Передача сигнала рецепторами, связанными с g-белками проходит с участием вторичных посредников

Механизм проведения информационного сигнала с участием рецепторов, связанных с G-белками, состоит, по крайней мере, из 5 этапов.

Первый этаппередачи сигнала включает распознавание и связывание сигнальной молекулы специфическим рецептором плазматической мембраны клетки-мишени.

Второй этаппредставляет собой сложный процесс переноса информации с внешней поверхности плазматической мембраны клетки на внутреннюю, что приводит кG-белок-зависимой активации мембрано-связанных ферментов (например, аденилатциклазы или фосфолипазы С).

Третий этапэтого многоступенчатого каскада сопровождается образованием и повышением уровня в цитозоле одного или нескольких низкомолекулярных внутриклеточных посредников (цАМФ, цГМФ, ДАГ, ионы Са²⁺ и т.д.).

Повышение уровня низкомолекулярных внутриклеточных посредников внутри клетки инициирует четвертый этаппроведения внешнего регуляторного сигнала – подключение ферментов, активность которых непосредственно регулируется низкомолекулярными внутриклеточными посредниками. Это, как правило, протеинкиназы, которые в свою очередь (пятый этаппроведения регуляторного сигнала) оказывают влияние на активность ключевых клеточных ферментов, определяющих суть ответной реакции клетки на полученный ею извне конкретный информационный сигнал. Активированные каталитические субъединицы некоторых протеинкиназ (например, цАМФ – зависимых) могут оказывать свое влияние непосредственно в цитозоле или транслоцироваться из цитоплазмы в ядро при различных функциональных состояниях клетки. Результатом внутриядерных процессов может быть активация или торможение клеточного цикла, а также синтеза белковых молекул.

Образование вторичных посредников – дело интегральных белков плазматической мембраны.

Первые этапы передачи сигнала с образованием вторичных посредников протекают с участием интегральных белков плазматической мембраны. В этом процессе участвуют 7 ТМС рецептор, Gбелок и фермент, способствующий образованию вторичного посредника.

Схематическое изображение структуры-адренэргического рецептора показана на рис слева. Этот рецептор является членом одного из подсемейств большого суперсемейства 7 ТМС рецепторов, включающего 3 подсемейства: 1) подсемейство-адренергического рецептора; 2) подсемейство секретиноподобных рецеторов;3)подсемейство метаботропнык глутаматных рецепторов. Это разделение основано на особенностях аминокислотных последо­вательностей этих рецепторов.

Предста­вители подсемейства -адренергического рецептора состав­ляют большинство 7-TMS рецепторов, идентифицированных к настоящему времени. Это подсемейство включает- и-адренергические рецепторы, рецепторы гистамина, серотонина, брадикинина, субстанции Р, ангиотензина, интерлейкина 8, тромбина, саматостатина, гликопротеиновых гормонов, ацетилхолина (М-холинорецепторм) и т.д.

-адренергический рецептор, связывающий катехоламиновые агонисты (адреналин, норадреналин и т.д.), состоит из 418 аминокислотных остатков. Его внеклеточный N-концевой домен имеет два участка (сайта) гликозилирования. Гид­рофобные участки аминокислотной последовательности -адренергического рецептора образуют 7 трансмембранных а-спиральных сегментов, которые соединены между собой гидрофильными экстраклеточными и внутриклеточными петлями (послед­ние содержат участки взаимодействия с G-белком).

Подсемейство секретиноподобных рецепторов.Это подсемейство включает пептидергические рецепто­ры секретина, глюкагона, вазоинтестинального пептида, паратирина, кальцитонина, соматолиберина и др. Эти рецепторы характеризуются достаточ­но высокой гомологией аминокислот­ной последовательности внутри под­семейства и низкой гомологией с ре­цепторами подсемейства-адренергического рецептора. Все представители подсемейства секретиноподобных рецепторов связаны с Gs-белком, акти­вация которого лигандорецепторным комплексом приводит к увеличению внутриклеточного уровня цАМФ. Вмес­те с тем, известно, что наряду с акти­вацией Gs-белка, рецепторы глюкагона, паратирина и кальцитонина активируют и другие G-белки, приводящие к увеличению внутриклеточного уровня Са²* и инозитолтрифосфата.

Подсемейство метаботропных глутаматных рецепторов.Метаботропные глутаматные рецепторы образуют третье, высокоспециализированное подсемейство 7-TMSре­цепторов. Глутаматорецепторный комплекс активирует Gq-белок, что в конечном итоге приводит к стимуляции образования инозитолтрифосфата и мобилизации внутриклеточного Са²*. Поскольку увеличение внутриклеточного содержания послед­него ведет к активации многих метаболических процессов в клетке эти рецепторы носят название метаботропных в от­личие от ионотропных глутаматных рецепторов, являющихся лигандозависимыми ионными каналами. Метаботропные глутаматные рецепторы присутствуют в клетках центральной и периферической нервной системы, где участвуют в регуляции разнообразных функций в ответ на действие агониста L-глутамата.

Метаботропные рецепторы характеризуются очень низкой степенью гомологии аминокислотной последовательности со всеми другими 7-TMS рецепторами. Эти рецепторы имеют значительно более высокую молекулярную массу по сравнению с типичными представителями других подсемейств 7-ТМSрецепторов.

Рис.11.5. Схема строения мембраносвязанного Gбелка

Второй участник передачи сигнала – G белки. Эти белки довольно широко представлены в клетке. Можно выделить по крайней мере 2 типаGбелков:

а) большие, состоящие из нескольких субъединиц, (как правило, гетеротримеры, состоящие из ,исубъединиц с молекулярной массой 42kDa, 35kDaи 10kDaсоответственно) обычно связаны с мембранами благодаря липидным компонентам (пальмитиновая кислота) ковалентно присоединяемым к белку после синтеза на рибосомах

б) низкомолекулярные, состоящие из одной полипептидной цепи (23 кДа), находятся в цитозоле

Все Gбелки обладают ГТФазной активностью (отсюда их название) и их конформация зависит от того, связаны ли они в данный момент с ГДФ или ГТФ. Эти белки в клетке играют роль своеобразных молекулярных «выключателей» многих биохимических процессов (см. раздел по синтезу белков).

На рис.11.5 представлена схема строения мембраносвязанногоGбелка. Он состоит из 3 субъединиц,и. В обычном (неактивном) состоянии три субъединицы соединены вместе исубъединица связана с ГДФ.

После присоединения гормона к 7 ТМС рецептору и взаимодействия сGбелком в последнем происходит замена ГДФ на ГТФ иGбелок диссоциирует с образованием свободнойсубъединицы и димера субъединиц.субъединица и димерсубъединиц затем перемещаются по мембране и могут взаимодействовать с третьим мембраносвязанным участником передачи сигнала эффекторным белком. Им может быть фермент, катализирующий образование низкомолекулярных вторичных посредников.

Конечный эффект такого взаимодействия или активирование (Gs–белок) или ингибирование (Gi-белок) эффекторного белка. Продолжительность эффекта определяется ГТФазной активностью-субъединицы и после гидролиза ГТФ до ГДФ действие субъединиц прекращается и происходит реассоциация их в исходное тримерное состояние.