37_DFU_2.1 / DFU_Dopolnenie_2cr

ваної форми. Там, де використовують різні методики для кількісного визначення лікарського засобу і вип­ робування однорідності вмісту, для результатів остан­ нього тесту може знадобитися застосування коригую­ чого коефіцієнта.

ТВерді дозовані форми. У кожній із \о відібраних оди­ ниць визначають кількісний вміст діючої речовини, використовуючи підхожий аналітичний метод. Розра­ ховують приймальне число (див. Табл. 2.9.40.-2).

Рідкі дозовані форми. У кожній із 10 відібраних оди­ ниць визначають кількісний вміст діючої речовини, використовуючи відповідний аналітичний метод. Кількісне визначення проводятьдля добре переміша­ ного матеріалу, витягнутого з індивідуального контей­ нера в умовах звичайного застосування. Результати ви­ ражають як витягнутудозу. Розраховують приймальне число (див. Табл. 2.9.40.-2).

Розрахунок приймальноro числа

Приймальне число (Аv) обчислюють за формулою:

IM - xl + k s.

Розшифровка позначень формули наведена в Табл.

2.9.40.-2.

РОЗРАХУНКОВО-ВАГОВИЙ М ЕТОД

Кількісне визначення діючої речовини або речовин проводять на репрезентативному зразку серії, викори­ стовуючи підхожий аналітичний метод. Отримують значення А, виражене у відсотках від номінального вмісту (див. « Розрахунок приймального числа» ). При­ пускають, що концентрація (маса діючої речовини на масу дозованої одиниці) однакова для всіх дозованих одиниць. Відбирають не менше ЗО дозованих одиниць і проводять випробування, як зазначено для кожної дозованоїлікарської форми.

Таблетки, не вкриті оболонкою, або вкриті плівковою'

оболонкою. Точно зважують кожну з 1 0 відібраних таб­

леток. Розраховують вміст діючої речовини в кожній таблетці у відсотках від номінального вмісту, виходя­ чи з індивідуальної маси таблетки та результату кількісного визначення. Розраховують приймальне число.

ТВерді капсули. Точно зважують кожну з 1 0 відібраних капсул, ретельно стежачи за Їх цілісністю. Витягують вміст кожної капсули підхожим способом. Точно зважують кожну зі спорожнених оболонок і розраховують для кожної капсули чисту масу вмісту, віднімаючи масу оболонки від відповідної загальної маси. Розраховують вміст діючої речовини в кожній капсулі, виходячи з витягнутої З капсули індивідуальної маси і результа­ ту кількісного визначення. Розраховують приймальне число.

М'які капсули. Точно зважують кожну з 1 0 відібраних неушкоджених капсул для одержання їх брутто-мас, ретельно стежачи за їхньою цілісністю. Розрізають капсули за допомогою підхожого сухого і чистого інструмента, що ріже, наприклад, ножиць або скаль­ пеля, і вимивають вміст підхожим розчинником. Да­ ють можливість розчиннику випаритися при кімнатній температурі з поверхні оболонок протягом ЗО хв, уни­ каючи поглинання або втрати вологи. Кожну оболон­ ку окремо зважують і розраховують масу вмісту в кож­ ній капсулі (Heтro-Macy). Розраховують вміст діючої речовини в кожній капсулі, виходячи з витягнутої З капсули індивідуальної маси та результату кількісно­ го визначення. Розраховують приймальне число.

Інші тверді дозовані форми, відмінні від таблеток і кап­

сул. Випробування проводять так само, як для твер­

дих капсул, обробляючи кожну одиницю, як зазначе­ но в даному розділі. Розраховують приймальне число.

рідкі дозовані форми. Точно зважують кількість ріди­ ни, витягнуту з кожного З 1 0 відібраного індивідуаль­ ного контейнера в умовах нормального застосування. Якщо необхідно, розраховують еквівалентний об'єм після визначення густини. Розраховують вміст діючої речовини в кожному контейнері, виходячи з витягну­ тої З контейнера індивідуальної маси та результатів кількісного визначення. Розраховують приймальне число.

Розрахунок приймальноro числа. Розраховують прий­

мальне число (Аv) так само, як і для методу прямого визначення, замінюючи індивідуальний вміст в оди­ ницях на розрахунковий вміст, одержаний як зазначе­ но нижче.

Х/, Х],....Х, - індивідуальний розрахунковий вміст у випробовуваних дозованих одиницях,

А

Xj = Wj X = '

W

де

W/, W2,....Wn - індивідуальні маси випробовуваних до­ зованих одиниць,

А- вміст діючої речовини (у відсоткахдо но­ мінального значення), одержаний із ви­ користанням підхожоїаналітичноїметодики,

W- середнє значення індивідуальних мас

(W/, W2,."Wn )'

КРИТЕРІІ

Застосовують такі критерії, якщо немає інших зазначень в окремій CTaтri.

ТВерді та рідкі дозовані форми. Вимоги ОД0 вважають­ ся виконаними, якшо приймальне число для перших 1 0 одиниць менше або дорівнює LJ. Якщо приймаль-

не число більше L 1, випробуванню піддають наступні 20 одиниць і обчислюють приймальне число. Вимоги ОД0 виконуються, якщо кінцеве приймальне число, розраховане із 30 одиниць, менше або дорівнює Ll і жоден індивідуальний вміст у дозованій одиниці не є меншим за ( І - L2 х O. Ol)M і не більшим за ( 1 + L2 х О.ОI)М при обчисленні приймального числа ме­ тодом прямого визначення або розрахунково-ваговим методом. Я КШО немає інших зазначень в окремій статті, Ll дорівнює 1 5.0, а L2дорівнює 25.0.

2.9.42.ТЕСТ « РОЗЧИНЕННЯ) ДЛЯ ТВЕРДИХ ЛІПОФІЛЬНИХ ДОЗОВАНИХ ФОРМ

ОБЛАДНАННЯ

Прилад (див. Рис. 2.9.42.- 1 ) складається із:

-резервуарадля середовища розчинення;

-насоса, який прокачує середовище розчинення вгору через проточну кювету;

-проточної кювети (див. Рис. 2.9.42.-2) спеціально призначеної для ліпофільних твердих дозованих форм, таких як супозиторії та м'які капсули. Вона складається із 3 прозорих частин, які вставляються одна в одну. Нижня частина ( 1) зроблена з двох спо­ лучених камер, приєднаних до пристрою перепов­ нення.

Середовище розчинення проходить через камеру А і піднімається вгору. Рух потоку в камері В спрямо­ ваний вниз, потім до маленької капілярної трубки, що веде вгору до фільтруючого пристрою. Середня частина (2) кювети має порожнину, призначенудля збирання ліпофільних допоміжних речовин, які спливаютьусередовищі розчинення. Металевасітка служить грубим фільтром. У верхній частині (3) є місце, куди поміщається фільтр із паперу, склово­ локна або целюлози;

-водяної бані, що підтримує постійну температуру середовища розчинення (37±0.5) ОС

Середовище розчинення. Якщо середовищем розчинен­ ня є буферний розчин, його рН установлюється з точ-

Рисунок 2.9.42.- 1 . Проточнuй прилад

ністю до ±О.05 від зазначеного значення. Перед про­ веденням випробування із середовища розчинення видаляють розчинені гази, бо вони можуть викликати утворення бульбашок, які істотно впливають на ре­ зультати.

М ЕТОДИКА

Поміщають одну одиницю випробовуваного препара­ ту в камеру А. Кювету закривають підготованим фільтруючим пристроєм. На початку випробування у камері А видаляють повітря через маленький отвір, з'єднаний із фільтруючим пристроєм. Нагрівають се­ редовище розчинення до відповідноїтемператури, бе­ ручи до уваги температуру плавлення препарату. Ви­ користовуючи підхожий насос, пропускають із зазначеною швидкістю (±5 %) нагріте середовище роз­ чинення крізь дно кювети, одержуючи неперервний потік через відкритий або закритий ланцюг. Камера В заповнюється середовищем розчинення, коли середо­ вище розчинення почне переливатися через край, по­

вітря почне виходити через капіляр. Препарат розп­ росторюється у середовищі розчинення відповіднодо своїх фізико-хімічних властивостей.

вобгрунтованих і дозволених випадках випробуван­ ню можуть піддаватися значущі частини супозиторіїв великого розміру.

(І)

дном

Рисунок 2.9.42.-2. Проточна кювета

Розміри зазначені в міліметрах

ВІДБІР ПРОБ І ОЦІНКА РЕЗУЛЬТАТІВ

Проби завжди відбираютьна виході з кювети, незалеж­ но від того відкритий або закритий ланцюг. Відібрану рідину фільтрують, використовуючи інертний фільтр із відповідним розміром пор, який не викликає знач­ ної адсорбції діючої речовини з розчину і не містить таких речовин, які екстрагуються середовищем розчи­ нення і могли б впливати на результати зазначеного аналітичного методу. Аналіз фільтрату проводять ме-

.. тоДом, зазначеним в окремій статті.

Кількість діючої речовини, розчиненої протягом заз­ наченого часу, виражають у відсотках від номінально­ го вмісту.

2.9.43. СПОСТЕРЕЖУВАНЕ РОЗЧИНЕННЯ

Цей метод в основному використовується для визна­ чення ступеня спостережуваного розчинення чистих твердих субстанцій. Він також може бути використа­ ний для визначення ступеня спостережуваного розчи­ нення діючих речовин порошків або гранул.

ОБЛАДНАННЯ

Усі частини приладу, які можуть вступати в контакт із зразком або середовишем розчинення, мають бути хімічно інертними, не мають адсорбувати, реагувати або взаємодіяти з випробовуваним зразком. Складові частини приладу, атакож зовнішнє оточення, в якому він знаходиться, не мають спричиняти помітного руху, коливання або вібрації, крім тих, що вносяться про­ точною системою.

Бажано використовувати прилад, що дозволяє в ході випробування спостерігати за зразком.

Прилад (див. Рис. 2.9.43.- 1 ) складається із:

-резервуара для середовиша розчинення;

-насоса, який прокачує середовище розчинення вгору через проточну кювету;

-проточної кювети переважно з прозорого матеріа­ лу, встановленої вертикально, з системою фільтрів, що запобігають втраті нерозчинених часток;

-водяної бані, яка підтримує постійну температуру середовища розчинення (37±О.5) ОС.

Проточна кювета, наведена на Рис. 2.9.43.-2, скла­ дається із 3 частин, які вставляються одна в одну. Ниж­ ня частина підтримує систему сіток і фільтрів, на які поміщають порошок. Середня частина, шо вставляєть­ ся в нижню, містить вставку, яка затримує зразок, коли через кювету пропускають середовище розчинення. Вставка складається із 2 частин: конічного сита, шо вставляється на зразок, і затискача, який встановлю­ ють в центрі середньої частини для утримання сита на місці при проходженні середовища розчинення. Дру­ гий фільтруючий комплект (сітка та фільтр) встанов­ люють на верхусередньоїчастини перед верхньою ча­ стиною, шо вставляється, через яку з кювети витікає середовище розчинення.

СЕРЕДОВИШЕ РОЗЧИНЕННЯ

Якщо середовищем розчинення є буферний розчин, його рН установлюється з точністю дО (±О.О5 від заз­ наченого значення). Перед проведенням випробуван­ ня із середовища розчинення видаляють розчинені гази, оскільки вони можуть спричиняти утворення пухирців, які істотно впливають на результати.

М ЕТОДИКА

На дно конуса в нижній частині поміщають кулькудіа­ метром (5±О.5) мм, потім скляні кульки підхожого роз­ міру, переважно діаметром ( І ±О. І ) мм. Поміщають

Рисунок 2.9.43.-2. Проточна кювета Розміри зазначені в міліметрах

сито (з діаметром отворів 0.2 мм), підхожий фільтр і друге сито на вершину нижньої частини. У нижню ча­ стину вставляють середню і зважують комплект. По-

ОЦІНКА РЕЗУЛЬТАТІВ

Випробування проводять з відповідним числом по­ вторів при випуску серії препарату.

Результати виражають як:.

-кількістьрозчинених речовин в одиницю часу (якщо розчинення лінійне);

-час розчинення усього зразка і на відповідних про­ міжних стадіях.

5 . 1 . ЗАГАЛЬНІ ТЕКСТИ ПО СТЕРИЛЬНОСТІ

5. 1.7. ВІРУСНА БЕЗПЕКА

У статті наведено загальні вимоги щодо вірусної без­

пеки лікарських засобів, у виробництві яких були ви­ користані матеріали людського і тваринного поход­

ження. Оскільки вірусна безпека - комплексне питання, важливо провести оцінку ризику. Вимоги, які

ставлять до специфічних медичних продуктів, визна­ чаються компетентним уповноваженим органом.

Там, де існує ризик вірусного забруднення, впровад­ жуються додаткові заходи щодо забезпечення вірусної безпеки медичних продуктів, засновані на:

-виборі вихідноїсировинитайдослідженні на вірусні забруднення;

-дослідженні можливостей у ході технологічних про­ цесів видаляти і/або інактивувати віруси;

-дослідженні вірусного забруднення на відповідних стадіях виробництва.

Де застосовно, використовують один або більше валі­ дованих методик видалення або інактивації вірусів.

Більшдокладні рекомендаціїз вірусноїбезпеки, вклю­ чаючи валідаційні дослідження, наведені окремо у «3а­

уваженнях до керівництва з валідаційних досліджень вірусів:розробка, проведення й інтерпретація досліджень з валідаціі процесів інактивації та видалення вірусів»

(Note/or guidance оп virus validation studies, the design, соnІгіЬиІіоn and іnІегргеІаІіоn о/ studies validating the inactivation and remova! o/viruses (CPMPIBWPI268195jj

Комітету з патентованихмедичних продуктів і Керів­

ництва ІСНQ5A: Оцінка вірусної безпеки біотехнологіч­ них продуктів, одержаних з клітинних ліній людського та тваринного походження (Virall sa/ety еvаlиаtіоn о! biotechnologyргоdисts derivedfrom cell lines о! hитаn or

аnітаl origin) (включаючи будь-якийподальшийпере­

гляд цихдокументів).

Вимоги щодоімунобіологічних препаратів для засто­

сування у ветеринаріїтакож наведеніу статтях "Вак­

цини для застосування у ветеринарії» , « !муносироватки

для застосування у ветеринарії» та інших загальних

статтях.

Оцінка ризику

Оцінку ризику щодо вірусної бе пеки проводять, якщо матеріалилюдськогоаботваринного походження були використані як компоненти медичних продуктів або при виробництві діючих і допоміжних речовин або го­ тових лікарських засобів.

Принцип оцінки ризику - це розгляд різних чинників, що впливають на потенційний рівень інфекційних часток у медичних продуктах, і чинників, пов'язаних із застосуванням медичних продуктів, що визначає або

впливає на вірусний ризик для реципієнтів.

При оцінці ризику враховують значущі чинники, на­ приклад:

-вихідні види;

-вихідні органи, тканини, рідини;

-можливі забруднення з точки зору джерела сировини й історії донора/донорів, переважно включати і епідеміологічні дані;

-можливі забруднення у процесі виробництва (на­ ПРИКЛад, із матеріалів групи ризику, що використо­ вуються у процесі виробництва);

-інфекційність і патогенність можливих забруднень медичних продуктів для передбачуваних ре­ ципієнтів, з урахуванням шляхів уведення препара­ ту;

-кількість матеріалу, що використовуєтьсядля вироб­ ництва дози медичного продукту;

-контролі, що проведені надонорі/донорах, сировині у процесі виробництва, та готової продукції;

-процеси виробництва продукту та їх здатність видаляти і/або інактивувати віруси.

Оцінка ризику головним чином може бути заснована наумовах виробництва, якщо вони включають жорсткі рівні інактивації (наприклад, для желатину й ін. і про­

дуктів, що пройшли термічну стерилізацію парою або сухою парою, як зазначено у загальних текстах на сте­

рильність (5. 1» .

5.2.ЗАГАЛЬНІ ТЕКСТИ НА

БІОЛОГІЧНІ ПРОДУКТИ

5.2. 1 . ТЕРМІНОЛОГІЯ, ЯКУ ВИКОРИСТОВУЮТЬ В МОНОГРАФІЯХ НА БІОЛОГІЧНІ ПРОДУКТИ

Для деяких термінів альтернативні, які звичайно ви­ користовують що до вакцин для застосування у вете­ ринарії, наведені у дужках.

Система посівних серій. Система, на основі якої одер­

жують відповідні партії продукту з однієїголовної по­ сівної серії. Для рутинного виробництва робочу по­ сівну серію можна приготувати з головної посівної серії. Походження і історію пасажів головної посівної і робочої посівної серій реєструють.

Головна посівна серія. Культура мікроорганізму розфа­ сована з одного нерозфасованого контейнера в кон­ тейнери, які оброблені разом в ході єдиної операції таки м чином, щоб забезпечити однорідність і стабільність, запобігти забрудненню. Головну посівну серію у рідкому вигляді звичайно зберігають при тем­ пературі нижче -70 ос Ліофілізовану головtIу посівну серію зберігають при температурі, що забезпечує стабільність.

Робоча посівна серія. Культура мікроорганізмів, одер­

жана з головної посівної серії і призначена для вико­ ристання у виробництві. Робочі посівні серіїрозфасо­ вуютьу контейнери, які зберігаютьв умовах, описаних вище для головних посівних серій.

Система банку клітин (система посівних клітин). Сис­

тема, за допомогою якої вироблена відповідна кінце­ ва серія (партія) продукту на культурі клітин, одержа­ них з одного і того самого головного банку клітин (головних посівних клітин). Ряд контейнерів з голов­ ного банку клітин (головних посівних клітин) вико­ ристовують для приготування робочого банку клітин (робочих посівних клітин). Систему банку клітин (си­ стему посівних клітин) валідуютьдля визначення мак­ симальної допустимої кількості пасажів у ході рутин­ ного виробництва.

Головний банк клітин (головні посівні клітини). Культу­ ра клітин, розфасована в ході єдиної операції в кон­ тейнери, які оброблені разом і зберігаються за умов, що гарантують однорідність, стабільність і запобіга­ ють забрудненню. Головний банк клітин (головні посівні клітини) звичайно зберігають притемпературі -70 ОС або нижчій.

Робочий банк клітин (робочі посівні клітини). Культура

клітин, одержана з головного банку клітин (головних посівних клітин) і призначена для приготування ви­ робничих культур клітин. Робочий банк клітин (робочі посівні клітини) розфасовують у контейнери, оброб-

люють і зберігають, як зазначено для головного банку клітин (головних посівних клітин).

Первинна культура клітин. Культура клітин, одержана

за допомогою трипсинізації відповідної тканини або органу. Клітини по суті ідентичні клітинам початко­ воїтканини і можуть проходити не більш п'яти пасажів іn vitro від приготування початкового препарату з тва­ ринної тканини.

Клітинні лінії. Культури клітин , що мають високу здатність до розмноження іn vitro. У диплоїдних клітинних лініях клітини по суті мають ті самі харак­ теристики, що і клітини початковоїтканини. У безпе­ рервних клітиннихлініях клітини здатні розмножува­ тися в культурі необмежено і можуть бути одержані із здорових або пухлинних тканин. Деякі безперервні клітинні лінії в певних умовах мають онкогенну ак­ тивність.

Виробнича культура клітин. Культура клітин призначе­ на для використання у виробництві; вона може бути одержана з одного або більше контейнерів робочого банку клітин (робочих посівних клітин) або може бути первинною культурою клітин.

Контрольні клітини. Деяка кількість клітин залишена при інокуляції вірусуяк неінфікована культура клітин. Неінфіковані клітини інкубують у тих самих умовах, що і виробничі культури клітин.

Одиничний збір. Матеріал, одержаний в одному або

більше випадках з однієї виробничої культури клітин, інокульованої тією самою робочою посівною серією або суспензією і зібраний в ході одного виробничого циклу.

Моновалентний об'єднаний збір. Зібраний матеріал, що

містить один штам, або тип мікроорганізму або анти­ гену, одержаний з рядуяєць, контейнерів з культурою клітин та ін., оброблених одночасно.

Кінцева нерозфасована вакцина. Матеріал, що пройшов всі стадії виробництва, крім кінцевого фасування. Він складається з одного або декількох моновалентних об'єднаних зборів культур одного або декількох видів або типів мікроорганізмів після очищення, розведен­ ня або додавання будь-якого розчинника або інших допоміжних речовин. Він оброблений до гомогенного стану і використовуєтьсядля заповнення контейнерів однієї або більше кінцевих серій (партії).

Кінцева серія (партія). Набір закупорених кінцевихкон­ тейнерів або інших кінцевих дозованих одиниць, які очікувано гомогенні, еквівалентні відносно ризику забруднення в процесі наповнення або приготування кінцевого продукту. Дозовані одиниці наповнені або приготовані іншим способом з однієї нерозфасованої вакцини, ліофілізовані разом (якщо необхідно) і заку­ порені в ході однієї виробничої зміни. Вони мають за­ гальний номер або код, що ідентифікує кінцеву серію

(партію). Якщо кінцеву нерозфасовану вакцину роз­

фасовують і/або ліофілізують у ході декількох вироб­

ничих змін, це призводитьдо утворення зв'язаного на­

бору кінцевих серій (партій), які звичайно зазначають,

використовуючи загальну частину номера або коду; ці зв'язані кінцеві серії (партії) іноді називають суб­ партії, суб-серії або серії наповнення.

Комбіновані вакцини. Багатокомпонентні препарати,

склад яких підібраний так, що різні антигени застосо-

вуються одночасно. Різні антигенні компоненти ма­ ють захищати від різних штамів або типів того самого організму і/або різних організмів. Комбіновані вакци­ ни можуть постачатися виробником або у вигляді єди­ ної рідини або ліофілізованого препарату, або у виг­

ляді декількох ком понентів з інструкцією шодо змішування перед застосуванням.

* ОАМ RI (Departement des Applications et de lа Metгo­ logie des Rayonnements lonisants, СЕА Gif-sur-Yvette, France),

Х - Х-промені.

Кобальт-56 еьсо)

Емісія фотонів