24. Противопаркинсонические средства и средства для лечения спастичности.

Принципы лекарственной коррекции экстрапирамидных расстройств.

Патогенез паркинсонизма:

а) первичного: постепенная утрата у лиц старческого возраста подкорковых дофаминергических нейронов в зоне базальных ганглиев головного мозга → уменьшение выработки дофамина → разнообразные нарушения регуляции тонуса и характера движений скелетной мускулатуры.

б) вторичного: прием нейролептиков, резерпина → блокада синтеза дофамина в базальных ганглиев.

Принципы лекарственной коррекции:

1) устранение дефицита дофамина

а) предшественники дофамина (леводопа – препарат выбора при паркинсонизме)

б) агонисты дофаминовых D₂-рецепторов (алкалоид спорыньи бромокриптин)

2) ингибирование разрушения дофамина

а) ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа)

б) ингибиторы моноаминооксидазы В (селегилин)

в) ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (энтакапон)

3) устранение симптоматики - М,Н-холиноблокаторы в ЦНС (тригексифенидил, бипериден)

4) средства, увеличивающие выделение дофамина (амантадин – противовирусный препарат, обладающий способностью уменьшать проявления паркинсонизма с неизвестным механизмом действия)

допаминергические антипаркинсонические средства.

Леводопа (предшественник дофамина), амантадин (ЛС, увеличивающее выделение дофамина), бромокриптин (агонист дофаминовых D₂-рецепторов), селегилин (ингибитор моноаминооксидазы В), энтакапон (ингибитор катехол-О-метилтрансферазы)

Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы: карбидопа, бензсеразид.

антипаркинсонические средства из группы холинолитиков.

Тригексифенидил (циклодол), бипериден.

антипаркинсонического действия леводопы.

В ядрах ЦНС леводопа подвергается декарбоксилированию до дофамина → восполнение собственного дефицита в нейронах черной субстанции экстрапирамидной системы.

антипаркинсонического действия биперидена.

Блокада М- и Н-холинергические рецепторов на тормозных нейронах хвостатого ядра → противопаркинсонический эффект.

В отличие от тригексифенидила (циклодола) бипериден более активен, лучше устраняет тремор, имеет более редкие нежелательные эффекты со стороны ЦНС.

Механизм антипаркинсонического действия тригексифенидила.

Блокада М- и Н-холинергические рецепторов на тормозных нейронах хвостатого ядра → противопаркинсонический эффект

Механизм его действия и предназначение накома.

Наком – комбинированный препарат, содержащий леводопу (предшественник дофамина) и карбидопу (ингибитор ДОФА-декарбоксилазы).

Механизм действия: сочетание леводопы с карбидопа приводит к ингибированию разложения леводопы в периферических тканях и крови → повышение уровня леводопы в тканях мозга → образование большего количества дофамина при меньших дозах принимаемой леводопы (потенцирование эффекта).

Механизм его действия и предназначение медопара.

Мадопар – комбинированный препарат, содержащий леводопу (предшественник дофамина) и бенсеразид (ингибитор ДОФА-декарбоксилазы).

Механизм действия: сочетание леводопы с бенсеразидом приводит к ингибированию разложения леводопы в периферических тканях и крови → потенцирование эффекта леводопы в ЦНС (см. наком).

Побочные эффекты леводопы.

Периферические нежелательные эффекты (из-за накопления леводопы в периферических тканях):

• тахикардия, аритмия, стенокардия (в результате активации дофамином -Ар миокарда)

• полиурия (активация D₁-рецепторов сосудов клубочков почек → вазодилатация)

• анорексия, тошнота и рвота (в результате стимулирования D₁ и D₅ рецепторов желудка, а также D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра продолговатого мозга)

Центральные нежелательные эффекты:

• ортостатическая гипотензия (в результате снижения активности симпатических центров ЦНС)

• оральный гиперкинез – облизывание, оскаливание, почмокивание.

• хореические гиперкинезы – быстрые насильственные, неконтролируемые движения (в результате резкого возрастания концентрации дофамина после приема леводопы)

• мышечные дистонии – внезапное застывание в аномальной позе (в результате падения концентрации дофамина перед очередным приемом лекарства)

• феномен «включения-выключения» или «on-off»-феномен – внезапные переходы от движения к полной неподвижности.

• тревога, бессонница, ночные кошмары (в результате влияния дофамина на гипногенную зону мозга

• зрительные галлюцинации, бред, психоз (в результате стимуляции D₂-рецепторов лимбической системы)

• синдром «отмены»: полная иммобилизация, грубый тремор, злокачественная гипертермия, дыхательная и сердечная недостаточность (в результате внезапного прекращения приема леводопы после длительного ее использования)

Побочные эффекты тригексифенидила.

1) со стороны ЦНС:

• сонливость, замедление мышления, нарушение внимания

• необъяснимые колебания настроения, яркие красочные галлюцинации, иллюзорное восприятие мира

2) периферические эффекты, связанные с блокадой М-холинорецепторов

• сухость во рту, глотке

• резь в глазах, нарушение аккомодации и светобоязнь, повышения внутриглазного давления

• тахикардия, запор, задержка мочи

Побочные эффекты биперидена.

См. выше побочные эффекты тригексифенидила.

Отличие: нежелательные эффекты со стороны ЦНС у биперидена более редки по сравнению с тригексифенидилом.

Леводопа, леводопа + карбидопа, леводопа + бенсеразид, тригексифенидил, бипериден. Толперизон.

ЛЕВОДОПА (Levodopum). (--)-3- (3, 4-Диоксифенил)-1-аланин, или 3-окси-1-тирозин.

Синонимы: Калдопа, Левопа, Avodopa, Bendopa, Biodopa, Brocadopa, Caldopa, Cicandopa, Dalutrin, Deadopa, Dopacin, Dopaflex, Dopal, Dopar, Doparkin, Dopastral, Doprin, Eldopar, Eurodopa, Larodopa, Levodopa, Levopa, Levopar, Madopan, Medidopa, Oridopa, Pardopa, Parkidopa, Parmidin, Speciadopa, Tonodopa, Veldopa и др.

Диоксифенилаланин (сокращенно допа, или дофа) - это биогенное вещество, образующееся в организме из тирозина и являющееся предшественником дофамина, который в свою очередь является предшественником норадреналина (см. Адреналин).

В связи с тем что при паркинсонизме понижено содержание дофамина в базальных ганглиях мозга, для лечения этого заболевания целесообразно применение веществ, повышающих содержание этого амина в ЦНС. Сам дофамин не может быть использован для этой цели, так как он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Оказалось, что вместо дофамина может быть применен его предшественник - диоксифенилаланин (дофа), который при пероральном введении всасывается, проникает в ЦНС, подвергается декарбоксилированию, превращается в дофамин и, пополняя его запасы в базальных ганглиях, стимулирует дофаминовые рецепторы и обеспечивает при паркинсонизме лечебный эффект.

В качестве лекарственного препарата применяется синтетический левовращающий изомер диоксифенилаланина - L-дофа, который значительно более активен, чем правовращающий изомер.

Леводопа хорошо всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1 - 2 ч после приема. Выделяется в значительной степени (свыше 75 % ) почками, частично с калом.

Большая часть леводопы превращается путем декарбоксилирования в тканях (печени, почках, кишечнике) в дофамин, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Для уменьшения декарбоксилирования леводопа применяется с ингибиторами дофа-декарбоксилазы (см. Наком, Мадопар).

Применение L-дофа при паркинсонизме уменьшает в первую очередь гипокинезию и ригидность, в меньшей мере и позднее уменьшаются тремор, дисфагия, слюнотечение. Установлено, что лечебный эффект достигается у 50 - 60 % больных. У остальных эффект мало выражен, доза препарата не может быть увеличена из-за побочных явлений.

Назначают препарат при болезни Паркинсона и симптоматическом (постэнцефалитическом, атеросклеротическом, токсическом) паркинсонизме. Имеются указания на эффективность препарата при наследственных экстрапирамидных заболеваниях, характеризующихся акинеторигидным синдромом. Обнаружена также эффективность L-дофа при лечении деформирующей мышечной дистонии. Имеются данные о лечении L-дофа реактивных ступорозных состояний (особенно у больных с пониженной экскрецией дофамина).

В качестве корректора при явлениях паркинсонизма, вызванных нейролептиками, L-дофа не назначают.

Для получения наилучшего терапевтического эффекта при наименьших побочных явлениях доза препарата должна подбираться индивидуально, начиная с относительно малой дозы с постепенным ее увеличением.

Необходимо тщательно следить за состоянием больного, особенно в начале лечения.

Назначают L-дофа внутрь во время или после еды.

При развитии побочных явлений уменьшают дозу или прекращают прием препарата и в случае возобновления приема назначают меньшие дозы, повышая их постепенно с осторожностью.

L-дофа можно назначать одновременно с холинолитическими препаратами. Комбинированное применение холинолитиков с L-дофа эффективно при ригиднобрадикинетической и дрожательной формах сосудистого паркинсонизма. Можно также комбинировать применение L-дофа и мидантана.

Лечебный эффект при применении L- дофа развивается постепенно; улучшение состояния наблюдается обычно в течение первого месяца. Препарат принимают длительно. Следует при этом учитывать, что при длительном непрерывном лечении может ослабляться эффект.

При прекращении приема L-дофа явления паркинсонизма обычно возобновляются, а при быстрой отмене препарата после длительной терапии могут резко усилиться симптомы заболевания.

При применении препарата возможны различные побочные эффекты: диспепсические явления (тошнота, рвота, потеря аппетита), ортостатическая гипотензия, аритмии, хронические и хореоатетоидные гиперкинезы, головная боль, гипергидроз и др. Эти явления уменьшаются при понижении дозы. Во избежание диспепсических явлений и для более равномерного всасывания препарат принимают после еды.

При сильно выраженных побочных явлениях необходимо прекратить прием препарата.

Противопоказан при выраженном атеросклерозе, гипертонической болезни со значительным повышением артериального давления, при некомпенсированных эндокринных, почечных, печеночных, сердечно-сосудистых, легочных заболеваниях, узкоугольной глаукоме (при широкоугольной глаукоме лечение проводится под тщательным контролем внутриглазного давления и при продолжающейся антиглаукоматозной терапии), при заболеваниях крови, меланоме, а также при индивидуально повышенной чувствительности к препарату. L-дофа и содержащие L-дофа препараты не рекомендуется назначать беременным, кормящим матерям и детям в возрасте до 12 лет.

Во время лечения больной не должен принимать витамин B (пиридоксин), который блокирует действие L-дофа.

Имеются также указания, что действие L-дофа ослабляется под влиянием папаверина (по-видимому, в связи с блокирующим влиянием на дофаминовые рецепторы мозга).

Ранее указывалось, что применение L-дофа противопоказано при одновременном назначении ингибиторов моно-аминоксидазы (МАО). В настоящее время это положение уточняется. Препарат не следует применять совместно с необратимыми ингибиторами МАО типа А (см. Ниаламид). В случае предшествовавшего назначения необратимых ингибиторов МАО их прием должен быть прекращен не менее чем за 14 дней до начала приема L-дофа. Вместе с тем в последнее время предложены для усиления действия L-дофа ингибиторы МАО типа Б (см. Депренил).

С осторожностью следует назначать леводопу больным с бронхиальной астмой, эмфиземой, больным с активной язвой желудка, при психозах и психоневрозах, больным, перенесшим в прошлом инфаркт миокарда.

В случае необходимости поведения общей анастезии следует за 24 ч прекратить прием L-дофа.

В процессе лечения необходимо периодически проводить анализы крови, проверять функцию печени и почек.

НАКОМ (Nakom).

Для уменьшения побочных эффектов и усиления лечебного действия L-дофа разработаны препараты, содержащие L-дофа вместе с ингибиторами периферического (экстрацеребрального) декарбоксилирования L-дофа. Одним из таких ингибиторов является карбидопа.

Сочетание L-дофа с карбидопа приводит к ингибированию разложения L-дофа в крови и периферических тканях и повышению уровня L-дофа в тканях мозга, где L-дофа превращается в дофамин. В связи с этим возможно применение меньших доз L-дофа, при этом быстрее наблюдается лечебный эффект и уменьшается выраженность побочных явлений.

Показания к применению накома такие же, как для леводопы.

Назначают наком внутрь как во время, так и после еды. Дозы подбирают индивидуально с учетом особенностей действия основного компонента (леводопа).

Больные, получавшие ранее L-дофа, должны до начала лечения накомом прекратить (не менее чем за 12 ч) прием L-дофа, а наком принимать в первые дни в уменьшенных дозах.

Меры предосторожности и противопоказания при применении накома такие же, как для L-дофа (леводопы).

МАДОПАР (Madopar).

Мадопар является комбинированным препаратом, содержащим L-дофа с аналогичным по действию с карбидопой ингибитором разложения L-дофа в крови и периферических органах - бенсеразидом.

Показания к применению такие же, как для накома.

Возможные побочные явления, меры предосторожности и противопоказания такие же, как при применении накома.

ЦИКЛОДОЛ (Cyclodolum). 1-Фенил-1-циклогексил-3-(N-пиперидино)-пропанола-1-гидрохлорид.

Синонимы: Паркинсан, Паркопан, Ромпаркин, Anti-Sраs, Аntitrem, Aparkan, Artane, Benzhexol hydrochoride, Pacitane, Parkan, Parkinsan, Parkopan, Peragit, Pipanol, Romparkin, Tremin, Trihetphenidili hydrochloridum, Trihexyphenidyl hydrochloride, Triphenidyl, Trixyl и др.

Циклодол является одним из основных синтетических холинолитических препаратов, применяемых для лечения паркинсонизма. Он оказывает сильное центральное н-холинолитическое, а также периферическое м-холинолитическое действие.

У больных паркинсонизмом циклодол, подобно другим холинолитическим препаратам, уменышает тремор; в меньшей мере влияет на ригидность и брадикинезию. В связи с холинолитическим действием циклодола уменьшается слюнотечение, в меньшей степени потоотделение и сальность кожи.

Применяют циклидол при паркинсонизме, экстрапирамидных нарушениях, вызванных нейролептическими препаратами, болезни Паркинсона, болезни Литтля, спастических параличах, связанных с поражениями экстрапирамидной системы; в ряде случаев понижает тонус и улучшает движения при парезах пирамидного характера.

При применении препарата могут возникнуть побочные явления, связанные с его холинолитическими свойствами: сухость во рту, нарушение аккомодации, учащение пульса, головокружение. При уменьшении дозы или при отмене препарата побочные явления проходят.

При передозировке возможны нарушения функции ЦНС (психическое и двигательное возбуждение, галлюцинаторные явления и др.), свойственные действию больших доз холинолитических препаратов.

Препарат противопоказан при глаукоме (особенно при закрытоугольной форме), задержке мочеиспускания, фибрилляции предсердий.

Осторожность следует соблюдать при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе, заболеваниях сердца, печени и почек.

МИДОКАЛМ (Mydocalm). 1-Пиперидино-2-метил-3-пара-толилпропанона-3-гидрохлорид.

Синонимы: Menopatol, Mideton, Miodom, Mydeton, Pipetopropanone, Tolperison hydrochloride.

Мидокалм оказывает сложное влияние на ЦНС: блокирует полисинаптические спинномозговые рефлексы, уменьшает токсичность стрихнина и подавляет вызываемое им повышение рефлекторной возбудимости. Эти свойства мидокалма приближают его к центральным релаксантам (мепротан и др.). Имеются данные, что мидокалм оказывает избирательное угнетающее влияние на каудальную часть ретикулярной формации мозга, что сопровождается уменьшением спастичности. Обладает также центральными н-холинолитическими свойствами. На периферические отделы нервной системы выраженного влияния не оказывает, обладает слабой спазмолитической и сосудорасширяющей активностью.

Применяют при заболеваниях, сопровождающихся патологическим повышением тонуса поперечно-полосатой мускулатуры: при спинномозговых и церебральных параличах с повышением тонуса, спазмами, спинальным автоматизмом, при контрактурах конечностей, вызванных травмами спинного мозга, парапарезах и параплегиях, рассеянном склерозе и других заболеваниях, при которых имеются дистония, ригидность, спазмы.

Может применяться также при расстройствах движений, связанных с экстрапирамидными заболеваниями (постэнцефалитический и артериосклеротический паркинсонизм), и при повышении тонуса мыщц пирамидного происхождения.

Имеются данные об эффективности мидокалма при эпилепсии и расстройствах психики, связанных с энцефалопатией у детей. Препарат применяют также для релаксации и уменьшения опасности травматических осложнений при электросудорожной терапии.

Препарат можно принимать длительно или курсами по 3 - 4 нед с перерывами 2 - 3 мес.

Имеются указания, что мидокалм оказывает сосудорасширяющее действие и может применяться для снятия ангиоспазмов, улучшения крово- и лимфообращения, а также что препарат уменьшает адгезивную активность тромбоцитов.

Мидокалм обычно хорошо переносится. В некоторых случаях возможны ощущение легкого опьянения, головная боль, повышение раздражительности, нарушение сна. Эти явления проходят при уменьшении дозы или временном перерыве в приеме препарата.