88. Противоспирохетозные и противовирусные средства.

Основные стадии репродукции вируса, «уязвимые» для воздействия противовирусных средств.

а) адсорбция вируса (блокада гаммаглобулинами)

б) «раздевание» вирусов (блокада амантадином)

в) синтез нуклеиновых кислот вирусов (блокада антиметаболитами, аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований, ингибиторами обратной транскрипции)

г) синтез поздних вирусных белков (блокада метисазоном, саквинаром)

д) упаковка вируса (блокада рифамипицином)

е) освобождение вируса из клетки (блокада амантадинами)

Синтетические средства

Аналоги нуклеозидов — зидовудин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, трифлуридин, идоксуридин

Производные пептидов — саквинавир

Производные адамантана — мидантан, ремантадин

Производное индолкарбоновой кислоты — арбидол

Производное фосфономуравьиной кислоты — фоскарнет

Производные тиосемикарбазона — метисазон

Биологические вещества, продуцируемые клетками макроорганизма

Применение зидовудина следует начинать возможно раньше. Терапевтиче­ский эффект его проявляется в основном в первые 6-8 мес. от начала лечения. Зидовудин не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания.

Из побочных эффектов зидовудина на первое место выступают гематоло­гические нарушения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны головная боль, бессонница, миалгия, угнетение функции почек.

В отношении вируса иммунодефицита человека эффективен также ставудин. Является синтетическим аналогом тимидина. В организме превращается в трифосфат, который и подавляет репликацию вирусов ВИЧ за счет ингибирования обратной транскриптазы и угнетения синтеза ДНК, иРНК и вирусных белков.

Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных после продол­жительного использования зидовудина. Вводится энтерально.

Из побочных эффектов отмечаются периферическая нейропатия, головная боль, лихорадка, диспепсические нарушения, анорексия, бессонница, аллерги­ческие реакции.

Для лечения ВИЧ-инфекций предложена новая группа препаратов — инги­биторы протеаз ВИЧ. Этот фермент, регулирующий образование структурных белков и ферментов вирионов ВИЧ, необходим для размножения ретровирусов.

К этой группе относятся производные пептидов — саквинавир, нельфинавир, индинавир, ритонавир и др. Саквинавир является высокоактивным и избирательным ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Значительным достижением является создание избирательно действую­щих противогерпетических средств, являющихся синтетическими производ­ными нуклеозидов. К числу высокоэффективных препаратов данной группы относится ацикловир. По химической структуре — это аналог пуриновых нуклеозидов.

Эффективным противовирусным препаратом является также видарабин.

С успехом применяется при герпетическом энцефалите (вводят путем внутривенной инфузии), снижая летальность при этом заболевании на 30 — 75%. Иногда используют при осложненном опоясывающем лишае. Эф­фективен при герпетическом кератоконъюнктивите.

При цитомегаловирусной инфекции используют ганцикловир и фоскарнет. Ганцикловир (цимевен) является синтетическим аналогом 2-дезоксигуанозинового нуклеозида. Угне­тает синтез вирусной ДНК. Применяют при цитомегаловирусном ретините. Фоскарнет — производное фосфономуравьиной кисло­ты. Оказывает ингибирующее влияние на ДНК-полимеразу вирусов. Применя­ется при цитомегаловирусном ретините у больных СПИД'ом.

Ряд препаратов эффективен в качестве противогриппозных средств. К ним относится мидантан, который влияет на ортомиксовирусы (относятся к РНК-содержащим ви­русам). Основное применение мидантана — профилактика гриппа типа А. В каче­стве лечебного средства мало эффективен. Вводят внутрь.

Аналогичными свойствами, показаниями к применению и побочными эф­фектами обладает ремантадин.

К числу эффективных препаратов относится арбидол. Применяется он для профилактики и лечения гриппа, вызванного вирусами гриппа типа А и В, а также при острых респираторных заболеваниях.

Препарат оксолин обладает умеренной эффективностью при аденовирусном кератоконъюнктивите, герпетическом кератите, некоторых вирусных заболеваниях кожи (при пузырьковом простом лишае, опоясывающем лишае), ринитах вирусной этиологии, а также в профилактике гриппа. Применяют его местно. Оксолин может вызывать раздражающее действие, ощущение жжения.

Соли бензилпенициллина, макролиды, тетрациклины. Римантадин, осельтамивир, рибавирин, ацикловир, идоксуридин, ганцикловир, зидовудин, невирапин, индинавир, инфувиртид, интерфероны, тилорон, оксолин.

РЕМАНТАДИН ( Remantadinum). a - Метил-1-адамантил-метиламина гидрохлорид.

Синонимы: Меrаdаn, Rimantadine, Rimantadine hydrochloride.

Ремантадин - производное амантадина, или мидантана (см.), применяемого как антипаркинсоническое средство, и являющегося вместе с тем, специфическим химиотерапевтическим препаратом; он оказывает профилактическое действие в отношении гриппозной инфекции, вызванной определенными штаммами вирусов (типа А2).

Ремантадин, по сравнению с мидантаном, обладает более выраженной противовирусной активностью. Он эффективен в отношении различных вирусов гриппа А; а также оказывает антитоксическое действие при гриппе; вызванном вирусом В. Подобно мидантану, он не эффективен при других ОРВИ.

Применяют ремантадин с целью раннего лечения и профилактики гриппа и период эпидемий.

Препарат особенно эффективен при гриппозной инфекции, вызванной вирусом типа А2.

Принимают ремантадин внутрь (после еды), запивая водой

Ремантадин обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможны болевые ощущения в желудке.

Противопоказания: острые заболевания печени и почек, беременность, тиреотоксикоз.

РИБАМИДИЛ ( Ribamidil). 1 - b -D-Рибофуранозил-1 Н-1, 2, 4-триазол-3-карбоксамид.

Синонимы: Виразол, Рибавирин, Ribavirin, Tribavirin, Viramid, Viratek, Viratel, Virazide, Virazole, Virustaz.

Рибамидил, подобно ацикловиру, является синтетическим нуклеозидом, обладающим противовирусной активностью. Ингибирует синтез вирусной РНК, и ДНК.

Проходя через клеточные мембраны, рибамидил метаболизируется, превращаясь в моно- и трифосфат. Рибамидил-5-монофосфат является конкурентным ингибитором инозинмонофосфата дегидрогеназы, что приводит к торможению синтеза вирусных РНК и ДНК, не действуя на клетки хозяина.

Рибамидил оказывает противовирусное действие при гриппе типа А и В, инфекциях, вызванных вирусом герпеса (герпетический гингивостоматит, генитальный герпес, опоясывающий герпес), а также при кори и ветряной оспе, гепатите А и острой форме гепатита В.

Принимают внутрь (после еды).

При применении препарата возможны боли в желудке, метеоризм, повышение уровня непрямого билирубина в крови.

Противопоказания: острые заболевания печени и почек, тиреотоксикоз, беременность.

АЦИКЛОВИР (Аciclovir). 9-(2-Гидрокси)этоксиметилгуанин, или 2-амино-1, 9-дигидро-9-(2-гидрокси) этоксиметил-6Н-пурин-6-он.

Синонимы: Виролекс, Зовиракс, Асусloguanosine, Acyclovir, Cycloviran, Milavir, Virolex.

Противовируcный препарат, особенно эффективный в отношении вирусов простого герпеса и опоясывающего герпеса (лишая).

Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида дезоксигуанидина, нормального компонента ДНК.

Сходство структур ацикловира и дезоксигуанидина позволяет ацикловиру взаимодействовать с вирусными ферментами, что приводит к прерыванию размножения вируса. После внедрения ацикловира в пораженную герпесом клетку под влиянием тимидинкиназы, выделяемой вирусом, ацикловир превращается в ацикловир-монофосфат, который ферментами клетки-хозяина превращается в ацикловир-дифосфат, а затем в активную форму ацикловир-трифосфат, который блокирует реализацию вирусной ДНК. Препарат действует избирательно на синтез вирусной ДНК. На репликацию ДНК клетки-хоэяина (клетки человека) ацикловир-трифосфат практически не влияет.

Ацикловир при герпесе предупреждает образование новых элементов сыпи, снижает вероятность кожной диссеминации и висцеральных осложнений, ускоряет образование корок, ослабляет боли в острой фазе опоясывающего герпеса.

Препарат оказывает также иммуностимулирующее действие.

Применяют ацикловир внутривенно, внутрь и местно (в виде мази или крема).

При приеме внутрь, ацикловир всасывается лишь частично (около 20 %). Период полувыведения при приеме внутрь и введении в вену около 3 ч. Выделяется в основном почками в неизмененном виде, частично в виде метаболита (9-карбоксиметоксиметилгуанин). При почечной недостаточности период полувыведения значительно возрастает (до 19, 5 ч).

Внутривенно вводят ацикловир при инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса у больных с нарушениями иммунной системы; при тяжелых формах первичных инфекций половых органов в случае, если инфекции обусловлены вирусом простого герпеса; при инфекциях, вызванных вирусом опоясывающего герпеса; для профилактики инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса у больных с тяжелыми нарушениями иммунной системы (при пересадке органов, химиотерапии опухолей).

Внутривенно вводят взрослым и детям старше 12 лет.

При нарушениях выделительной функции почек и у лиц престарелого возраста дозу уменьшают (с учетом выведения креатинина).

Для внутривенного введения содержимое 1 ампулы с ацикловиром (250 мг) разводят в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида или специального растворителя. Раствор можно вводить в виде инъекции медленно (в течение часа) или применять капельно, для чего полученный раствор (25 мг в 1 мл) разводят дополнительно в 50 мл растворителя [или содержимое 2 ампул (500 мг) ацикловира разводят в 100 мл растворителя].

Применять следует свежеприготовленные растворы.

Таблетки ацикловира назначают при инфекциях кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, и для профилактики этих заболеваний у больных с нарушениями иммунной системы, а у больных опоясывающим лишаем - при нормальной иммунной системе.

Взрослым при инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса, дают по 1 таблетке (0, 2 г) 5 раз в день (за исключением ночи), а для профилактики - по 1 таблетке 4 раза в день; при опоясывающем лишае - по 4 таблетки (0, 8 г) 5 раз в день.

Детям старше 2 лет назначают дозу взрослых; до 2 лет - половину дозы взрослых.

Продолжительность лечения обычно 5 дней, при опоясывающем герпесе еще 3 дня после исчезновения признаков заболевания. Вводить препарат новорожденным не рекомендуется.

Профилактически при пересадке органов и при других заболеваниях длительность применения ацикловира определяется продолжительностью периода риска (обычно 6 нед).

Глазную мазь ацикловира применяют при герпетическом кератите. Закладывают в конъюнктивальный мешок 5 раз в день с интервалом 4 ч обычно в течение 7 - 10 дней (в течение еще 3 дней заживления).

Крем применяют при инфекциях кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, при герпесе губ, половых органов. Наносят на пораженную поверхность 5 раз в день (через 4 ч). Продолжительность лечения 5 - 10 дней.

Ацикловир обычно хорошо переносится. При приеме внутрь возможны тошнота, рвота, понос, головная боль, аллергические кожные реакции, повышенная утомляемость, а при внутривенном введении и приеме внутрь - увеличение содержания мочевины, креатинина и билирубина в сыворотке крови, повышение активности ферментов печени.

При попадании растворов ацикловира в подкожную жировую клетчатку возникает местная реакция.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость.

Допустимость применения при беременности и лактации еще недостаточно изучена.

ИДОКСУРИДИН ( Idoxuridine). 5-Йод-2 -дезоксиуридин:

Синонимы: Керецид, Офтан-IDU, Dendrid, Emanil, Herpesil, Herpetil, Herplex, Idexur, IDU, Iduridin, Iduviran, IUDR, Keracid, Kerecid, Laevojodin, Oftan-IDU, Stoxil, Synmiol и др.

Препарат оказывает избирательное угнетаюшее влияние на репликацию некоторых вирусов.

Применяют в офтальмологической практике как местное противовирусное средство при кератитах, вызванных вирусом Неrреs simplex или vaccinia (см. также Полудан).

Производится за рубежом.

ГАНЦИКЛОВИР ( Ganciclovir). 9-(1, 3-Дигидрокси-2-пропоксиметил) гуанин, или [[2-Гидрокси-1-(гидроксиметил)этокси]метил] гуанин.

Выпускается в виде мононатриевой соли.

Синоним: Cymevene.

Ганцикловир является новым противовирусным препаратом, близким по структуре к ацикловиру. По сравнению с ацикловиром, ганцикловир более эффективен и, кроме того, действует не только на вирусы герпеса, но и на цитомегаловирус (ЦМВ). В клетках, пораженных ЦМВ, ганцикловир превращается сначала в монофосфат, затем в трифосфат, который тормозит синтез ДНК и репликацию вируса.

Инфекции, вызванные ЦМВ, часто являются причиной тяжелых осложнений (ретиниты, пневмонии, колиты и др.), у больных с иммунодефицитными состояниями, в том числе при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), после операций трансплантации органов и костного мозга, при химиотерапии злокачественных новообразований. Ганцикловир является одним из первых препаратов, предложенных для лечения таких осложнений.

Применяют ганцикловир в виде внутривенных инфузий. Вводят обычно из расчета 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение часа, каждые 12 ч на протяжении 14 - 21 дня (больным с нарушенной функцией почек).

Больным с иммунодефицитными состояниями и риском рецидива ретинита вводят по 6 мг/кг в день 5 раз в неделю или по 5 мг/кг в день ежедневно.

При лечении ганцикловиром могут развиться нейтропения и гранулоцитопения, поэтому необходимо в процессе лечения строго контролировать картину крови. Возможно побочное действие препарата на сердечно-сосудистую и нервную системы, желудочно-кишечный тракт, иногда возникает кожный зуд, алопеция и др.

Препарат противопоказан при беременности и кормлении грудью, повышенной чувствительности к ацикловиру.

Осторожность следует проявлять у больных с нарушенной функцией почек: препарат в основном выделяется с мочой и при нарушении выделительной функции почек его выведение существенно уменьшается.

Не следует назначать ганцикловир одновременно с другими препаратами, вызывающими нейтропению. При отсутствии острой необходимости, нецелесообразно также сочетать ганцикловир с приемом других лекарственных средств.

Растворы ганцикловира имеют щелочную реакцию (рН 9, 0 - 11, 0); их следует вводить строго в вену, медленно.

ЗИДОВУДИН ( Zidovudine). 1-(3 1 - Азидо-2 1 - дезоксирибозил) тимидин.

Синонимы: Ретровир, Retrovir.

Новый противовирусный препарат, ингибирующий репликацию ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Предложен для применения в комплексной терапии СПИДа.

Препарат имеет короткий период полувыведения (около 1 ч).

При применении препарата могут развиться выраженная лейкопения и (или) гранулоцитопения, анемия и другие побочные явления. Необходимо индивидуально подобрать дозу препарата и тщательно следить за состоянием больного.

Противопоказан при беременности и кормлении грудью.

Нельзя назначать зидовудин одновременно с другими препаратами, вызывающими лейкопению и другие нарушения картины крови.

Изучение препарата продолжается.

ИНТЕРФЕРОН (Interferonum).

Лейкоцитарный интерферон из донорской крови человека.

Препарат предназначен для профилактики и лечения гриппа, а также других ОРВИ. Применяют в виде раствора, который готовят на дистиллированной или кипяченой воде комнатной температуры. Раствор имеет красный цвет (с опалесценцией); его можно хранить на холоде в течение 1- 2 сут.

Для профилактики гриппа и других ОРВИ, препарат следует принимать при непосредственной угрозе заражения и продолжать до тех пор, пока сохраняется опасность заражения. Препарат закапывают в носовые ходы или распыляют. Ампулу перед употреблением вскрывают, вливают в нее воду комнатной температуры до черты на ампуле, соответствующей 2 мл. Содержимое осторожно встряхивают до полного растворения. В каждый носовой ход вводят по 5 капель 2 раза в сутки с интервалом не менее 6 ч. При пользовании распылителем (любой системы) вводят в каждый носовой ход по 0, 25 мл раствора.

С лечебной целью интерферон следует принимать при первых признаках гриппа. Эффективность препарата тем выше, чем раньше начат его прием. Наиболее эффективен ингаляционный способ (через нос или рот). На одну ингаляцию используют 3 ампулы препарата, содержимое которых растворяют в 10 мл воды. Воду подогревают до температуры не выше 37 С. Ингаляции проводят 2 раза в сутки с интервалом не менее 1 - 2 ч. При распылении или закапывании, растворяют содержимое ампулы в 2 мл воды и вводят по 0, 25 мл (5 капель) в каждый носовой ход через 1 - 2 ч не менее 5 раз в сутки в течение 2 - 3 дней.

Применяют также раствор интерферона для закапываний при вирусных заболеваниях глаз.