39. Антиангинальные средства.

общие принципы антиангинальной терапии.

Антиангинальная терапия – терапия, предотвращающая развитие несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и способностью коронарного кровотока ее удовлетворить.

Теоретический дисбаланс в миокарде между потребностью в кислороде и его доставкой можно удовлетворить:

1) увеличив поступление кислорода путем повышения коронарного кровотока

2) снизив потребности в кислороде путем уменьшения работы сердца

Клинико-фармакологические подходы к лечению стенокардии:

• купирование приступов

• предупреждение приступов стенокардии и безболевых эпизодов ишемии миокарда либо уменьшение их частоты и выраженности

• вторичная профилактика ИБС и улучшение прогноза жизни

• улучшение качества жизни

Критерии выбора антиангинальных средств.

• клиническая форма ИБС

• частота сердечных сокращений

• уровень АД

• наличие сердечной недостаточности

• нарушения функции печени и почек

• гиперлипидемия

• беременность

органические нитраты быстрого и пролонгированного действия.

а) органические нитраты быстрого действия: нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат

б) органические нитраты пролонгированного действия: нитронг, сустак, изомак ретарт, нитроперкутен, мазь «Нитро», тринитролонг, динитросорбилонг

Механизм антиангинального действия нитроглицерина.

Молекулярный механизм действия на ГМК сосудов: денитрирование нитроглицерина (под действием глутатион-S-трансферазы) → высвобождение NO →

1)  гуанилатциклазы →  цГМФ → дезактивация киназы легких цепей миозина (КЛЦМ) и снижение концентрации свободного кальция в цитоплазме мышечных клеток → расслабление ГМК

2) образование PGE и PGI₂ (простациклина), угнетение продукции тромбоксана А₂ (эндогенного вазоконстриктора)→ вазодилатация

3) активация гуанилатциклазы в тромбоцитах → препятствие связывания фибриногена со стенкой тромбоцитов → снижение агрегации тромбоцитов

4) NO + гемоглобин → метгемоглобин (может использоваться при отравлении цианидами, т.к. железо метгемоглобина имеет высокое сродство к CN^-)

5) высвобождение тканевого активатора плазминогена из эндотелия → фибринолитическое действие

ГМК вен расслаблаются при меньшей концентрации нитроглицерина, артерий – при более высокой.

Фармакологические эффекты нитроглицерина:

1) улучшение доставки кислорода и перфузии ишемизированных зон за счет:

а) вазодилатации эпикардиальных артерий

б) повышения коллатерального кровотока

в) понижения диастолического АД

2) прямое расслабление крупных вен и центральное угнетающее действие на симпатические отделы НС → увеличение емкости венозного русла → снижение преднагрузки на сердце → уменьшение потребности миокарда в кислороде.

3) снижение тонуса крупных артерий → снижение системного давления → снижение постнагрузки на сердце → уменьшение потребности миокарда в кислороде

4) прямое преходящее увеличение коронарного кровотока у здоровых людей без коронарной болезни

5) кратковременное расслабление ГМК бронхов, ЖКТ (в т.ч. и билиарной системы), мочеполовой системы

6) торможение агрегации тромбоцитов, фибринолитическое действие

Механизм антиангинального действия никорандила.

Вызывает, кроме высвобождения NO, активацию АТФ–зависимых калиевых каналов.

1) высвобождение NO → венодилатация → уменьшение преднагрузки и другие нитроглицериноподобные эффекты

2) воздействие на АТФ–зависимые калиевые каналы в клеточной мембране → артериолодилатация → снижение постнагрузки на сердце → уменьшение потребности миокарда в кислороде.

3) антиишемические свойства (связаны со способностью «адаптировать» миокард к продолжительным эпизодам ишемии).

Механизм антиангинального действия β-адреноблокаторов.

а) блокада β₁-адренорецепторов → уменьшение силы желудочковых сокращений, уменьшение ЧСС → уменьшение потребности миокарда в кислороде, предупреждение ишемии

б) блокада β₂-адренорецепторов → вначале незначительное повышение, а затем нормализация или стойкое снижение ОПСС → снижение постнагрузки → уменьшение работы сердца → уменьшение потребности миокарда в кислороде

Перечислите побочные эффекты и нежелательные последствия терапии нитратами.

• давящая распирающая головная боль, головокружение, шум в ушах, прилив крови к лицу, гиперемия кожных покровов, ощущение жара

• повышение внутричерепного давления

• метгемоглобинемия при длительном приеме

• тошнота, рвота

• беспокойство, психотические реакции

• резкое снижение артериального давления

• тахикардия

• развитие толерантности к нитратам

• развитие синдрома отмены после прекращения приема (резкое повышение АД, появление или учащение приступов стенокардии, безболевые периоды ишемии миокарда)

Пропранолол (анаприлин), атенолол; амлодипин, дилтиазем, верапамил; нитроглицерин, нитронг, тринитролонг, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат.

ДИЛТИАЗЕМ (Diltiazem)*.

D-цис-3-Ацетокси-2, 3-дигидро-5-[2-(диметиламино)этил]-2(2- метоксифенил)-1, 5-бензотиазепин-4(5Н)-она гидрохлорид.

Синонимы: Диакордин, Дилзем, Кардил, Acalix, Aldiazem, Altiazem, Alzidem, Anginyl, Angizem, Cardil, Cardizem, Diacordin, Diladel, Dilatam, Diltiazem hydrochloridum, Dilticard, Dilzem, Incoril, Litizem, Tilazem, Viacor, Zildem и др.

Антагонист ионов кальция, применяемый при стенокардии (в том числе при стенокардии Принцметала) и гипертензии. Оказывает отрицательное хронотропное действие и уменьшает частоту сердечных сокращений. Может замедлять атриовентрикулярную проводимость и понижать возбудимость атриовентрикулярного узла. Снижает тонус сосудов и общее периферическое сопротивление при гипертонической болезни. Антиангинальное действие связано с уменьшением преднагрузки на миокард, дилатацией коронарных сосудов и улучшением снабжения сердца кислородом. Обладает также антиаритмической активностью.

По действию дилтиазем близок к верапамилу, но несколько сильнее действует на гладкие мышцы сосудов и проводящую систему сердца. Сравнительно с нифедипином менее выражены периферическое вазодилататорное действие и рефлекторная тахикардия.

Применяют при различных формах ИБС и гипертонической болезни.

Назначают дилтиазем внутрь. Дозы подбирают индивидуально от 0, 03 г (30 мг) 3 - 4 раза в день до 0, 18 - 0, 3 г (18О - ЗОО мг) в сутки.

Препарат обычно хорошо переносится, но необходим контроль за эффективностью и переносимостью. При недостаточном эффекте добавляют другие препараты.

ИЗОСОРБИД МОНОНИТРАТ (Isosorbidе mоnоnitrаtе). 1, 4, 3, 6-Диангидро-D-сорбита-5-мононитрат.

Синонимы: Монизид, Monisid, Bonivix, Corangin, Duramonitat, Elantan, Isomonat, Medocor, Monit, Mononit, Monoclair, Monoket, Monizol, Mono-Mack, Olicard и др.

Изосорбид мононитрат является основным метаболитом изосорбида динитрата (нитросорбида). Исходя из современных данных, для оказания вазодилататорного действия он должен далее метаболизироваться до образования групп NО.

По характеру действия изосорбид мононитрат близок к нитросорбиду. Однако, по сравнению с нитросорбидом он обладает более высокой биодоступностью и имеет более продолжительный период полувыведения (до 6 ч) после перорального и внутривенного введения.

Антиангинальный эффект наступает через 30 - 45 мин после перорального приема и продолжается до 8 - 10 ч, а при внутривенном введении - сразу же после начала вливания.

Показания к применению внутрь такие же, как для нитросорбида. При тяжелой стенокардии, ангинозном статусе, гипертензии в легочном круге кровообращения, вводят внутривенно. При острой левожелудочковой недостаточности более быстрое и непосредственное действие оказывает нитроглицерин.

Возможные побочные явления и противопоказания такие же, как для других органических нитратов.