37_DFU_2.1 / DFU_Dopolnenie_2cr

відстані 77.5 мм одна відносно іншої вертикальними металевими стрижнями по колу. Ще один металевий стрижень прикріпленийдо центра верхньої пластини, шо дозволяє прикріпити кошик до механічного при­ строю, який може піднімати та опускати його плавно із постійною частотою в межах 29-32 цикли за хвили­ нуна відстань від (55±2) мм.

Кошик помішають у рідину, зазначену у відповідних загальних та окремих статтях, у підхожій посудині, переважно в склянці місткістю 1 л. Об'єм рідини має бути таким, що, коли кошик знаходиться в крайньому верхньому положенні, сітка має бути як мінімум на 15 мм нижче поверхні рідини; коли ж кошик знахо­ диться в найнижчому положенні, сітка має бути на

25 мм вище дна посудини, а верхні відкриті кінці тру­

бок - над поверхнею рідини. Температуру рідини від

35 ос до 39 ос підтримують за допомогою підхожого пристрою.

Конструкція кошика може змінюватися за умови до­ держання зазначених вище вимог для трубок та дро­ тяної сітки.

Методика. Випробовують шість таблеток або капсул,

використовуючи два паралельних кошика, або повтор­ ною процедурою. У кожну з трьох трубок поміщають одну таблетку або капсулу і, якщо вазначено, поміща­ ютьдиск; опускають кошик упосудинуз рідиною, заз­ наченою в загальних Та окремих статтях. Вмикають прилад, по закінченні зазначеного часу кошик вийма­ ють і досліджують стан таблеток або капсул.

Лікарський засіб витримує випробування, якщо всі шість таблеток або капсул розпалися.

2.9.3.ТЕСТ « РОЗЧИНЕННЯ) ДЛЯ ТВЕРДИХ ДОЗОВАНИХ ФОРМ

Даний тест використовується для визначення відпо­ відності розчинення твердих дозованих форм для

орального застосування фармакопейним вимогам. У цій статті як дозовану одиницю слід розуміти 1 таб­

летку або 1 капсулу, або їх зазначену кількість.

ОБЛАДНАННЯ

Прилад 1 (прилад із кошиком). Прилад складається із

посудини зі скла або іншого інертного прозорого ма­ теріал/і, що може закриватися; мотора; ведучого вала; циліндричного кошика (перемішуючий елемент). По­ судину частково занурюють у підхожу водяну баню будь-якого підхожого розміруабо нагрівають підхожим пристроєм, наприклад, нагрівальним кожухом. Водя­ на баня або нагріваючий пристрій дозволяють у ході випробування підтримувати температуру всередині посудини (37±0.5) ес і підтримувати середовище роз­ чинення в постійному плавному русі. Складові части­ ни приладу, а також зовнішнє оточення, в якому він знаходиться, не маютьспричиняти помітного руху, ко­ ливання або вібрацій, які виходять за межі плавного обертання перемішуючого елемента. Бажано викори­ стовувати прилад, що дозволяє в ході випробування спостерігати за випробовуваним препаратом і пере­ мішуючим елементом. Посудина має бути циліндрич­ ною, із напівсферичним дномта номінальним об'ємом І л. Висота посудини має бути 1 60-2 1 0 мм, внутрішній діаметр 98- 1 06 мм. Стінки посудини зверху повинні мати заломлену кромку (фланець). Можна викорис­ товувати підігнану кришкудля сповільнення випаро­ вування т. Вал має розташовуватися таким чином, щоб його вісь знаходилася на відстані не більше 2 мм від будь-якоїточки вертикальноїосі посудини і має обер­ татися плавно без значних коливань, здатних вплива­ ти на результати. Використовують пристрій із регуля­ тором швидкості, що дозволяє вибирати швидкість

обертання вала та підтримувати зазначену швидкість у межах (±4 %).

Вал і кошик перемішуючого елемента виготовлені з нержавіючої сталі (марки 3 1 6 або еквівалентної) за специфікацією, наведеною на Рис. 2.9.3. - 1 .

Може бути використаний кошик із золотим покрит­ тям завтовшки близько 2.5 мкм (0.000 1 дюйм). На по­ чатку кожного випробування у сухий кошик поміща­ ють дозовану одиницю. Відстань між внутрішньою поверхнеюдна посудини ідном кошика протягом вип­ робування підтримується на рівні (25±2) мм.

Прилад 2 (прилад із лопаттю). Використовують описа­

ну вище комплектацію Приладу І , але як перемішую-

1 ) Сітка зі зварним швом: сітка із дроту діаметром 0.25- 0. 3 1 мм із квадратн ими отворами зі стороною 0. 36-0.44 мм. Після зварювання сітка може злегка змінитися.

2) Максимально допустимий зсув «А,) має бути 1 .0 мм, при обертанні за центральною віссю із закріпленим кошиком

Рисунок 2.9.3.- 1 . Прилад 1. Перемішуючий елемент - кошик

Розміри зазначені в міліметрах

чий елемент встановлюють лопать, що складається із самої лопаті та вала. Вал має розташовуватися таким чином, щоб його вісь знаходилася на відстані не більше 2 мм від будь-якої точки вертикальної вісі посудини та оберталася плавно без значних коливань, здатних вплинути на результати випробування. Центральна вертикальналінія лопаті проходить через вісь валатак, щоб нижня частиналопаті знаходилася урівень із ниж­ ньою частиною вала. Лопать, відповідна специфікаціям, наведена на Рис. 2.9.3.-2. Відстань між нижньою частиною лопаті та внутрішн.ьою поверхнею дна по­ судини у ході випробування підтримується на рівні (25±2) мм. Лопать і вал, виготовлені з металу або підхо­ жого інертного жорсткого матеріалу, мають складати

..

42.0

Розходження в розмірах А і В має складати не більше 0.5 мм, при обертанні за центральною віссю. Допуски мають бути (± 1 .0) мм, якщо немає інших зазначень.

Рисунок 2.9.3.-2. Прилад 2. Перемішуючий елемент - лопать

Розміри зазначені в міліметрах

єдине ціле. Може бути використаний відповідний пристрій, що складається із двох роз'ємних частин, який залишається щільно закріпленим у ході випро­ бування. Налопать і вал може бути нанесене відповід­ не інертне покриття.Дозовануодиницю занурюють на дно посудини перед початком обертання лопаті. Для запобігання спливання до дозованої одиниці ,можна прикріпити маленький шматок інертного матеріалу, наприклад, декілька обертів дротяної спіралі. Альтер­ нативний пристрій для занурення дозованої одиниці наведений на Рис. 2.9.3.-3. Можуть бути використані інші валідовані занурюючі пристрої.

Прилад 3 (циліндри, ЩО здійснюють зворотно-посту­ пальні рухи). Прилад складається з набору циліндрич­

них плоскодонних скляних посудин; набору скляних циліндрів, що здійснюють зворотно-поступальні рухи; інертних штуцерів (виготовлених із нержавіючої сталі типу 3 1 6 або іншого підхожого матеріалу) і сит, виго­ товлених із підхожих несорбуючих і нереакційноздат­ них матеріалів, сконструйованих так, щоб закривати дно і верх циліндрів, що здійснюють зворотно-посту­ пальні рухи; мотора і системи приводу, що приводить у вертикальний поворотно-поступальний рух цилінд­ ри всередині посудин, і, при бажанні, переміщує ци­ ліндри, що здійснюють зворотно-поступальні рухи,

горизонтально в різних рядах посудин. Посудини ча­ стково занурені у підхожу водяну баню зручного роз­ м іру, що дозволяє п ідтримувати температуру ( 37±0.5) ОС у ході випробування. Складові частини приладу, а також зовнішнє оточення, в якому він зна­ ходиться , не мають спричиняти помітного руху, коливання або вібрацій, які виходять за межі плавно­ го зворотно-поступального руху циліндра. Викорис­ товується пристрій, що дозволяє вибирати швидкість зворотно-поступального руху та підтримувати вибра­ ну швидкість у межах (±5 %). Бажано використовува­ ти прилад, який дозволяє спостерігати за препаратом і циліндрами, що здійснюють зворотно-поступальні рухи. У ході випробування посудини закривають кришкою для запобігання випаровуванню. Якщо не­ має інших зазначень в окремій статті, компоненти приладу відповідають розмірам, наведеним на

Рис. 2.9.3.-4.

Прилад 4 (проточна кювета). Прилад складається із ре­

зервуара та насоса для середовиша розчинення; про­ точної кювети; водяної бані, що підтримує темпера­ туру середовища розчинення ( 37 ± 0 . 5 ) ОС. Використовують кювету розміром, зазначеним в ок­ ремій статті.

Насос прокачує середовище розчинення вгору через проточну кювету. Насос повинен мати діапазон зміни подачі від 240 мл/год до 960 мл/год зі стандартними швидкостями потоку 4 мл/хв, 8 мл/хв і 16 мл/хв. Він має забезпечувати незмінність потоку з точністю (±5 %) від номінальної швидкості потоку; профіль по­ току має бути синусоїдальним із пульсацією ( і20± І О) пульсацій/хв. Може використовуватися та­ кож непульсуючий потік.

Проточну кювету (див. Рис. 2.9.3.-5 і 2.9.3.-6) із про­ зорого інертного матеріалу встановлюють вертикаль­ но, із системою фільтрів, що запобігають попаданню нерозчиненихчасток із верхньоїчастини кювети; стан­ дартний діаметр кювет становить 1 2 мм і 22.6 мм; нижній конус звичайно заповнений маленькими скля­ ними кульками діаметром близько 1 мм, для захисту трубки входу рідини на вершині конуса розташована 1 кулькадіаметром близько 5 мм; для спеціальних до­ зованих форм (див. Рис. 2.9.3.-5 і 2.9.3.-6) можлива ус­ тановка тримача таблеток. Кювету занурюють у водя­ ну баню та підтримують температуру (37±0.5) Ос.

У приладі використовують затискний механізм і 2 ушільнюваючих кільця для фіксації кюветного при­ строю. Модуль розчинення відділений від насоса для захисту від викликаних насосом вібрацій. Положення насоса не має бути вищим зарівень резервуарних фла­ конів. З'єднувальні трубки мають бути якомога корот­ шими. Використовують підхожі інертні трубки, на­ приклад, із політетрафторетилену з внутрішнім діаметром 1 .6 мм та інертні фланцеві з'Е;днання.

Придатність приладів. Визначення придатності при­ ладу для проведення випробування розчинення має включати відповідність розмірам і допускам приладу, наведеним вище. Крім того, у ході використання слід

періодично перевіряти критичні параметри випробу­ вання, такі як об'єм і температура середовища розчи­ нення, швидкістьобертання (Прилади ! і 2), швидкість занурення ( Прилад 3) і швидкість потоку середовища (Прилад 4).

Періодично проводять визначення прийнятності ха­ рактеристик обладнання для випробування на розчи­ нення.

підігрітого до температури 37 Ос. Там, де можна пока­ зати, що в такій компенсації немає необхідності, при розрахунках вносять поправку на зміну об'єму сере­

довища розчинення. У ході випробування посудину закривають і контролюють температуру середовища розчинення через відповідні проміжки часу. Аналіз проби проводять, використовуючи підхожий метод кількісного визначення (3). Повторюють випробування із додатковими дозованими одиницями.

М ЕТОДИКА

Прилади 1 ТА 2

Thepдi дозовані форми із традиційним вивільненням

Методика. Зазначений об'єм середовища розчинення

(±! %) поміщають у посудину зазначеного приладу. Збирають прилад, нагрівають середовище розчинен­ ня дотемператури (37±0.5) ос і видаляютьтермометр. Випробування можна проводити і зі встановленим тер­ мометром, якщо показано, що результати еквівалентні результатам, одержаним у випробуваннях без термо­ метра.

І дозовану одиницю поміщають у прилад, уникаючи утворення бульбашок повітря на поверхні дозованої одиниці. Починають обертання перемішуючого еле­ ментуіз зазначеною швидкістю. Відбірпроб проводять у зазначений час або через зазначені інтервали часу з області посередині між поверхнею середовища розчи­ нення і верхньою частиною кошика, що обертається, або лопаті на відстані не ближче І см від стінки посу­ дини. Якщо зазначено, що слід відбирати пробу дек­ ілька разів, витягнуту аліквоту для аналізу компенсу­ ють рівним об'ємом свіжого середовища розчинення,

M -+--

25-26

А: стійкий до дії кислот дротяний затискач В: стійка до дії кислот дротяна основа

Якщо використовується обладнання з автоматичним відбором проб або з іншими модифікаціями, необхід­ но пересвідчитися, що результати, одержані на моди­ фікованому приладі, еквівалентні результатам, одер­

жаним на приладі, описаному в цьому розділі.

Середовищерозчинення. Використовують підхоже сере­ довище розчинення. Зазначений об'єм належить до вимірювань, що проводяться при температурі від 20 ОС до 25 Ос. Якщо середовище розчинення являє собою буферний розчин, рН середовища регулюють таким чином, щоб значення рН знаходилося в межах 0.05 одиниць від зазначеного рН. Розчинені гази можуть спричиняти утворення бульбашок, здатних вплинути на результати випробування. Із цієї причини розчи­ нені гази маютьбути видалені перед випробуванням (41.

Час. Якщо у специфікації наведеноодне значення часу розчинення, випробування може бути завершене ра­ ніше, якщо виконана вимога про мінімальну кількість розчиненої речовини. Відбір проб слід проводити су­ воро у зазначений час із точністю (±2 %).

Thерді дозовані форми із пролонгованим вивільненням

Методика. Проводять так само, як і для дозованих форм із традиційним вивільненням.

в3.5-4.0

3.5-4.0

12.0 ± 0.2

Середовище розчинення. Те саме, що описане для дозо­ ваних форм із традиційним вивільненням.

Час. Точки випробування, звичайно 3, зазначають у годинах.

Тверді дозовані форми із відстроченим вивільненням

Методика. Використовують метод А або метод В.

Метод А

- Кислотна стадія. 750 мл 0. 1 Мрозчину кислоти хло­

ристоводневої поміщають у посудину і збирають прилад. Середовище розчинення нагріваютьдо тем­ ператури (37±0.5) Ос. 1 дозовану одиницю помі­ щають у прилад, закривають посудинута вмикають прилад із зазначеною швидкістю. Через 2 год про­ ведення випробування в 0. 1 Мрозчині кислоти хло­ ристоводневої витягують аліквоту рідини і відразу проводять випробування, як зазначено в Буферній стадії. Проводять аналіз аліквоти, використовуючи відповідний метод кількісного визначення.

- Буферна стадія. Протягом 5 хв завершують операції додавання буферного розчину та встановлення рН середовища. у посудину працюючого з встановле­ ною швидкістю приладудодають 250 мл 0.20 М роз­

чину натрію фосфату додекагідрату Р, підігрітогодо

температури (37±0.5) ОС Якщо необхідно, доводять

рН розчинудо (6.8±0.05) 2 мрозчином кислоти хло­ ристоводневої або 2 М розчином натрію гідроксиду.

Продовжують роботу приладу ще протягом 45 хв або протягом зазначеного часу. Наприкінці зазначено­ го часу відбирають аліквоту рідини та проводять аналіз, використовуючи відповідний метод кількісного визначення.

Метод В

- Кислотна стадія. ІООО мл О. 1 Мрозчинукислотихло­

ристоводневої поміщають у посудину і збирають прилад, нагрівають середовища розчинення до тем­ ператури (37±0.5) ОС І дозовануодиницю поміща­ ють у прилад, закривають посудину та вмикають прилад із зазначеною швидкістю. Через 2 год про­ ведення випробування в 0. / Мрозчині кислоти хло­ ристоводневої витягують аліквоту рідини і відразу проводять випробування, як зазначено в Буферній стадії. Проводятьаналізаліквоти, використовуючи відповідний метод кількісного визначення.

- Буферна стадія. Для цієї стадії методики викорис­ товують буферний розчин, заздалегідь підігрітий до температури (37±0.5) ОС Зливають кислоту із посу­ дини і додають ІООО мл фосфатногобуферногороз­ чину рН 6.8, приготованого змішуванням 0. / Мроз­

чину кислоти хлористоводневої і 0.20 М розчину натрію фосфату додекагідрату Р(3: І об/об) і, якщо

необхідно, доведенням величини рН до (б. 8±0.05)

2 мрозчином кислоти хлористоводневоїабо 2 Мроз­ чином натрію гідроксиду. Це можна зробити також

витяганням посудини з кислотою із приладу і замі­ ноюії іншою посудиною, що містить буферний роз-

50.8 ± 1

Розміри зазначені в . lиiAl(,II1f1(/X, ilhB(O //('_1/(/(' іll/ІІІІХ з(/з/юче//ь

чин, і подальшим перенесенням дозованої одиниці в посудину з буферним розчином, Продовжують роботу приладу ше протягом 45 хв або протягом заз­ наченого часу, Наприкінці зазначеного часу відби­ рають аліквоту рідини та проводять аналіз, викори­ стовуючи відповідний метод кіл ькісного визначення,

Рисунок 2.9.3.-5. Прилад 4, велика кювета для табле­ ток і капсул (зверху), nідтримувач таблеток для великої кювети (знизу)

Розміри зазначені в міліметрах, якщо немає інших зазначень

Час. Усі зазначення часу у випробуваннях мають вит­ римуватися із точністю (±2 %), якщо немає інших заз­ начень в окремих статтях.

ПРИЛАД З

Тверді дозовані форми із традиційним вивільненням

Методика. Зазначений об'єм середовища розчинення (± 1 %) поміщають у кожну посудину приладу, вми­ кають прилад, нагрівають середовище розчинення до температури (37±0.5) ос і видаляють термометр. По­ міщають по 1 дозованій одиниці в кожний циліндр, що здійснює зворотно-поступальні рухи, уникаючиут­ ворення бульбашок повітря на поверхнідозованоїоди­ Hицi. Відразу приводять у дію прилад, як зазначено. Під час висхідного і низхідного ходу циліндри прохо­ дять загальну відстань, що дорівнює 9.9- 1 0. 1 см.

Рисунок 2.9.3.-6. Прилад 4, маленька кювета для таблеток і капсул (зверху), nідтримувач таблеток для маленькоїкювети (знизу)

Розміри зазначені в міліметрах, якщо немає інших зазначень

Протягом зазначеного інтервалу часу або в кожному із зазначених проміжків часу піднімають циліндри і відбирають порцію проби з області посередині між по­ верхнею середовища розчинення і дном кожної посу­ дини. Аналіз проби проводять відповідним методом. Якщо необхідно, повторюють випробування іздодат­ ковими дозованими одиницями.

Витягнуту для аналізу аліквоту компенсують таким самим об'ємом свіжого середовища розчинення, підігрітогодотемператури 37 Ос. Там, де можна пока- .. зати, що немає необхідності компенсувати середови­ ще розчинення, при розрахунках вносять поправку на зміни об'єму середовища розчинення. У ході випро­ бування посудину закривають кришкою, що запобі­ гає випаровуванню, і контролюють температуру сере­ довища у відповідний час.

Середовищерозчинення. Діютьтак само, як описанодля твердихдозованихформ із традиційним вивільненням із використанням Приладів 1 і 2.

Час. Діють так само, як описано для твердих дозова­ них форм ізтрадиційним вивільненням із використан­ ням Приладів 1 і 2.

Дозовані форми із пролонгованим вивільненням

Методика. Діють так само, як описано для дозованих форм із традиційним вивільненням із використанням Приладу 3.

Середовищерозчинення. Діютьтаксамо, якописанодля твердихдозованих форм із традиційним вивільненням із використанням Приладів 1 і 2.

Час. Діють так само, як описано для твердих дозова­ нихформ ізтрадиційним вивільненням із використан­ ням Приладів 1 і 2.

Тверді дозовані форми із відстроченим вивільненням

Методика. Діють так само, як описано для дозованих форм із відстроченим вивільненням за методом В із приладами 1 і 2, використовуючи один ряд посудин для кислотної стадіїта наступний ряд посудин для бу­ ферної стадії і використовуючи зазначений об'єм се­ редовища (звичайно 300 мл).

Час. Діють так само, як описано для дозованих форм із відстроченим вивільненням із використанням При­ ладів 1 і 2.

Прuлад 4

Тверді дозовані форми із традиційним вивільненням

Методика. Поміщають скляні кульки у зазначену кю­ вету. Зверху кульок або, якщо зазначено, на дротяний носій поміщають І дозовану одиницю. Збирають фільтруючу голівку та фіксують частини приладу за допомогою відповідних затискачів. Насосом крізь нижню частину кювети для одержання зазначеної швидкості потоку виміряної з точністю 5 %, ПРQка­ чують середовище розчинення, підігріте до темпера­ тури (37±0.5) Ос. Елюат збирають фракціями у зазна­ чений час і аналізують проби відповідним методом. Випробування повторюють іздодатковими дозовани­ ми одиницями.

Середовищерозчинення. Діютьтак само, як описанодля твердихдозованих форм із традиційним вивільненням із використанням Приладів 1 і 2.

Час. Діють так само, як описано для твердих дозова­ них форм із традиційним вивільненням із використан­ ням Приладів 1 і 2.

Тверді дозовані форми із пролонгованим вивільненням

Методика. Діють так само, як описано для дозованих форм із традиційним вивільненням із використанням Приладу 4.

Середовищерозчинення. Діютьтаксамо, як описанодля твердих дозованих форм із традиційним вивільненням із використанням Приладу 4.

Час. Діють так само, як описано для твердих дозова­ них форм ізтрадиційним вивільненням із використан­ ням Приладу 4.

Тверді дозовані форми із відстроченим вивільненням

Методика. Діють так само, як для дозованих форм із відстроченим вивільненням із використанням При­ ладів 1 і 2, використовуючи зазначене середовище.

Час. Діють так само, як описано для дозованих форм із відстроченим вивільненням із використанням При­ ладів 1 і 2.

І НТЕРПРЕТАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

Тверді дозовані форми із традиційним вивільненням

Якщо немає інших зазначень в окремій статті, препа­ рат витримує випробування, якщо ступінь розчинен­ ня діючої речовини з випробовуваних дозованих оди­ ниць відповідає вимогам, наведеним у Табл. 2.9.3.- 1 . Якщо одержані результати не відповідають рівням S} або S2' випробування продовжують до рівня Sз, Вели­ чина Q - це регламентований ступінь розчинення дію­ чої речовини, виражений у відсотках від номінально­ говмісту; значення 5 %, 1 5 % і 25 %, наведеніуТаблиці, розраховані у відсотках від номінального вмістута ма­ ють ту саму розмірність, що і Q.

Дозовані форми із пролонгованим вивільненням

Якщо немає інших зазначень в окремій статті, препа­ рат витримує випробування, якщо ступінь розчинен­ ня діючої речовини з випробовуваних дозованих оди­ ниць відповідає вимогам, наведеним у Табл. 2.9.3.-2. Якщо одержані результати не відповідають рівням L} або L2, випробування продовжуютьдо рівня Lj• Межі ступеня розчинення діючої речовини виражають у відсотках від номінального вмісту. Межі охоплюють кожне значення Q; - ступінь розчинення на зазначе­ ний момент часу. Там, де зазначено більше однієї межі,

критерії прийнятності відносять до кожної індиві­ дуальної межі.

Тверді дозовані форми із відстроченим вивільненням

Кислотна стадія. Якщо немає інших зазначень в ок­ ремій статті, препарат витримує цю частину випробу­ вання, якшо ступінь розчинення діючої речовини з випробовуванихдозованих одиниць, розрахований як відсотки від номінального вмісту, відповідає вимогам, наведеним у Табл. 2.9.3.-3. Продовжують випробуван­ ня до 3-го рівня, якшо не підтверджуються результати обох (кислотної і буферної) стадій на більш ранньому рівні.

Буферна стадія. Якщо немає інших зазначень в окремій статті, препарат витримує випробування, якщоступінь розчинення діючої речовини з випробовуваних дозо­ ваних одиниць відповідає вимогам, наведеним у Табл. 2.9.3.-4. Продовжують випробування до 3-го рівня, якшо не підтверджуються результати обох (кислотної і буферної) стадій на більш ранньому рівні. Якщо не­ має інших зазначень, значення Q, наведене в Табл. 2.9.3.-4, становить 75 %. Величина Q - це регламенто-

вана загальна ступінь розчинення діючої речовини в обох (кислотній і буферній) стадіях, вираженау відсот­ ках від номінального вмісту. Значення 5 %, 1 5 % і 25 %, наведені в Таблиці, розраховані від номінального вмісту і мають ту саму розмірність, шо і Q.

Данийрозділ наведений як інформація

Настанова З проведення тесту

« Розчинення»

При визначенні ступеня розчинення діючої речовини/ речовин твердих дозованих формслід зазначати:

-використовуваний прилад; у разі використання приладу із проточною кюветою - тип проточної кю­ вети;

-склад, об'єм і температуру середовиша розчинення;

-швидкість обертання або потоку середовища розчинення;

-час, метод відбору: кількість випробовуваного зразка або умови безперервного контролю;

-метод кількісного визначення;

- критерії прийнятності.

Вибір використовуваного приладу залежить від фізи­ ко-хімічних характеристик дозованої форми. Коли необхідне використання великої кількості середови­ ща розчинення для забезпечення умов занурення або необхідно змінити рН, переважає застосування при­ ладу з проточною кюветою.

ЕКСПЕРИМ ЕНТАЛЬНІУМОВИ П РОВЕДЕННЯ ВИПРОБУВАННЯ

Застосування приладів із кошиком, лопаттю або циліндрів, що здійснюють зворотно-поступальні рухи, звичайно засноване на принципі «умов занурення» , тобто в таких умовах, коли вже розчинена випробову­ вана речовина не справляє істотного модифікуючого ефекту на швидкість розчинення залишку. Звичайно «умови занурення» передбачають наявністьоб'ємусе­ редовища розчинення не менш як у 3- 1О разів більше за об'єм насичен ня.

Звичайно використовують водне середовище. Склад середовища вибирають на основі фізико-хімічних ха­ рактеристикдіючих і допоміжних речовин у діапазоні умов вірогідного застосування даноїдозованоїформи. Це особливо стосується рН та іонноїсили середовища розчинення.

рН середовища розчинення звичайно встановлюють між 1 і 8. В обгрунтованих випадках можна викорис­ товувати більш високі значення рН. Для низьких зна­ ченьрН у кисломудіапазоні звичайно використовують

0. 1 М розчин кислоти хлористоводневої. Нижче наве­

дені середовища розчинення, що рекомендуються.

Вода як середовище розчинення рекомендується тільки у тому разі, коли доведено, що зміни рН не впливають на характеристики розчинення.

В особливих випадках середовища розчинення можуть містити ферменти, поверхнево-активні речовини й інші неорганічні та органічні речовини;. Для випробу­ вання препаратів, що містять важко розчинні у воді діючі речовини, може знадобитися модифікування се­ редовища розчинення. У цьому разі рекомендується використовувати низькі концентрації поверхнево-ак­ тивних речовин і уникати застосування органічних розчинників.

Розчинені в середовищі розчинення гази можуть впли­ вати на результати випробування. Це особливо ак­ туально для приладів із проточною кюветою, при ви­ користанні яких необхідна дегазація середовища розчиненнядля уникнення попадання бульбашок газу у проточну кювету. Підхожий метод дегазації такий: при обережному перемішуванні нагрівають середови­ ще розчинення дотемператури 41 °С, відразу фільтру-

ють під вакуумом, використовуючи фільтр із розміром пор 0.45 мкм або менше, продовжуючи інтенсивно пе­ ремішувати під вакуумом протягом близько 5 хв. Мо­ жуть бути використані інші методи дегазації.

При використанні приладів із кошиком або лопаттю об'єм середовища розчиненн становить звичайно 500- 1ООО мл. Звичайно вибирають швидкість пере­ мішування від 50 об/хвдо 1ОО об/хв; швидкість не має перевищувати 1 50 об/хв.

Для приладів із проточною кюветою швидкість пото­ ку рідини звичайно встановлюють від 4 мл/хв до

50 мл/хв.

СЕРЕДОВИЩА РОЗЧИНЕННЯ, ЩО РЕКОМЕНДУЮТЬСЯ

Використовують такі середовища розчинення.

4.5 Фосфатний або ацетатний буферний розчин

5.5і 5.8 Фосфатний або ацетатний буферний розчин

І6.8 Фосфатний буферний розчин

7.2і 7.5 Фосфатний буферний розчин

Склад і приготування цих середовищ наведений нижче.

Середовище з кислотою хлористоводневою

-0.2 М розчин кислоти хлористоводневої,

-0.2 М розчин натрію хлориду: 1 1 .69 г натрію хлориду р розчиняють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 1000.0 мл.

Для приготування середовища з зазначеним значен­ ням рН 250.0 мл 0.2 М розчину натрію хлориду по­ міщаютьу мірну колбу місткістю 1ООО мл, додають заз­ начений об'єм (див. Табл. 2.9.3.-6.) 0.2 М розчину кислоти хлористоводневої і доводять об'єм розчину

водою Рдо 1000.0 мл.

Середовище з кислотою хлористоводневою можна приготувати з використанням калію хлориду замість натрію хлориду.

Ацетатні буферні розчини

-2 М розчин кислоти оцтової: 1 20.0 г кислоти оцто­

воїльодяної Рдоводять водою Р до об'єму 1000.0 мл.

Таблиця 2.9.3.-6.

-Ацетатний буферний розчин рН 4.5: 2.99 г натрію ацетату Ррозчиняють у воді Р, додають 14.0 мл 2 М розчину кислоти оцтової тадоводять об'єм розчину

водою Рдо 1000.0 мл.

-Ацетатний буферний розчин рН 5.5: 5.98 г натрію

ацетату Р розчиняють у воді Р, додають 3.0 мл 2 М розчину кислоти оцтової та доводять об'єм розчину

водою Рдо 1000.0 мл.

-Ацетатний буферний розчин рН 5.8: 6.23 г натрію ацетату Р розчиняють у воді Р, додають 2. 1 мл 2 М розчину кислоти оцтової та доводять об'єм розчину

водою Рдо 1000.0 мл.

cDосфатні буферні розчини

Для приготування буферних розчинів із зазначеним

значенням рН 250.0 мл 0.2 Мрозчину калію дигідрофос­

фату Р поміщають у мірну колбу місткістю 1 000 мл, додають зазначений об'єм (див. Табл. 2.9.3.-7.) 0. 1 М

розчину натрію гідроксиду і доводять об'єм розчину во­

дою Рдо 1000.0 мл.

Таблиця 2.9.3.-7.

Фосфатні буфернірозчини

Інші фосфатні буферні розчини

-cDосфатний буферний розчин рН 4.5: 1 3.61 г калію дигідрофосфату Ррозчиняють у 750 мл води Р, якщо необхідно, встановлюють рН (2.2.3) за допомогою

О. 1 М розчину натрію гідроксиду або О. 1 М розчину кислоти хлористоводневої і доводять об'єм розчину водою Рдо І 000.0 мл.

-Фосфатний буферний розчин рИ 5. 5 Р.

-Фосфатний буферний розчин рИ 6.8 РІ.

-Буферний розчин рИ 7.2 Р.

-0.33 М фосфатний буферний розчин рИ 7. 5 Р.

Штучна кишкова рідина рИ 6.8

Змішують 250.0 мл розчину, що містить 6.8 г калію ди­

гідрофосфату Р, 77.0 мл 0.2 Мнатрію гідроксиду і 500 мл

води Р. Додають tO.O r порошку панкреатину Р, пере­

мішують, якщо необхідно, встановлюють рН (2. 2.3) і доводять об'єм розчину водою Рдо 1000.0 мл.

Штучний шлунковий сік

2.0 г натрію хлориду Р і 3.2 г порошку nеnсину Р розчи­

няють у водіР. Додають 80 мл 1 Мрозчинукислотихло­

ристоводневої і доводять об'єм розчину водою Р до 1 000.0 мл. Якщо необхідно, можна виключити поро­ щок пепсину.

Зростання рИ

Для випробувань, що включають зростання рН, мож­ на використати одну з нижче наведених послідовнос­

Для досягнення цих варіацій рН можна:

-замінювати один буферний розчин на іншій (повна заміна);

-щоразу зливати тільки половину середовища (ме­ тод половинної зміни) і заміняти їі буферним роз­ чином із більшим значенням рН: вихідний розчин із рН 1 .2 і другий розчин - фосфатний буферний розчин рН 7.5;

-до вихідного розчину рН 1 .5 додають дозу суміші

порощку, що містить трис(гідроксиметuл)аміноме­

тану Р і натрію ацетату безводного Рдля одержан-

ня рН 4.5, і другудозудля одержання рН 7.2, як опи­ сано нижче:

-розчин кислоти хлористоводневої рН 1 .5: 2 г на­ трію хлориду Р розчиняють у воді Р, додають

3 1 .6 мл кислоти хлористоводневої Р і доводять

об'єм розчину водою Рдо 1000.0 мл;

-буферний розчин рН 4.5: Змішують 2.28 г

трис(гідроксиметuл)амінометану Рз 1 .77 гнатрію

ацетату безводного Р. Одержану суміш розчиня­ ють у розчині кислоти хлористоводневої рН 1 .5, приготування якого наведене вище;

- буферний розчи н рН 7 . 2: Зміщують 2.28 г

трис(гідроксиметил)амінометану Рз 1 .77 г натрію

ацетату безводного Р. Одержану суміш розчиня­ ють у буферному розчині рН 4.5, приготування якого наведене вище.

Для безперервної зміни рН може бути використана проточна кювета.

КВА Л ІФІКАЦІЯ ТА ВAJlJДАЦІЯ

Виходячи із призначення методу випробування, якість конструкцій є важливим аспектом кваліфікації облад­ нання випробування на розчинення іn vitro. Будь-яких впливів, таких як вібрація або небажані струшування внаслідок механічних дефектів, слід уникати.

Кваліфікація обладнання для тесту розчинення має враховувати розміри та допуски приладів. Періодич но у ході використання приладів слід контролювати

критичні параметри випробування, такі як темпера­ тура і об'єм середовища розчинення, щвидкість обер­

тання або щвидкість потоку рідини, відбір проб і ме­ тодики.

Експлуатаційна якість обладнаннядля тестурозчинен­ ня має контролюватися випробуванням продуктів по-