25. Антидепрессанты (тимоаналептики). Нормотимические (антиманические) средства.

основные группы антидепрессантов

1. Ингибиторы обратного захвата (re-uptake) моноаминов

2. Ингибиторы МАО

3. Фитопрепараты с антидепрессантной активностью Трава зверобоя (негрустин), гиперицин

подгруппы ингибиторов re-uptake моноаминов

а) ингибиторы преимущественно re-uptake норадреналина (трициклические антидепрессанты) Имипрамин, амитриптилин, доксепин, амоксапин.

б) селективные ингибиторы re-uptake серотонина Флуоксетин, сертралин, пароксетин, венлафаксин.

в) атипичные антидепрессанты Тразадон, миансерин, тианептин

ингибиторы МАО необратимого и обратимого действия.

а) ингибиторы МАО необратимого действия – ниаламид

б) ингибиторы МАО обратимого действия – моклобемид

Основные фармакокинетические свойства антидепрессантов.

1. Трициклические антидепрессанты:

• неполностью всасываются в ЖТК

• подвергаются активному пресистемному метаболизму

• большой объем распределения в связи с хорошей белоксвязывающей способностью и высокой растворимостью в жирах

2. Селективные блокаторы обратного захвата серотонина:

• хорошо всасываются в ЖКТ

• метаболизируются до активных метаболитов

• по остальным свойствам сходны с трициклическими антидепрессантами

3. Ингибиторы МАО:

• быстро и хорошо всасываются в ЖКТ

• метаболизируются в печени, выводятся почками в виде метаболитов

Амитриптилин – Трициклический антидепрессант, ингибитор преимущественно re-uptake (обратного захвата) норадреналина.

Флуоксетин и пароксетин – Селективный ингибитор re-uptake серотонина.

Моклобемид – Ингибитор МАО обратимого действия.

Побочные эффекты трициклических антидепрессантов.

а) седативные эффекты: сонливость, потенцирование действия других седативных средств

б) симпатомиметические эффекты: тремор, бессонница

в) М-холинолитические эффекты: затуманивание зрения, запор, задержка мочеиспускания, нарушения мышления

г) сердечно-сосудистые: ортостатическая гипотензия, блокады проведения, аритмии

д) психиатрические: обострение психоза, синдром отмены

е) неврологические: судороги

ж) метаболическо-эндокринные: прибавка в весе, нарушение половой функции

Побочные эффекты ингибиторов МАО.

• головная боль, сонливость

• сухость во рту

• прибавка в весе

• ортостатическая гипотензия

• нарушения половых функций

Ограничение диеты при использовании ингибиторов МАО.

Ингибиторы МАО усиливают сосудосуживающий эффект тирамина, содержащегося в ряде пищевых продуктов (сыр, шоколад и т.д.) и могут привести к развитию гипертонического криза, поэтому продукты, содержащие это вещество, по возможности рекомендуется исключить из рациона или ограничить их употребление.

Побочные эффекты селективных ингибиторов re-uptake серотонина.

• тревожность, бессонница

• астения, тремор

• потливость

• симптомы нарушений ЖКТ

• аллергические реакции (сыпь)

Показания к назначению антидепрессантов.

1) депрессии:

а) большие (эндогенные) депрессии – первично обусловлены биохимическими нарушениями мозга

б) депрессивные состояния в составе психозов

2) панические расстройства, панические атаки (особенно эффективны ингибиторы МАО-А)

3) обсессивно-компульсивные расстройства (навязчивые состояния, особенно эффективны ингибиторы обратного захвата серотонина)

4) энурез (особенно эффективны трициклические антидепрессанты)

5) хронические боли неясного генеза (особенно эффективны трициклические антидепрессанты)

Преимущества атипичных антидепрессантов:

1) блокируют преимущественно обратный захват серотонина

2) обладают свойствами агонистов и антагонистов серотониновых и катехоламиновых рецепторов

3) не обладают атропиноподобным и альфа-адреноблокирующим действием

Преимущества ингибиторов re-uptake серотонина в сравнении с трициклическими антидепрессантами.

В отличие от трициклических антидепрессантов, ингибирующих захват как норадреналина, так и серотонина, ингибиторы re-uptake серотонина селективно ингибируют только обратный захват серотонина, обладая малой вегетативной токсичностью.

Спектр фармакологической активности антидепрессантов.

• депрессии

• панические состояния

• обсессивно-компульсивные нарушения

• хронические болевые синдромы

• другие показания (булимия и нервная анорексия, школьная фобия, гиперкинетический синдром с нарушением внимания)

антидепрессанты с выраженным седативным эффектом.

Амитриптилин, доксапен, имипрамин, амоксапин.

антидепрессанты с активирующим компонентом психотропного действия.

Моклобемид, ниаламид.

основные группы и препараты нормотимических средств.

а) соли лития - лития карбонат, лития оксибат

б) антиконвульсанты - карбамазепин, вальпроат натрия

в) антипсихотические средства и бензодиазепины

Механизм действия ионов лития.

1. Агонист серотониновых 5-HT_1A-рецепторов  повышение активности гиппокампа (в настоящее время этому механизму уделяется наибольшее внимание)

2. Влияние на ионный транспорт: замещение ионов натрия в биологических мебранах  литий не способен поддерживать ионный транспорт в натриевых каналов  антагонистическое действия по отношению к ионам натрия, невозможность возникновения потенциала действия на мембране нейрона

3. Угнетение синаптического высвобождения норадреналина и дофамина в мозге, повышение инактивации данных катехоламинов  уменьшение активности нейронов головного мозга

4. Блокирование образование инозитола и истощение запасов фосфатидилинозитола-4,5-бифосфата – предшественника ДАГ и ИФ3.

Таким образом, литий при маниях блокирует гиперактивность нейронов, селективно блокируя ресинтез предшественников ДАГ и ИФ3 и подавляя чрезмерную активность нейронов.

Основные фармакокинетические свойства препаратов лития.

• всасывание практически 100%

• распределяется в основном в жидких средах, медленно проникает в клетки, с белками не связывается

• не метаболизируется

• почти полностью выводится с мочой, период полувыведения из плазмы около суток

соли лития применяются:

биполярные аффективные расстройства (маниакально-депрессивный психоз)

• профилактика мании и депрессии

• повторные обострения острой эндогенной депрессии

• шизоаффективные расстройства (сочетание симптомом шизофрении с депрессивными проявлениями)

• аффективные расстройства при алкоголизме

• шизофрения (при сочетании с нейролептиками)

• коррекция агрессивного и конфликтного поведения у тюремных заключенных

Побочные эффекты препаратов лития.

1. Неврологические и психические: тремор, двигательная гиперактивность, атаксия, дизартрия, афазия

2. Действие на функцию щитовидной железы: понижение функции, гипотиреоидизм

3. Действие на почки: полидипсия, полиурия, нефрогенный сахарный диабет, хронический интерстициальный нефрит и гломерулопатия с нефротическим синдромом

4. Отеки

5. Действие на сердце: брадикардия, тахикардия (являются противопоказанием для назначения лития)

5. При беременности и при вскармливании у новорожденного: летаргия, цианоз, снижение сосательного рефлекса, гепатомегалия.

6. Другие: кожные высыпания, нарушения половой функции.

Амитриптилин, флуоксетин, мапротилин, тианептин, моклобемид, венлафаксин. Лития карбонат.

АМИТРИПТИЛИН (Amitriptylinum). 5-(3-Диметиламинопропилиден)-10, 11-дигидродибензоциклогептен.

Выпускается в виде гидрохлорида (Amitriptylini hydrochloridum):

Синонимы: Теперин, Триптизол, Amitriptyline, Adepril, Adepress, Amiprin, Atryptal, Damilen, Daprimen, Elatral, Elavil, Lantron, Laroxal, Laroxyl, Lentizol, Novotriptyn, Proheptadien, Redomex, Saroten, Sarotex, Teperin, Triptizol, Triptopol, Triptyl, Tryptanol, Tryptizol и др.

Амитриптилин, подобно имипрамину, является одним из основных представителей трициклических антидепрессантов. По строению отличается от имипрамина тем, что атом азота в центральной части трициклической системы заменен атомом углерода.

Является ингибитором обратного нейронального захвата медиаторных моноаминов, включая норадреналин, дофамин, серотонин и др. Ингибирования МАО не вызывает.

Характерна значительная холинолитическая активность.

Тимолептическое действие сочетается у амитриптилина с выраженным седативным эффектом.

Применяют главным образом при эндогенных депрессиях. Особенно эффективен при тревожно-депрессивных состояниях; уменьшает тревогу, ажитацию и собственно депрессивные проявления.

Не вызывает обострения бреда, галлюцинаций и другой продуктивной симптоматики, что возможно при применении антидепрессантов-стимуляторов (имипрамина и др.).

Амитриптилин относительно широко применяется в соматической медицине при депрессивных и невротических состояниях. Назначают внутрь в относительно малых дозах.

Амитриптилин обычно хорошо переносится. В связи с наличием седативного эффекта не нарушает сна, и его назначают на протяжении всего дня, в том числе перед сном. Однако вследствие выраженного холинолитического эффекта при приеме амитриптилина могут наблюдаться сухость во рту, расширение зрачков, нарушение аккомодации, задержки мочеиспускания, а также сонливость, головокружение, тремор рук, парестезии, аллергические реакции, нарушение сердечного ритма.

Амитриптилин как препарат с выраженной холинолитической активностью противопоказан при глаукоме, гипертрофии предстательной железы, атонии мочевого пузыря. Его не следует назначать одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы.

ФЛУОКСЕТИН (Fluoxetine). # -N- Метил-З-фенил-3- (пара-три-фторметил) феноксипропиламина гидрохлорид.

Белый или почти белый кристаллический порошок, трудно растворим в воде.

Синонимы: Прозак, Prosac.

Является активным ингибитором обратного захвата нервными окончаниями серотонина, мало влияет на захват норадреналина и дофамина. Слабо действует на холинергические и Н 1 - гистаминовые рецепторы.

Применяют при разных видах депрессии (особенно при депрессиях, сопровождающихся страхом).

При однократном приеме принимают утром, при двукратном - утром и днем.

Препарат хорошо всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 4 - 8 ч после приема внутрь, период полусуществования составляет около 3 дней. Выводится в виде активного метаболита (десметил флуоксетина) в течение 1 нед.

Выраженный лечебный эффект наблюдается через 1 - 4 нед после начала лечения.

Препарат, как правило, хорошо переносится. В связи со слабым антихолинергическим действием относительно редко вызывает запор, сухость во рту (в сравнении с амитриптилином и другими трициклическими антидепрессантами). Может вызывать сонливость, головную боль, тошноту, рвоту, потерю аппетита (обладает анорексигенным действием).

Не следует применять препарат одновременно с ингибиторами МАО и не ранее 14 дней после прекращения их приема. Не допускается прием алкоголя.

МАПРОТИЛИН (Maprotiline). (3-Метиламинопропил) дибензо- [b, e]-бицикло -[2, 2, 2] -октадиен.

Cинонимы: Людиомил, Ladiomil, Ludiomil, Ludionil.

Мапротилин является соединением четырехциклической структуры, близким, однако, по строению, особенно по боковой цепи, к трициклическим антидепрессантам. По фармакологическим свойствам тоже близок к антидепрессантам этой группы: ослабляет депримирующие эффекты резерпина, усиливает действие фенамина. Является ингибитором обратного захвата моноаминов, но отличается тем, что относительно сильно тормозит обратный захват пресинаптическими нервными окончаниями норадреналина. Он усиливает прессорное действие норадреналина и адреналина, обладает умеренной холинолитической активностью. Ингибирования МАО не вызывает.

Мапротилин оказывает антидепрессивное действие, сопровождающееся анксиолитическим и умеренным седативным эффектом.

Применяют при различных формах депрессий, включая реактивные, невротические, циклотимические, инволюционные и др., сопровождающиеся страхом, раздражительностью.

Возможные побочные явления - сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания; нарушения аккомодации выражены менее, чем при применении амитриптилина и имипрамина. Иногда наблюдаются тахикардия и колебания артериального давления. Могут развиться аллергические реакции.

Препарат противопоказан при выраженных заболеваниях печени и почек, при глаукоме, аденоме предстательной железы.

ЛИТИЯ КАРБОНАТ (Lithii carbonas).

Синонимы : Контемнол, Camcolit, Carbopax, Contemnol, Eskalith, Licarb, Lithane, Lithicarb, Lithium carbonicum, Lithizine, Lithobid, Lithomyl, Lithonate, Liticar, Lito, Neurolepsin, Plenur, Priadel, Teralithe и др.

Механизм психотропного действия препаратов лития подвергается интенсивному исследованию. Установлено, что ионы лития влияют на транспорт ионов натрия в нервных и мышечных клетках, вследствие чего литий выступает как антагонист ионов натрия. Под влиянием лития увеличивается внутриклеточное дезаминирование норадреналина и уменьшается количество свободного норадреналина, дейстующего на адренорецепторы в тканях мозга. В больших дозах литий понижает содержание в мозге серотонина. Ионы лития повышают чувствительность нейронов гиппокампа и других областей мозга к действию дофамина. Таким образом, литий активно влияет на протекающие в мозге нейрохимические процессы, что может лежать в основе его терапевтической активности при психических заболеваниях.

Наиболее распространенным препаратом лития является лития карбонат.

Соли лития быстро всасываются после приема внутрь; диссоциируют в организме. Ионы лития обнаруживаются в разных органах и тканях через 2 - 4 ч после однократного приема препарата. Выделяется литий из организма преимущественно через почки, причем экскреция коррелирует с концентрацией лития в плазме крови, а также с уровнем натрия и калия в крови. При недостаточном введении натрия хлорида в организм происходит реабсорбция лития в почечных канальцах. При повышенном введении в организм натрия хлорида экскреция лития повышается. В процессе лечения препаратами лития необходимо поэтому контролировать водно-солевой баланс.

Литий проникает через плаценту; выделяется с молоком у кормящих женщин.

Основными показаниями к применению препаратов лития являются маниакальные и гипоманиакальные состояния различного генеза (особенно при частых приступах), профилактика и лечение аффективных психозов (маниакально-депрессивного, шизоаффективного, органического аффективного психозов). Имеются данные об эффективности лития не только при эндогенных психозах, но и у больных с органическими психозами, эпилепсией, у психопатов с разными аффективными колебаниями. Применяют также препараты лития для профилактики и лечения аффективных нарушений у больных хроническим алкоголизмом.

Назначают внутрь после еды (для уменьшения раздражающего действия на слизистую оболочку желудка).

После исчезновения маниакальной симптоматики суточную дозу постепенно понижают. Через 7 - 10 дней после повторного достижения полного терапевтического эффекта опять постепенно понижают дозу, затем препарат отменяют или продолжают назначать в профилактических дозах.

Карбонат лития можно при необходимости назначать одновременно с нейролептиками и антидепрессантами.

Побочные явления чаще наблюдаются в начале лечения до установления стабильной концентрации препарата в крови и выражаются в треморе пальцев, чувстве усталости, атаксии, сонливости, повышенной жажде, диспепсических явлениях, диарее, нарушениях ритма сердца и др.

Побочные явления обычно отмечаются, если уровень лития в сыворотке превышает 1, 6 ммоль/л, однако при повышенной индивидуальной чувствительности они могут наблюдаться и при меньших концентрациях. В начале лечения концентрацию лития в крови следует определять не менее одного раза в неделю, в последующем - с большими перерывами (один раз в 2 нед - 1 мес).

Появление повышенной жажды и тремора пальцев рук следует рассматривать как ранние признаки передозировки препарата, что требует перерыва в лечении (на 1 - 2 дня) с дальнейшим применением препарата в уменьшенной суточной дозе.

Следует учитывать, что при нарушениях функции почек выведение лития может замедляться, а концентрация в крови - повышаться.

Во время лечения карбонатом лития возможны временное увеличение массы тела и формирование зоба.

При побочных явлениях рекомендуется назначение натрия гидрокарбоната, эуфиллина, диакарба, мочевины. В случае развития зоба назначают гормоны щитовидной железы.

Препарат противопоказан при нарушении выделительной функции почек, при сердечно-сосудистых заболеваниях с явлениями декомпенсации и нарушениями проводимости, при беременности. Относительным противопоказанием является дисфункция щитовидной железы. Не следует назначать карбонат лития больным, находящимся на бессолевой диете, из-за опасности усиленной реабсорбции препарата почками.