, таблетки з дозуванням діючої речовини 50 мг містять половину всіх речо­ вин того складу, що має дозування 1 ОО мг, і в два рази більше тих самих речовин в таблетках із дозуванням

25 мг);

-діюча речовина належить до класу високоактивних,

іїї вміст в дозованих формах відносно малий (до 1 0 мг на одиницю дозованої форми), загальна вага одиниць дозованих форм майже однакова для всіх дозувань (у діапазоні ± 1 0 %), і допоміжні речовини у всіх дозуваннях однакові.

Основні умови доведення еквівалентності пропорцій­ но подібних генеричних препаратів на основі по­ рівняльних досліджень іn vitro:

-для одного дозуван ня (звичайно, найвищого) дове­ дена біоеквівалентність іn vivo відносно референт­ ного препарату з таким самим дозуванням діючої ре­ човини;

-склад інших дозованих форм даного генеричного препарату пропорційно подібний до того складу, який використовували в дослідженнях іn vivo;

-профілі розчинення всіх дозованих форм генерич­ ного препарату подібні;

-виробництво всіхдозованих форм генеричного пре­ парату здійснюється в умовах, що відповідають ви­ могам належної виробничої практики, на одній і тій самій виробничій дільниці за однією технологією;

-механізм вивільнення діючоїречовин и із всіх дозо­ ваних форм однаковий.

При цьому:

-профілі розчинення форм із традиційним(негай­ ним) вивільненням мають бути подібними у трьох

середовищах розчи нення (рН 1 .2, рН 4.5, рН 6.8) у точках контролю, що відповідають швидкості Їх роз­ чинення, наприклад, через І О хв, 1 5 хв, 20 хв, 30 хв, 45 хв і 60 хв;

-профілі розчи н е н н я форм з відстроче н и м ви­ вільненням мають бути подібними в точках конт­ ролю, що відповідають механізму Їх розчинення, тобто і при рН 1 .2 (протягом 2 год.), і при рН 6.8;

-профілі розчинення форм з прологованим вивіль­ ненням мають бути подібними у трьох середовищах розчинення у точках контролю, які відповідають ш видкості їх розчинення, наприклад, через І год, 2 год, 4 год, 6 год 8 год і 1 6 год.

6.5. ЗВІТ ЩОДО ПРОВЕДЕНИХ ПОРІВНЯЛЬНИХДОСЛІДЖЕНЬ

Узвіті має наводитись обгрунтування порівняльних досліджень іn vitro як альтернативи оцінки біоеквіва­ лентності. Мають зазначатись дані , які б підтверджу­ вали співпадіння якісного складу допоміжних речовин та співвідношення діючої і допоміжних речовин досл­ іджуваного препарату у порівнянні з референтним пре­ паратом . Має бути наданий детал ьний опис діючої речовини, тобто інформація шодо хімічної структури , молекулярної маси, природи (кислота, основа, амфо­ терна сполука) тощо, стислий опис референтного та досліджуваного препаратів - номери серій , об'єми серій , терміни придатності тощо.

Уразі внесення нових допоміжних речови н або нети­ пово великої кількості у порівнянні з тією, яка звичай­ но застосовується для даного виду дозованої форми , н еобхідн о н аводити експериме нтальні дані , які підтверджують, що допоміжні речовини не впливають на кінетику розчинення лікарської засобу та не взає­ модіють між собою.

Крім того, у звіті необхідно навести стислий опис ви­ робництва, де викласти інформацію щодо задіяних виробничих процесів (вологе гранулювання, сухе пре­ сування тошо), Їхній вплив на терапевтичну активність і стабільність лікарського засобу, призначення кожної допоміжної речовини на кожній стадії виробництва.

Експериментальні дані , отримані при визначенні (підтвердженні) класу діючої речовини згідно БСК і вивченні профілю розчинення досліджуваного і рефе­ рентного препаратів, мають наводитись у графічному і табличному видах, включаючи паралельні повтори при всіх значеннях рН. Має бути зазначений метод, що використовувався для оцінки подібності профілів розчинення на основі первинних даних. Статистична оцінка має надаватись у вигляді розрахунків середнь­ ого значення, стандартного відхилення середнього значення та фактора подібності.

7. КОРЕЛЯЦІЯ /N V/VO-/N V/TRO

В изначення кореляції іn vivo-in vitro ставить за мету отримання раціонального співвідношення між біоло­ гічними властивостям и або параметрами, похідними

від біологічних властивостей , викликаних дозованою формою, і фізико-хімічними властивостям и або харак­ теристиками цієї дозованої форми. Біологічні власти ­ вості, що найчастіше застосовуються, - ц е один або декілька фармакокінетичних параметрів, а саме Стах або А UС, отриманих при застосуванні дозованої фор­ ми. Фізико-хімічні властивості, що найчастіше засто­ совуються, - поведінка дозованої форми при розчи­ ненні іп vitro (наприклад, кількість діючої речовини, що в и віл ьн илася за певних умов, у в ідсотках) . Співвідношення між двома параметрами, біологічним і фізико-хімічним, виражають кількісно.

Для визначення рівня кореляції відображають криву залежності повної концентрації діючої речови ни у плазмі , яку можна отримати після застосування даної дозованої форми, від часу. Можливість як найточніше передати співвідношення всієї кривої розчинення іп vitro до всієї кривої концентрації в плазмі визначає рівень кореляції.

Рівень А - найвищий рівень кореляції. В ін відобра­ жає співвідношення між кожною точкою розчинення іп vitro і кожною точкою швидкості зростання концент­ рації діючої речовин и іп vivo з дозованої·форми. Ос­

танній фактор іноді називають розчиненням іп vivo. За даного рівня кореляції криві розчинення іп vitro і зро­ стання концентрації іп vivo або накладаються безпо­ середньо, або можуть накладатись одна на одну при використанні постійної величини зсуву. Математич­ ний опис обох кривих однаковий. Така методика най­ частіше придатна для дозованих форм із модифікова­ ним вивільненням, що демонструють таку швидкість вивільнення іп vitro, що по суті не залежить від зви­ чайно застосовуваного середовища розчинення. Од­ нак, це не є основним при застосуванні кореляції Рівня А . За даної кореляції крива розчи нення препа­ рату іп vitro порівн юється з кривою зростання його концентрації в плазмі іп vivo (наприклад, крива, отри­ манадеконволюцією даних концентрації у плазмі). Цю процедуру можна здійснити, застосовуючи модель-за­ лежні методики масобалансу, а саме методику Вагне­ ра-Нельсона або ЛуРигельмана, або модель-незалеж­ ну математичну деконволюцію.

Переваги кореляції Рівня А :

-Розробляється кореляція від точки до точки. При цьому використовується кожна точка концентрації у плазмі та кожна отримана точка розчинення. Дана кореляція відображає повну криву концентрації у плазмі. У результаті цього крива розчинення іп vitro може бути сурогатом властивостей іп vivo. Таким чи­ ном, зміну місця виробництва, методу виробницт­ ва, постачальників сировини, незначна модифіка­ ція с кладу і навіть дозування препарату при використанні того ж складу можна підтвердити без додаткових досліджень на людях.

-Для дозованої форм и визначається дійсно важлива (так звана іп vivo) методика контролю якості, що дає можливість прогнозування характеристик дозованої форми.

ДЕРЖАВНА ФАРМАКОП ЕЯ УКРАЇН И 1.2

-Екстремуми при контролі якості іп vitro можна ар­ гументувати методикою конволюції або деконво­ люції.

Рівень В - заснований на принципі аналізу статистич­ ного моменту. Середній час розчинення іп vitro по­ рівнюють або із середнім часом утримування або із середнім часом розчинення іп vivo. Як і за кореляції Рівня А, Рівень В використовує всі дані іп vivo та іп vitro, але не досліджує їх кореляцію від точки до точки, тому що це не відображає криву дійсного іп vivo рівня у плазмі через те, що існують інші криві іп vivo, які да­ дуть такий же середній час утримування. Тому, на про­ тивагу кореляції Рівня А , не можна сподіватися лише на кореляцію Рівня В при доведенні еквівалентності препарату у разі зміни складу, зміни місця виробницт­ ва, зміни постачальника допоміжної речовини тощо. Крім того, дані іп vitro такої кореляції не можна вико­ ристовувати для підтвердження екстремумів при кон­ тролі я кості.

Рівень С - при цій кореляції пов'язують одну точку часу розчи нення и50%, (9О% ін.) з одним фармакокіне­ тичним параметром, а саме А UС, Стах, або tтшс Це - ко­

реляція в одній точці. Вона не відображає всю форму кривої зростання концентрації у плазмі, що є критич­ ним фактором , який визначає характеристики дозо­ ваних форм із негайним вивіл ьненням. Оскільки цей вид кореляції не дає можливості прогнозувати важливі характеристики препарату іп vivo, він може застосову­ ватися, в основному, тільки при фармацевтичній роз­ робці або при контролі якості препарату. За таких сут­ тєвих обмежень кореляція Рівня С має такі самі перестороги, що і кореляція Рівня В при підтвердженні еквівалентності препарату у разі внесення змін у склад і місця виробництва, а також обrрунтування екстре­ мумів при контролі якості.

Розробка кореляції Рівня А

-Дані щодо концентрації у плазмі або в сечі, одер­ жані у певних дослідженнях біодоступності дозова­ них форм із негайним вивільненням, обробляють із використанням методики деконволюції. Отримані результати м ожуть характеризувати початкову швидкість зростання концентрації дозованої фор­ ми. Вони також характеризують розчинення іп vivo, якщо стадія контрольованої швидкості зростання концентрації дозованої форми - це й швидкість розчинення (наприклад, абсорбція діючої речови­ ни п ісля й розчинення розглядається як миттєва). Будь-яка методика деконволюції (наприклад, масо­ баланс або математична деконволюція) буде давати прийнятні результати.

-Біосерію направляють для оцінки розчинення іп vitro і при цьому досліджують вплив коливань умов розчинення. Деякі зі змінних, котрі можна досліди­

ти, - це прилад (бажано використовувати фармако­ пейний прилад), інтенсивність перемішування і се­ редов и ще розчинення (рН , ензи м и , ПАР,

253