42. Препараты женских половых гормонов и их антагонисты. Пероральные контрацептивные средства.

Женские половые гормоны и их аналоги

1. Эстрогенные препараты

а) стероидного строения: эстрон, эстрадиол, этинил-эстрадиол;

б) нестероидного строения: Synoestrolum — т. по 0,001 г — по 1 т. 1 р/д, амп. по 1 мл 0,1% и 2% р-ров в масле — в/м; диэтилстильбестрол.

2. Гестагенные препараты: Progesteronum — амп. по 1 мл 1% и 2,5% р-ров в масле — в/м, п/к; оксипрогестерона капроат, норэтистерон.

3. Пероральные контрацептивы.

3.1. Комбинированные препараты

а) монофазные - бисекурин, овидон и др.;

б) двухфазные - орто-новум 10/11 и др.;

в) трехфазные - орто-три-циклен, трирегол и др.

3.2. Содержащие прогестины

а) пероральные – норэтистерон (микронор) и др.;

б) имплантабильные, депо-препараты – левоноргестрел (норплант), медроксипрогестерона  ацетат (провера);

в) “morning after” - левоноргестрел (постинор).

4. Антагонисты эстрогенов и прогестинов: тамоксифен, кломифен, даназол.

Химически препараты эстрогенов подразделяют на стероиды (естествен­ные гормоны и их производные) и соединения нестероидной структуры (син­тетические препараты).

Из эстрогенов стероидного строения в медицинской практике применя­ется эстрон, получаемый из мочи беременных женщин или беременных животных, а также эстрадиол. Последний используют в виде эфиров — бензоата, дипропионата, валериата. Этинилэстрадиол наиболее активный эстроген. Полусинтетический эстроген местранол в организме превращается в этинилэстрадиол. Принимают внутрь. Входит в состав ряда контрацептивных препаратов.

При энтеральном введении эффективны также синтетические средства нестероидной структуры, обладающие эстрогенной активностью. Одно из них — производное гексана — синэстрол (гексэстрол). По активности он аналогичен эстрону. Назначают его внутрь и внутримышечно. Применяют эстрогены при недостаточной функции яичников (при нару­шении менструального цикла — аменорее, дисменорее, при посткастрационных расстройствах), для подавления лактации в послеродовом периоде. Эстро­гены (например, синэстрол) используют в комплексной терапии больных раком предстательной железы, а также раком молочной железы (у женщин старше 60 лет). Эстрогены входят в состав комбинированных кон­трацептивных средств. Заместительная гормональная терапия широко используется при климак­терических расстройствах.

При длительном применении эстрогенов могут возникать маточные крово­течения. Вместе с тем, эстрогены повышают свертываемость крови, что может быть причиной тромбоэмболии. Иногда наблюдаются отеки. При введении эс­трогенов внутрь возможны тошнота, рвота, понос. У мужчин эстрогены вызы­вают феминизацию, снижают либидо, половую потенцию.

У женщин в возрасте до 60 лет при опухолях половых органов, молочных желез эстрогены противопоказаны. Их не рекомендуют вводить при эндометрите, склонности к маточным кровотечениям. Следует с осторожностью при­менять эстрогены при заболеваниях печени, почек.

Гестагены.

Прогестерон влияет на эндометрий, подготавливая его к импланта­ции яйцеклетки. Он подав­ляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрас­танию железистой ткани молочных желез. Назначают внутримышечно, вводят ежедневно. При приеме внутрь он неэффективен. К гестагенам длительного действия относится оксипрогестерона капронат. Прегнин уступает по активности прогестерону в 5 - 15 раз. Эффективен при приеме внутрь. Назначают обычно сублингвально. Таблетку держат под языком до полного рассасывания.

Производные тестостерона, обладающие гестагенной активностью (норэ-инодрел и др.), предназначены для энтерального введения. Применяют гестагены при недостаточности функции желтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременности), при нарушениях менструального цикла. Широко используются в качестве контрацептивных средств.

Гормональные контрацептивные средства.

Существуют различные противозачаточные средства и схемы их энтераль­ного применения. Наиболее приемлемыми препаратами, обладающими высо­кой эффективностью и относительно малой выраженностью побочных эффек­тов, являются следующие:

1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты;

2) препараты, содержащие микродозы гестагенов.

Из эстрогенных препаратов обычно используют этинилэстрадиол. Набор гестагенов довольно разнообразен. Большинство из них относится к производ­ным тестостерона. Механизм действия препаратов связывают с тем, что они подавляют овуля­цию. Происходит это в результате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гор­мона, стимулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответственно отражается на состоянии яичников, которое становится аналогичным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят такие изменения (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.), которые препятствуют имплантации яйцеклетки. Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к сни­жению активности сперматозоидов.

Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% кон­трацептивный эффект. После прекращения приема этих препаратов репродуктивная фукция восстанавливается.

Вторая группа противозачаточных средств включает только гестагены в малых дозах. К ним относятся континуин, микролют и др. Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес после прекращения приема гестагенных контрацептивов.

Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гес­тагенов, которые применяют в первые 24 - 48 ч после полового сношения, например, постинор (содер­жит левоноргестрел).

Эстроген-гестагенные контрацептивы противопоказаны при тромбоэмболических заболеваниях, нарушениях мозгового кровообращения, опухолях ре­продуктивной системы, грудных желез, при выраженной дисфункции печени, сахарном диабете, психозах. Следует учитывать, что эстроген-гестагенные препараты применяют не только как противозачаточные средства, но и с лечебной целью. Так, их исполь­зуют при нарушениях менструального цикла, при полипозе, эндометриозе и других гинекологических заболеваниях.

Этинилэстрадиол, гексэстрол, прогестерон, норэтистерон, левоноргестрел, тамоксифен.

ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ (Aethinyloestradiolum). 17 a -Этинилэстратриен-1, 3, 5(10)- диол- 3, 17 b .

Синонимы: Микрофоллин, Athinylostradiol, Diogyn E, Diolyn, Dyloform, Estigyn, Estinyl, Eston-E, Estrolan E, Ethidol, Ethin-Oestryl, Ethinoral, Ethynilestradiol, Ethynilestradiolum, Eticyclin, Eticyclol, Etivex, Feminone, Fodinyl, Follikoral, Gynoral, Kolpolyn, Linoral, Lynestoral, Lynoral, Metroval, Microfollin, Oestralyn, Oestroperos, Oradiol, Orestralyn, Ostral, Perovex, Primogyn C, Primogyn M, Progynon S, Progynon M и др.

Этинилэстрадиол является одним из наиболее активных современных эстрогенных препаратов. Кроме того, он эффективен при приеме внутрь.

Показания к применению этинилэстрадиола совпадают с таковыми для эстрона.

Назначают внутрь; дозы препарата и длительность применения следует индивидуализировать в зависимости от характера заболевания и эффективности лечения.

Этинилэстрадиол может применяться, подобно другим эстрогенным препаратам (обычно в сочетании с лучевой терапией), при лечении рака предстательной железы и рака молочной железы (у женщин старше 60 лет). В этих случаях препарат назначают в относительно больших дозах; лечение длительное.

Этинилэстрадиол обычно хорошо переносится; при больших дозах возможны тошнота, рвота, головокружение.

Противопоказания такие же, как для эстрона.

СИНЭСТРОЛ (Synoestrolum). мезо-3, 4-Ди- (пара-оксифенил)-гексан.

Синонимы : Cycloestrol, Dihydrostilbostrul, Estrene, Estronal, Folliplex, Hexanostrol, Hexestrol, Hexestrolum, Hexoestrolum, Hormonestrol, Novostrol, Syntex, Synthovo и др.

Синэстрол является синтетическим соединением - производным стильбена.

По химическому строению отличается от стероидных эстрогенных гормонов, но по биологическим и лечебным свойствам близок к ним. К группе производных стильбена относятся также диэтилстильбэстрол, димэстрол и другие синтетические эстрогенные препараты.

В первые годы после получения эти синтетические эстрогены имели широкое применение в медицинской практике. В дальнейшем в связи с получением более эффективных и лучше переносимых препаратов (этинилэстрадиол и др.) использование синэстрола и диэтилстильбэстрола стало более ограниченным.

Синэстрол по эстрогенной активности равноценен эстрону.

Показания к применению у женщин в основном такие же, как показания к применению эстрона. Иногда назначают при гипертрофии и раке предстательной железы у мужчин.

Вводят внутримышечно, под кожу и внутрь; внутримышечно и под кожу в масляных растворах, внутрь - в таблетках. При введении внутрь синэстрол быстро всасывается; не разрушается в желудочно-кишечном тракте.

При гипоолигоменорее препарат назначают внутримышечно или внутрь каждый день или через день в течение первой половины межменструального периода; при бесплодии на почве недоразвития матки - внутримышечно или внутрь в первые 7 - 8 дней после менструации; при климактерических расстройствах назначают внутрь. Продолжительность лечения индивидуализируют (см. Эстрон).

Для уменьшения лактации у женщин в послеродовом периоде назначают 2 раза в день внутрь или 1 раз в день внутримышечно в течение 2 дней.

При раке молочной железы у женщин старше 60 лет применяют 2 % раствор синэстрола.

В случае аденомы предстательной железы вводят ежедневно в течение 30 дней. В течение года проводят еще 2 - 3 курса по 20 дней с интервалами 2 - 3 мес.

При раке предстательной железы вводят 2 мес.

Синэстрол и другие эстрогенные препараты (см. Фосфэстрол, Хлортрианизен) при лечении злокачественных новообразований применяют обычно в сочетании с другими методами (хирургическое лечение, лучевая терапия).

Синэстрол обычно хорошо переносится. В отдельных случаях появляются тошнота, рвота, головокружение. При приеме больших доз возможны токсическое повреждение печени, чрезмерная пролиферация эндометрия и кровотечения у женщин, выраженная феминизация у мужчин (понижение половой функции, набухание молочных желез, пигментация сосков, уменьшение размеров яичек и др.).

Синэстрол и его аналоги противопоказаны при беременности, при заболеваниях печени и почек.

ПРОГЕСТЕРОН (Progesteronum).

Прегнен-4-дион-3, 20.

Синонимы: Agolutin, Akrolutin, Gestone, Glanducorpin, Gynlutin, Lipolutin, Lucorten, Luteine, Luteogan, Luteopur, Luteostab, Luteosterone, Lutocyclin, Lutoform, Lutogyl, Lutren, Lutromon, Lutrone, Progelan, Progesteroid, Progesterone, Progestin, Proluton, Syngestrone и др.

Является гормоном желтого тела. Для медицинского применения получают синтетическим путем. Получен также ряд синтетических препаратов, близких по структуре к прогестерону (см. Прегнин, Норэтистерон и др.) и являющихся активными прогестинами, т. е. веществами, обладающими прогестеропоподобной активностью.

Эндогенный прогестерон вызывает переход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулярным гормоном, в секреторную фазу, а после оплодотворения способствует ее переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворенного яйца. Он уменьшает также возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб, стимулирует развитие концевых элементов молочной железы.

Аналогичное действие оказывают синтетический прогестерон и его аналоги при их применении в качестве лекарственных средств.

Прогестерон назначают при аменорее, ановуляторных маточных кровотечениях, бесплодии, недонашивании беременности, альгодисменорее на почве гипогенитализма. Вводят в виде масляных растворов внутримышечно или подкожно.

При кровотечениях, связанных с дисфункцией яичников, назначают ежедневно в течение 6-8 дней. Если предварительно произведено выскабливание слизистой оболочки полости матки, начинают инъекции спустя 18 - 20 дней. Если произвести выскабливание невозможно, вводят прогестерон и во время кровотечения. При применении прогестерона во время кровотечения оно может временно (на 3 - 5 дней) усилиться; резко анемизированным больным рекомендуется предварительно сделать переливание крови (200 - 250 мл). При остановившемся кровотечении не следует прерывать лечение раньше 6 дней. Если кровотечение не прекратилось после 6 - 8 дней лечения, дальнейшее введение прогестерона нецелесообразно.

При гипогенитализме и аменорее лечение начинают с назначения эстрогенных препаратов с целью вызвать достаточную пролиферацию эндометрия. Непосредственно по окончании применения эстрогенных препаратов назначают прогестерон в виде инъекций через день в течение 6 - 8 дней (см. Эстрон).

При альгодисменорее (дисменорее) прогестерон нередко уменьшает или устраняет боли. Лечение начинают за 6 - 8 дней до менструации. Препарат вводят ежедневно в течение 6 - 8 дней. Курс лечения можно повторить несколько раз. Лечение прогестероном альгодисменореи, связанной с недоразвитием матки, можно сочетать с назначением эстрогенных препаратов. Эстрогены вводят из расчета 10 000 ЕД через день в течение 2-3 нед; затем в течение 6 дней вводят прогестерон.

Для профилактики и лечения, угрожающего и начинающегося выкидыша, связанного с недостаточностью функции желтого тела, принимают по 10 - 25 мг прогестерона ежедневно или через день до полного исчезновения симптомов возможного выкидыша. При привычном аборте вводят препарат до IV месяца беременности.

Препарат обычно хорошо переносится. Возможные побочные явления: повышение артериального давления, отеки.

Противопоказания: нарушение функции печени, гепатит, рак молочной железы и половых органов, склонность к тромбозам.

НОРЭТИСТЕРОН (Norethisteronum). 17 a -Этинил-17 b -окси-4-эстрен-З-он, или 17 a -этинил-19-нортестостерон.

Синонимы: Норколут, Этинилнортестостерон, Aethynilnortestosteron, Anovule, Anzolan, Dianor, Fortilut, Gestest, Hormoluton, Micronor, Noralutin, Norcolut, Norethindrone, Norfor, Norgestin, Noridel, Norluten, Norlutin, Norluton, Norprogen, Primolut N, Santalut и др.

По структуре норэтистерон близок к этинилэстрадиолу. Отличается от последнего наличием кетоновой группы (вместо гидроксила) в положение С и двойной связи в положении 4 - 5 кольца А.

Норэтистерон является хорошо всасывающимся пероральным гестагеном. Максимальная концентрация в плазме крови обнаруживается через 1 - 2 ч после приема препарата.

Показания к применению в основном такие же, как для других гестагенов (см. Прогестерон, Прегнин), в том числе дисфункциональные маточные кро вотечения, предменструальный синдром, расстройство менструального цикла, а также эндометриоз, кистозная гландулярная гиперплазия эндометрия и др.

При предменструальном синдроме и нарушениях менструального цикла назначают по 1 - 2 таблетки в день, начиная с 16 - го дня цикла до 25 - го дня. При дисфункциональных маточных кровотечениях и кистозной гландулярной гиперплазии эндометрия назначают по 1 - 2 таблетки в день в течение 6 - 12 дней. Для предупреждения рецидивов принимают в этой же дозе в период от 16-го до 25-го дня цикла (обычно вместе с эстро генным препаратом).

При эндометриозе назначают длительно (в течение 6 мес) по 1 таблетке в сутки с 5 - го по 25 - й день цикла или по 1/2 таблетки, начиная с 5 - го дня цикла и постепенно повышая дозу на 1/2 таблетки каждые 2 - 3 нед в течение 4 - 6 мес.

При климактерическом синдроме назначают по 1 таблетке в день (продолжительно), при необходимости вместе с эстрогенным препаратом, например этинилэстрадиолом в дозе 0, 025 - 0, 05 мг (25 - 50 мкг в день).

Во всех случаях дозы норэтистерона следует подбирать индивидуально в зависимости от характера заболевания, эффективности терапии и пере носимости препарата.

При применении возможны тошнота, аллергические реакции (кожная сыпь и др.), парестезии, повышенная утомляемость и др.

Противопоказания: см. Прогестерон.

ТАМОКСИФЕН (Таmoxifenum). 1-[пара-[2-(Диметиламино)-этокси]- фенил]-тpанс-1, 2-дифенил-1-бутен.

Выпускается в виде цитрата.

Синонимы: Зитазониум, Сitofen, Noltam, Nolvadex, Тamaxin, Таmofen, Таmoрlех, Таmoxifen citrate, Valodex, Zitazonium и др.

По структуре имеет элементы сходства с хлортрианизеном и кломифенцитратом (см.).

Препарат рассматривается как один из основных современных антиэстрогенов.

Механизм антиэстрогенного действия тамоксифена и других антиэстрогенов объясняют их способностью конкурентно связываться с эстрогенными рецепторами в органах-мишенях и препятствовать таким образом образованию эстрогенрецепторного комплекса с эндогенным лигандом - 17- b -эстрадиолом.

Как противоопухолевое средство, тамоксифен применяют при раке молочной железы у женщин (в постменопаузальном периоде), при раке эндометрия, а также при ановуляторном бесплодии.

Назначают внутрь в виде таблеток.

Возможные побочные явления: желудочно-кишечные расстройства, головокружение, кожная сыпь, гиперкальциемия, тромбоцитопения. Может отмечаться умеренная метроррагия; в этом случае уменьшают дозу. Отмечено также развитие тромбозов. При больших дозах могут наблюдаться изменения в сетчатке глаза.

Препарат противопоказан при беременности.