42. Основные противоаллергические средства.

При аллергии (гиперчувствительности) немедленного типа применяют следующие группы препаратов.

1. Средства, препятствующие высвобождению из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных ве­ществ. Считают, что такой эффект является компонентом противоаллергического действия глюкокортикоидов, кромолин-натрия и кетотифена, веществ с -адреномиметической активностью (адреналин и др.), эуфиллина.

2. Средства, препятствующие взаимодействию свободного гистамина с чувствительными к нему тканевыми рецепторами: противогистаминные средства- блокаторы гистаминовых H-рецепторов (димедрол, дипразин и др.).

3. Средства, устраняющие общие проявления аллергических реакций ти­па анафилактического шока (имеется в виду прежде всего резкое падение арте­риального давления и бронхоспазм):

а) адреномиметики (адреналин и др.)

б) бронхолитики миотропного действия (эуфиллин и др.).

4. Средства, уменьшающие повреждение тканей.

С этой целью обычно используют стероидные противовоспалительные средства.

Противогистаминные средства, блокирующие Н-рецепторы, устраняют или уменьшают следующие виды действия гистамина: повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки; понижение артериального давления (частично); увеличение проницаемости капилляров с развитием оте­ка; гиперемию и зуд при интрадермальном введении гистамина или при осво­бождении в коже эндогенного гистамина. Эти вещества не влияют на стимуля­цию гистамином секреции желез желудка. Этаноламины — димедрол (дифенгидрамина гидрохлорид, бенадрил), тавегил (клемастин), этилендиамины — супрастин (хлоропирамин) фенотиазины — дипразин (прометазина гидрохлорид, пипольфен) производные хинуклидина — фенкарол (квифенадин) тетрагидрокарболины — диазолин (мебгидролина нападисилат, омерил) производные пиперидина — терфенадин (селдан), лоратадин (кларитин).

При заболеваниях печени и почек противогистаминные средства следует использовать с осторожностью.

При работе сотрудников фармацевтических предприятий и медперсонала с дипразином необходимо соблюдать меры предосторожности, так как могут возникать аллергические поражения кожных покровов и слизистых оболочек.

Глюкокортикоиды. Кромоглициевая кислота, кетотифен, антигистаминные средства, зафирлукаст, фенспирид, аминофиллин, эпинефрин (адреналин), соли золота, пеницилламин. Иммуносупрессанты.

КЕТОТИФЕН (Кеtоtifenum)*. 4, 9-Дигидро-4-(1-метил-4-пиперидинилиден-1ОН-бензо [4, 5] циклогепта [1, 2-b]-тиофен-10-он [гидрофумарат).

Синонимы: Астафен, Задитен, Аsmasedil, Аsmen, Аstаfen, Нistaten, Кеtotisin, Роzitеn, Respimex, Тоtifen, Zаditеn, Zasten.

Препарат обладает противогистаминной и антиаллергической активностью. Действие связано со способностью тормозить высвобождение гистамина и других медиаторных веществ ("медленно реагирующей субстанции анафилаксии", лимфокинов и др.) из тучных клеток, подавлять вызываемое фактором активации тромбоцитов накопление в дыхательных путях эозинофилов, оказывать блокирующее действие на Н~-рецепторы.

Препарат хорошо всасывается, пик концентрации в плазме крови отмечается через 2 - 4 ч после приема внутрь, период полувыведения достигает 21 ч.

Применяют для лечения (главным образом для предупреждения приступов) бронхиальной астмы, аллергических бронхитов, сенной лихорадки, аллергических ринитов, аллергических кожных реакций.

Препарат может оказывать седативное действие и должен назначаться с осторожностью водителям транспорта, операторам и т. д. Следует учитывать, что препарат усиливает действие снотворных, седативных препаратов и алкоголя. Возможно уменьшение количества тромбоцитов.

Препарат противопоказан при беременности. Не следует назначать его одновременно с пероральными антидиабетическими и другими препаратами, которые могут вызывать тромбоцитопению. Лицам, чувствительным к седативному действию, назначают препарат в первые недели лечения в уменьшенных дозах.

ЭУФИЛЛИН (Еuphyllinum).

Теофиллин с 1, 2-этилендиамином. Содержание теофиллина составляет около 80 %, этилендиамина - 20 %.

Синонимы: Aminocardol, Aminophyllinum, Ammophyllin, Diaphyllin, Genophyllin, Methaphyllin, Neophyllin, Novphyllin, Synthophyllin, Theophyllamin, Theophylline ethylendiamine и др.

Действие эуфиллина обусловлено в первую очередь содержанием в нем теофиллина. Этилендиамин усиливает спазмолитическую активность и способствует растворению препарата. Молекулярный механизм действия эуфиллина в основном сходен с механизмом действия теофиллина.

Важными особенностями эуфиллина являются его растворимость в воде и возможность его парентерального (внутривенного) введения.

Подобно теофиллину, эуфиллин расслабляет мышцы бронхов, понижает сопротивление кровеносных сосудов, расширяет коронарные сосуды, понижает давление в системе легочной артерии, увеличивает почечный кровоток, оказывает диуретическое действие, связанное преимущественно с понижением канальцевой реабсорбции; вызывает увеличение выведения с мочой воды и злектролитов, особенно ионов натрия и хлора.

Препарат сильно тормозит агрегацию тромбоцитов.

Применяют эуфиллин при бронхиальной астме и бронхиолоспазмах различной этиологии (в основном для купировапия приступов); гипертензии в малом круге кровообращения, а также при сердечной астме, особенно когда приступы сопровождаются бронхиолоспазмом и нарушениями дыхания по типу Чейна Стокса. Рекомендуется также для купирования церебральных сосудистых кризов атеросклеротического происхождения и улучшения мозгового кровообращения, уменьшения внутричерепного давления и отека мозга при ишемических инсультах, а также при хронической недостаточности мозгового кровообращения. Препарат улучшает почечный кровоток и может быть использован при наличии соответствующих показаний.

Назначают эуфиллин внутрь, в мышцы, вену и микроклизмах. Под кожу растворы эуфиллина не вводят, так как они вызывают раздражение тканей.

Способ введения зависит от особенностей случая: при острых приступах бронхиальной астмы и инсультах вводят внутривенно, в менее тяжелых случаях - внутримышечно или внутрь.

В вену вводят взрослым медленно (в течение 4 -6 мин). При появлении сердцебиения, головокружения, тошноты, скорость введения замедляют или переходят на капельное введение. При невозможности введения в вену вводят внутримышечно.

Парентерально вводят эуфиллин до 3 раз в сутки не более 14 дней.

Можно назначать эуфиллин ректально в виде микроклизм.

При приеме эуфиллина внутрь (особенно при приеме натощак) возможны диспепсические явления, связанные с раздражающим действием препарата; при быстром внутривенном введении возможны головокружение, головная боль, сердцебиение, тошнота, рвота, судороги, резкое понижение АД.

Внутривенное введение должно проводиться под тщательным наблюдением за показателями кровообращения, дыханием и общим самочувствием больного.

При повышенной чувствительности к этилендиамину возможны эксфолиативный дерматит, лихорадочная реакция и другие побочные явления; при внутримышечном введении эуфиллина возможна болезненность в месте введения.

При ректальном введении может наблюдаться раздражение слизистой оболочки прямой кишки.

Применение эуфиллина, особенно внутривенно, противопоказано при резко пониженном АД, пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, эпилепсии. Не следует также применять препарат при сердечной недостаточности, особенно связанной с инфарктом миокарда, когда имеются коронарная недостаточность и нарушение сердечного ритма.

ПЕНИЦИЛЛАМИН (Реnicillaminum).

D-2-Амино-3-меркапто-3-метилмасляная кислота, или D-3, 3-диметилцистеин.

Синонимы: Артамин, Купренил, Аrtаmin, Веracillinе, Сuprenil, Сupriminе, Сuрripen, Depamine, Distamine, b-Меrсарtovalin, Меrсарtyl, Меtalcaptase, d-Реnicillamin, Sulredox, Тroloval и др.

Пеницилламин - синтетический препарат, который по структуре может рассматриваться как часть молекулы пенициллина и является диметильным производным аминокислоты цистеина. Препарат оптически активен. Применяется в виде D-формы, так как L-форма и рацемат более токсичны.

Основным свойством пеницилламина является его высокая комплексообразующая активность в отношении ионов металлов. Он связывает главным образом ионы меди, ртути, свинца и железа, а также кальция. Образующиеся комплексы удаляются почками.

Пеницилламин применяют при острых и хронических отравлениях этими металлами, а также при болезни Вестфаля - Вильсона - Коновалова (гепатоцеребральной дистрофии). Препарат усиливает удаление с мочой избытка меди из тканей больных, страдающих этой болезнью, и, по имеющимся данным, более эффективен, чем типовые соединения (см. Унитиол).

Кроме того, пеницилламин подавляет синтез коллагена в организме и нормализует соотношения между его растворимыми и нерастворимыми фракциями, способствуя этим торможению развития склерозирующего процесса в тканях. Под влиянием препарата снижается уровень патологических макроглобулинов, в том числе ревматоидного фактора.

При приеме внутрь пеницилламин быстро всасывается и длительное время обнаруживается в плазме крови; период полувыведения составляет 24 - 75 ч.

Назначают пеницилламин взрослым при различных формах ревматоидного артрита в случае отсутствии эффекта от применения обычных противовоспалительных средств. Пеницилламин рассматривается как одно из основных ("базисных") средств при лечении этого заболевания.

Применяют также при системной склеродермии и при некоторых других заболеваниях.

Принимают препарат внутрь через 2 - 2, 5 ч после еды.

При болезни Вестфаля - Вильсона - Коновалова применяют большие дозы под контролем общего состояния и содержания меди в моче. Большие дозы могут вызывать повышенную элиминацию меди из печени в кровь с развитием гемолитического криза. При улучшении состояния, снижают суточную. Одновременно назначают пиридоксин (60 - 100 мг в сутки). Лечение проводят длительно.

При применении пеницилламина возможны различные побочные реакции. Могут развиться аллергические реакции (кожные и др.), желудочно-кишечные расстройства (потеря аппетита, тошнота, рвота, понос), гингивит, стоматит, потеря вкуса. Возможны лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, миалгия, артралгия, явления миастении. При длительном применении наблюдается нефротоксичное действие (протеинурия, гематурия), в редких случаях волчаночноподобный, пемфигусоподобный синдромы.

В процессе лечения необходимо систематически исследовать картину крови, проводить анализы мочи, проверять функцию печени (не реже 1 раза в 3 мес).

При болезни Вестфаля - Вильсона - Коновалова периодически исследуют содержание меди в моче.

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к пенициллину, беременности, лейкопении и тромбоцитопении, тяжелой почечной недостаточности, бронхиальной астме.

42. Антигистаминные средства.

Сравнительная характеристика ряда противогистаминных средств, блокирующих Н1-рецепторы
Свойства противогиста минных средств	Димедрол	Тавегил	Супрастин	Дипразин	Диазолин	Фенкарол	Лоратадин
Противо- гистаминная	++	+++	++	++++	++	++	++
активность
Продолжитель ность действия, ч	4-6	8-12	4-6	4-6	До 24-48	6-8	24
Влияние наЦНС	Седативное, снотворное	Незначительное седатив ное	Выра женное седативное	Выраженное седативное		Незначительное седатив ное	Незначительное седатив ное
Угнетение	+			—	—	—	—
вегетативных
ганглиев
М-холинобло- кирующее дей ствие		Незначитель ное	+	+	-1	Незначитель ное
а-Адренобло- кирующее дей ствие				+
Раздражающее действие	+ (п/к)	+ (п/к)	+ (п/к)	+ (п/к)	+ (внутрь)	+ (внутрь)
Анестезирующее действие	+	4-	+	+	+	+

Дифенгидрамин (димедрол), прометазин, хифенадин (фенкарол), лоратадин, фамотидин.

ДИМЕДРОЛ (Dimedrоlum). b -Диметиламиноэтилового эфира бензгидрола гидрохлорид.

Cинонимы: Alledryl, Allergan, Allergival, Amidryl, Benadryl, Benzhydraminum, Diabenyl, Dimedryl, Dimidril, Diphenhydramine, Diphenhydramini hydrochloridum, Diphenhydramine hydrochloride, Restamin и др.

Димедрол является одним из основных представителей группы противогистаминных препаратов, блокирующих Н 1 -рецепторы. Он обладает весьма выраженной противогистаминной активностью. Кроме того, он оказывает местноанестезирующее действие, расслабляет гладкую мускулатуру в результате непосредственного спазмолитического действия блокирует в умеренной степени холинорецепторы вегетативных нервных узлов.

Димедрол хорошо всасывается при приеме внутрь. Проникает через гематоэнцефалический барьер.

Важной особенностью димедрола является его седативное действие, имеющее некоторое сходство с действием нейролептических веществ; в соответствующих дозах он оказывает снотворный эффект. Является также умеренным противорвотным средством. В действии димедрола на нервную систему существенное значение имеет наряду с влиянием на гистаминовые рецепторы (возможно, Н 3 -рецепторы мозга) его центральная холинолитическая активность.

Димедрол применяют в основном при лечении крапивницы, сенной лихорадки, сывороточной болезни, геморрагического васкулита (капилляротоксикоза), вазомоторного насморка, ангионевротического отека, зудящих дерматозов, острого иридоциклита, аллергических конъюнктивитов и других аллергических заболеваний, аллергических осложнений от приема различных лекарств, в том числе антибиотиков.

Как и другие противогистаминные препараты, димедрол применяется при лечении лучевой болезни.

При бронхиальной астме димедрол относительно мало активен, однако его можно назначать при этом заболевании в сочетании с теофиллином, эфедрином и другими лекарственными средствами.

Иногда димедрол применяют при язвенной болезни желудка и гиперацидном гастрите, однако значительно более активными при этой болезни являются блокаторы Н 2 -рецепторов (см. Циметидин, Ранитидин).

Димедрол (так же как и другие блокаторы Н 1 -рецепторов) может быть использован для уменьшения побочных реакций при переливании крови и кровезамещающих жидкостей, при применении ферментных и других препаратов.

Применяют также димедрол при хорее, морской и воздушной болезни, рвоте беременных, синдроме Меньера. Терапевтический эффект препарата при этих заболеваниях может найти объяснение в его седативном и центральном холинолитическом действии. По противорвотной активности более эффективной по сравнению с димедролом является его комплексная соль с хлортеофиллином (дименгидринат).

Применяют также димедрол как успокаивающее и снотворное средство самостоятельно и в сочетании с другими снотворными.

В анестезиологической практике применяют как составную часть литических смесей (см. Аминазин).

Назначают димедрол внутрь, внутримышечно, в вену, местно (накожно, в виде глазных капель, на слизистую оболочку носа); вводят также ректально.

Под кожу не вводят из-за раздражающего действия.

Иногда димедрол применяют в виде крема или мазей (3 - 10 %), изготовляемых в аптеке, для смазывания кожи при зудящих дерматозах. Следует при этом учитывать, что димедрол всасывается через кожу и при смазывании больших поверхностей может вызвать интоксикацию: сухость во рту, затруднение дыхания, возбуждение, спутанность сознания'.

При аллергических вазомоторных, острых ринитах, риносинусопатиях назначают димедрол в нос в виде палочек (палочки с димедролом, Васilli cum Dimedrolo), содержащих 0, 05 г димедрола на полиэтиленоксидной основе. Можно также пользоваться приготовленными ех tempore мазями и каплями.

При приеме димедрола внутрь в связи с его местноанестезирующим действием может возникнуть кратковременное "онемение" слизистых оболочек полости рта; в редких случаях возможны головокружение, головная боль, сухость во рту, тошнота. Побочные явления проходят самостоятельно после отмены препарата или уменьшения дозы.

В связи с влиянием препарата на ЦНС могут возникнуть сонливость и общая слабость.

Из-за седативного и снотворного действия димедрол нельзя назначать для приема во время работы водителям транспорта и другим лицам, профессия которых требует быстрой психической и двигательной реакции.

ФЕНКАРОЛ (Рhеnсаrolum).

Хинуклидил-3-дифенилкарбинола гидрохлорид.

Синонимы: Quifenadine, Quifenadinum.

Фенкарол является оригинальным отечественным противогистаминным препаратом, блокирующим H 1 -рецепторы. Обладая высокой противогистаминной активностью, он весьма эффективен при лечении аллергических заболеваний'.

Фенкарол обладает низкой липофильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и в отличие от димедрола и дипразина не оказывает сколько-нибудь выраженного седативного и снотворного действия. Препарат не обладает адренолитической и холинолитической активностью.

Имеются указания, что фенкарол обладает антиаритмичской активностью. Не исключено, что это связано с наличием в его молекуле хинуклидинового ядра, так как антиаритмическое действие свойственно также другим производным хинуклидина (см. Оксилидин).

По механизму действия фенкарол отличается от димедрола и других противогистаминных препаратов: он не только блокирует Н 1 -рецепторы, но и уменьшает содержание гистамина в тканях, что связано с его способностью активировать диаминоксидазу - фермент, инактивирующий гистамин.

Фенкарол малотоксичен. Отсутствие выраженного холинолитического действия позволяет назначать его больным, которым противопоказаны противогистаминные препараты, обладающие антихолинергической активностью.

Применяют фенкарол при поллинозах, для лечения острой и хронической крапивницы, ангионевротического отека Квинке, сенной лихорадки, аллергических ринитов, дерматозов (экземы, нейродермитов, кожного зуда и др.), аллергических осложнений, связанных с применением лекарств, приемом пищевых продуктов и т.п.

Применяют фенкарол внутрь (после еды). Длительность курса лечения зависит от характера и течения заболевания; в среднем 10 - 20 дней. При необходимости проводят повторные курсы.

Препарат хорошо переносится. В отдельных случаях возможны сухость во рту и диспепсические явления, проходящие самостоятельно или при уменьшении дозы.

Отсутствие выраженного седативного эффекта позволяет пользоваться фенкаролом лицам, работа которых требует быстрой физической или психической реакции (водители транспорта и др.) и которым противопоказано применение во время работы димедрола, дипразина и других противогистаминных препаратов. Учитывая, однако, возможность индивидуально повышенной чувствительности к препарату, следует до начала систематического лечения установить, не наблюдается ли у больного после приема препарата седативного или снотворного действия.

Осторожность необходима в случае назначения препарата больным с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта (язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в связи с возможным раздражением слизистой оболочки желудка), печени. Не рекомендуется назначать фенкарол женщинам в первые 3 мес беременности.

ФАМОТИДИН (Famotidinе)*. [1-Амино-3-[[[2-[диаминометилен)-амино]-4-тиазолил]метил]тио]пропилиден]сульфамид.

Синонимы: Гастридин, Ульфамид, Аmifatidine, Gaster, Gastrosidin, Lecedil, Pepdul, Pepsid, Ulfamid, Ulphamid.

Антагонист Н 2 -рецепторов гистамина. По структуре и действию имеет сходство с ранитидином и циметидином, но значительно более активен (по ингибированию секреции соляной кислоты).

Применяют главным образом при остром течении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

ДИПРАЗИН (Diprazinum). 10-(2-Диметиламинопропил)-фенотиазина гидрохлорид.

Синонимы: Пипольфен, Аllеrgan, Аntiallersin, Аtosil, Fаrgan, Рhenеrgan, Рipоlphen, Рromazinamide, Рrоmethazine, Рromethazini hydrochlоridum, Рrоmethazinе hydrochloride, Рrоthazin и др.

Дипразин является производным фенотиазина; по строению, а частично и по фармакологическим свойствам близок к аминазину. Наиболее важной фармакологической особенностью дипразина является его сильная противогистаминная (Н 1 -блокирующая) активность.

Дипразин хорошо всасывается при приеме внутрь. При разных путях введения проникает через гематоэнцефалический барьер

Препарат оказывает выраженное влияние на ЦНС; обладает довольно сильной седативной активностью, усиливает действие наркотических, снотворных, аналгезирующих и местноанестезирующих средств, понижает температуру тела, предупреждает и успокаивает рвоту. Он оказывает также умеренное периферическое и центральное холинолитическое действие. Сильно выражено адренолитическое действие дипразина.

Применяют дипразин при лечении аллергических заболеваний (крапивницы, сывороточной болезни, сенной лихорадки и др.), при вазомоторных и аллергических ринитах, при ревматизме с выраженным аллергическим компонентом, при аллергических осложнениях, вызванных пенициллином, стрептомицином и другими лекарственными средствами, а также при зудящих дерматозах, болезни Меньера, хорее, энцефалите и других заболеваниях ЦНС, сопровождающихся повышением проницаемости сосудов, при морской и воздушной болезни. В хирургической практике дипразин используется как один из основных компонентов литических смесей (см. Аминазин), применяемых для потенцированного наркоза и гипотермии, для предупреждения и уменьшения послеоперационных осложнений, во время операции и в послеоперационном периоде. Применяют также для усиления действия аналгетиков и местных анестетиков.

Назначают внутрь (после еды), внутримышечно и внутривенно. Под кожу не вводят, учитывая его раздражающее действие.

Для предупреждения укачивания (против морской и воздушной болезни) назначают дипразин однократно за 1 ч до поездки.

Дипразин обычно хорошо переносится. При приеме внутрь может вызвать умеренную анестезию слизистых оболочек полости рта; иногда появляются сухость во рту, тошнота. При внутримышечном введении могут возникать болезненные инфильтраты. При внутривенном введении иногда сильно понижается артериальное давление. У лиц с нарушением функции печени и почек дипразин следует применять с осторожностью. В связи с усилением наркотического действия препарат нужно применять с осторожностью у лиц, находящихся в состоянии алкогольного опьянения. Во время лечения дипразином запрещается употреблять спиртные напитки.

Не следует назначать дипразин при зуде и других аллергических реакциях, вызванных применением фенотиазиновых препаратов (аминазина и др.), так как сам дипразин является препаратом этой химической группы.

В связи с седативным действием нельзя назначать дипразин во время работы водителям транспорта и другим лицам, профессия которых требует быстрой психической и двигательной реакции.