Кальцитонин- гормон-полипептид

Кальцитонин является гипокальциемическим гормоном и секретируется парафолликулярными или С-клетками щитовидной железы, которые отличаются от фолликулярных клеток не только конечным продуктом секреции, но и происхождением.

Кальцитонин человека представляет собой полипептид, состоящий из 32 аминокислот. Мол. м. 3000 дальтон. Период полураспада около 5 мин. Кальцитонин, помимо мономерной формы, может образовывать путем ковалентной связи димерные и, не исключено, полимерные формы гормона, однако биологически активной является только мономерная форма гормона. Было показано, что в процессе трансляции образуется препрокальцитонин и прокальцитонин с мол. м. около 13 кДа.

Специфическим стимулятором секреции кальцитонинна является повышение концентрации кальция в крови более 2,25 ммоль/л (9 мг/100 мл). Кроме того, стимуляторами секреции кальцитонина являются катехоламины, холецистокинин, глюкагон, гастрин. Глюкагон и катехоламины, взаимодействуя с рецепторами, увеличивают содержание цАМФ, который стимулирует секрецию кальцитонина, так же как и паратгормона, т.е. цАМФ является внутриклеточным медиатором секреции кальцитонина. Кальцитонин метаболизируется в почках, печени и, возможно, в костной ткани.

Биологический эффект кальцитонина проявляется снижением уровня кальция и фосфора в крови, что является следствием влияния кальцитонина на костную ткань и почки. В кости кальцитонин угнетает процессы резорбции как кальция, так и белкового матрикса. Это проявляется снижением экскреции гидроксипролина и содержания кальция в крови. Одновременное уменьшение фосфора в сыворотке крови является результатом снижения мобилизации фосфора из кости и непосредственной стимуляции поглощения фосфора костной тканью. Кальцитонин ингибирует активность и количество остеокластов. Механизм действия кальцитонина опосредуется цАМФ и активацией протеинкиназ, что сопровождается изменением активности щелочной фосфатазы, пирофосфатазной активности и активности ферментов.

Кальцийурический и фосфоруретический эффект гормона дополняет его действие на костную ткань, приводящее к гипокальциемии и гипофосфатемии. Как в костной ткани, так и в почках взаимодействие кальцитонина с рецепторами приводит к увеличению внутриклеточного медиатора – цАМФ. Если в костной ткани кальцитонин и паратгормон взаимодействуют с рецепторами, локализованными в основном на остеокластах, то в почках эти гормоны комплексируются с рецепторами клеток-мишеней в различных частях нефрона. Рецепторы к кальцитонинну располагаются в восходящей части петли нефрона и дистальных канальцах, тогда как рецепторы к паратгормону находятся в проксимальных канальцах, нисходящей части петли нефрона и дистальных канальцах.

Паращитовидные железы – регуляторы обмена кальция и фосфора

Околощитовидные железы представлены двумя парами (верхние и нижние) небольших телец состоящими из главных, ацидофильных и переходные между этими видами (транзиторные) паратироцитов. Основным видом являются главные клетки, цитоплазма которых богата гликогеном и липидами. Помимо паратгормона, околощитовидные железы секретируют также хромогранин А (прежнее название “секреторный протеин-1 околощитовидных желез”). Хромогранин А состоит из 450 аминокислотных остатков и косекретируется вместе с паратгормоном. Биологическая значимость хромогранина А пока не установлена. Паратгормон представляет собой простую полипептидную цепь, состоящую из 84 аминокислотных остатков с молекулярной массой 9500 Д; период полураспада около 2 мин. Паратгормон образуется на рибосомах в виде препропаратгормона – полицептида, состоящего из 115 аминокислотных остатков. Этот пептид транспортируется в область шероховатой эндоплазматической сети (эндоплазматического ретикулума), где происходит отщепление пептида, состоящего из 25 аминокислотных остатков. Пропаратгормон состоит из 90 аминокислотных остатков и имеет мол. м. 10200 Д. Далее в комплексе Гольджи отщепляется полипептид из 6 аминокислотных остатков, функция которого состоит в обеспечении транспорта гормона из эндоплазматического ретикулума в этот комплекс, где паратгормон “складируется” в секреторные гранулы и по мере необходимости поступает в кровяное русло.

Кроме паратгормона в организме человека образуется паратгормонподобный белок, который имеет более сложную, чем паратгормон, структуру (отдельные фрагменты гормонов имеют близкую гомологию) и может взаимодействовать с рецепторами к паратгормону. Биосинтез паратгормонподобного белка находится под контролем отдельного гена. Ген паратгормона экспрессируется преимущественно в главных клетках околощитовидных желез, а ген паратгормонподобного белка – во многих типах нормальных клеток и тканей организма (многих эндокринных железах), где оказывает преимущественно аутокринное или паракринное действие.

Регуляция секреции паратгормона осуществляется несколькими механизмами. В течение короткого времени биосинтез паратгормона регулируется ионизированным кальцием, а в течение длительного времени – 1,25(ОН)2D3 cовместно с кальцием. У человека секреция паратгормона на протяжении суток имеет пульсирующий характер.

Паратгормон взаимодействует с 7ТМС рецепторами. Такое взаимодействие приводит к активации аденилатциклазы и повышению цАМФ, что сопровождается увеличением содержания этого соединения как в крови, так и в моче. Помимо цАМФ, в механизме действия паратгормона участвуют йонизированный кальций цитозоля, а также инозитолтрифосфат и диацилглицерин. В некоторых тканях указанные вещества участвуют в качестве внутриклеточных модуляторов, в других опосредуют действие паратгормона независимо от цАМФ.

Основная функция паратгомона заключается в поддержании постоянного уровня ионизированного кальция в крови и эту функцию он выполняет, влияя на кости, почки и посредством витамина D – на кишечник.

Метаболизм и деградация паратгормона осуществляется в основном в печени (около 62-70%), а также в почках (30-38%).

Влияние паратгормона на резорбцию костной ткани на пострецепторном уровне осуществляется в основном через инозитолтрифосфат и диацилглицерин. Тканью-мишенью для паратгормона в костях являются в основном. Влияние паратгормона на костную ткань зависит от СТГ и ИФР I. Помимо остеобластов, рецепторы к паратгормону выявлены также на преостеокластах и остеокластах.

Механизм действия паратгормона на костную ткань осуществляется через цАМФ, активирование цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфолипазы С, диацилглицерина, инозитолтрифосфата и ионов Са.. Активированные остеокласты синтезируют повышенное количество коллагеназы и других ферментов, участвующих в деструкции матрикса, например, кислой фосфатазы, углеродной ангидразы, Н+, К+-аденозинтрифосфатазы и др.

Кроме паратгормона, на процессы хондрогенеза и оссификации костной ткани и, в частности, на процессы ремоделирования костной ткани, оказывает большое влияние и паратгормонподобный белок, который осуществляет эти влияния через специфические рецепторы.

В проксимальных канальцах почек паратгормон, угнетает реабсорбцию фосфатов, что ведет к фосфатурии и гипофосфатемии и увеличивает реабсорбцию кальция в дистальных отделах канальцев, т.е. уменьшает экскрецию кальция.

Кроме того, паратгормон повышает активность 1-гидроксилазы в почках, которая контролирует конверсию 25-гидроксивитамина D в 1,25-дигидроксивитамин D, ответственный за повышение реабсорбции кальция в кишечник