- •Глава 11. Гормоны
- •Способы взаимодействия сигналов и клеток мишеней многообразны
- •В основе взаимодействия сигнала и рецептора лежит слабое взаимодействие
- •Механизм передачи сигнала в клетку определяется особенностями свойств рецептора.
- •Все рецепторы можно разделить на две группы
- •Эндокринная сигнальная система одна из ведущих регулирующих систем в организме.
- •Уровень гормона в крови не всегда определяет конечный эффект гормона
- •Передача сигнала рецепторами, связанными с g-белками проходит с участием вторичных посредников
- •Образование вторичных посредников – дело интегральных белков плазматической мембраны.
- •ЦАмф - первый вторичный посредник в истории исследований переноса сигналов
- •ЦАмф- аллостерический регулятор протеинкиназы а (пка).
- •В каскадном механизме передачи сигнала заложен механизм усиления сигнала
- •На каждом этапе каскадного механизма усиления сигнала есть свои выключатели.
- •Два вторичных посредника образуются из фосфатидилинозитолов мембран
- •Иф3 обеспечивает повышение уровня ионов кальция в цитозоле.
- •Обе ветви инозитолфосфолипидного пути действуют совместно
- •Разные пути передачи сигнала с участием 7 тмс рецепторов взаимодействуют между собой
- •Многие рецепторы сами обладают ферментативной активностью.
- •Наиболее широко распространенная группа 1тмс рецепторов в клетках – рецепторные тирозинкиназы (ртк).
- •Фосфорилированные тирозиновые остатки связываются со специфическими доменами белков.
- •В механизме передачи сигнала с участием 1тмс рецепторов тоже есть система усиления сигнала.
- •Рецепторы, взаимодействующие с тирозинкиназами по механизму действия подобны рецепторным тирозинкиназам
- •1Тмс рецепторы могут обладать и серин/треонин протеинкиназной активностью.
- •Сигнальные гидрофобные молекулы взаимодействуют с внутриядерными и цитозольными рецепторами
- •Гормоны гипоталамуса и гипофиза
- •Нейроны гипоталамуса –нейросекреторные клетки
- •Гормоны передней доли гипофиза можно разделить на три группы.
- •Великаны и карлики- следствие нарушений функций гормона роста
- •В механизмах действия гормона роста участвуют посредники
- •Конечный эффект гормона роста на метаболизм определяется сочетанием прямого и опосредованного ифр влияния на клетки
- •Самые сложные белковые гормоны.
- •Гонадотропины- гормоны регулирующие функциональную активность половых желез
- •Секреция актг изменяется в течении суток.
- •Липотропин - источник эндогенных опиатов
- •Гормоны задней доли гипофиза
- •Вазопрессин – антидиуретический гормон.
- •Основной физиологический эффект окситоцина соответствует названию гормона.
- •Несахарное мочеизнурение – форма проявления функциональной недостаточности вазопрессина.
- •Гормоны щитовидной железы
- •В синтезе гормонов щитовидной железы можно выделить 4 этапа
- •Все клетки организма, по-видимому, мишени гормонов щитовидной железы.
- •Калоригенное влияние, по-видимому, первично в действии гормонов на организм
- •О системных эффектах гормонов можно судить, сопоставляя изменения, наблюдаемые при гипо и гиперфункциях железы
- •Развитию гипотиреоза у взрослых может предшествовать увеличение размеров щитовидной железы- зоб
- •Гипотиреоз у плода и новорожденного приводит к нарушению роста и развития.
- •Увеличение размеров щитовидной железы может быть признаком гиперфункции
- •Увеличение размеров щитовидной железы может быть следствием применения антитиреоидных средств.
- •Кальцитонин- гормон-полипептид
- •Паращитовидные железы – регуляторы обмена кальция и фосфора
- •Гормоны поджелудочной железы
- •Молекулы инсулина обладают видовой специфичностью
- •Синтез инсулина проходит по законам синтеза секретируемых белков
- •В регуляции синтеза самого инсулина и в механизме его действия важную роль играют переносчики глюкозы
- •Инсулин-«гормон изобилия»
- •Эффекты инсулина тканеспецифичны.
- •Активирование поступления глюкозы в адипоцит сопровождается ингибированием липолиза
- •Инсулиновый рецептор и его субстрат активируют путь передачи сигнала с участием гтф-азы.
- •Комплекс нарушений, вызванных недостаточностью функций инсулина называется сахарным диабетом.
- •Снижение толерантности к глюкозе при диабете - следствие нарушения использования глюкозы периферическими тканями
- •Гипергликемия при диабете – причина «диабета».
- •Длительная гипергликемия способствует неферментативному гликозилированию белков
- •Избыток глюкозы вне клеток при диабете контрастирует с ее внутриклеточным дефицитом.
- •Диабет – болезнь липидного обмена?
- •Кетоновые тела –важный источник энергии.
- •Кетоновые тела – источник протонов
- •Выделяют две формы диабета.
- •Высокие дозы инсулина также ведут к коме
- •Падение уровня глюкозы компенсируется специальными механизмами.
- •Глюкагон образуется а- клетками поджелудочной железы
- •Глюкагон действует через 7тмс рецепторы
- •Основной регулятор секреции глюкагона - глюкоза
- •Молярное отношение инсулин :глюкагон - важный показатель состояния регуляторных систем метаболизма.
- •Панкреатический полипептид синтезируется f- клетками поджелудочной железы
- •Гормоны надпочечников Гормоны коры надпочечников - производные холестерола.
- •Основной исходный субстрат для синтеза гормонов коры надпочечников – холестерол.
- •Прегненолон –прямой предшественник всех стероидных гормонов.
- •Клетки гломерулярной зоны синтезируют альдостерон потому, что у них есть синтаза альдостерона
- •Транскортин- главный транспортный белок стероидных гормонов
- •Печень –основной орган катаболизма стероидных гормонов надпочечников
- •Секреция актг и кортикостероидов подвержена циркадным ритмам
- •Регуляция секреции альдостерона мало зависит от актг
- •Ведущий фактор в регуляции секреции альдостерона – ренин –ангиотензиновая система.
- •Ангиотензин II– гипертезин
- •Глюкокортикоидные гормоны стимулируют образование глюкозы.
- •Существует тканевая специфичность в действии глюкокортикостероидов на липидный обмен.
- •На обмен белков глюкортикостероидов оказывают двоякий эффект
- •Высокие концентрации глюкокортикоидов тормозят иммунологический ответ.
- •Высокие концентрации глюкокортикоидов подавляют воспалительную реакцию.
- •Глюкокортикоиды оказывают влияние практически на все органы и системы
- •Для проявления своей активности альдостерон связывается с внутриклеточным рецептором.
- •Недостаточность ферментов, катализирующих синтез кортикостероидов, ведет к гиперплазии надпочечников.
- •Синдром Кушинга развивается при избытке глюкокортикоидов.
- •Первичная недостаточность надпочечников - аддисонова болезнь.
- •Первичный альдостеронизм – болезнь Кона
- •Гормоны мозгового слоя надпочечников образуются из тирозина
- •Период полураспада катехоламинов составляет 1- 2 минуты.
- •Феохромоцитомы – опухоли, ведущие к гипертензии
- •Гормоны половых желез
- •Клетки Лейдига –основное место синтеза андрогенов
- •Белки плазмы обеспечивают транспорт гормонов к органам мишеням
- •Тестостерон действует через внутриклеточные рецепторы
- •Конечный эффект тестостерона определяется его концентрацией, которая тщательно регулируется.
- •Недостаточность мужских половых гормонов может проявляться по разному
- •Яичники –источник женских половых гормонов и половых клеток
- •Эстрогены образуются их андрогенов
- •Основной источник прогестерона – желтое тело
- •Количество синтезируемых гормонов зависит от возраста и фазы менструального цикла
- •Желтое тело после оплодотворения – железа внутренней секреции
- •Плацента секретирует свой гормон роста.
- •Фетоплацентарная единица –кооперация в синтезе стероидных гормонов
- •Резкое снижение уровня эстрогенов инициирует лактацию после родов
- •Гинекомастия – развитие молочных желез у мужчин
- •Менопауза – результат снижения активности яичников.
- •Эстрогены регулируют синтез белков
- •Бесплодие – одна из важных медицинских проблем.
- •Гормоны желудочно-кишечного тракта.
- •Организация эндокринной системы желудочно-кишечного тракта отличается рядом особенностей
- •Секретин - первый гормон в истории эндокринологии
- •Инкретины –гормоны стимулирующие секрецию инсулина.
- •Вазоактивный интестинальный полипептид член семейства секретина
- •Мотилин не входит ни в семейство гастрина ни в семейство секретина
- •Механизмы действия многих гормонов жкт еще не известны.
Молярное отношение инсулин :глюкагон - важный показатель состояния регуляторных систем метаболизма.
Как отмечено выше, по своему действию инсулин является гликогенным, антиглюконеогенетическим, антилиполитическим, и антикетогенным гормоном, обеспечивающим депонирование поступающих питательных веществ. Глюкагон, наоборот, обладает гликогенолитическим, глюконеогенетическим, липолитическим, и кетогенным эффектами. Молярное отношение этих молекул в образце крови несет большую информацию о состоянии регуляторных систем у человека
D- клетки поджелудочной железы секретируют соматостатин
В разделе, посвященном гормонам гипофиза, уже упоминалось о гормоне, подавляющем секрецию гормона роста и названном поэтому соматостатином, однако, как оказалось, он синтезируется многими другими клетками, в частностиD- клетками поджелудочной железы. У больных с опухолями, возникающими из этих клеток и секретирующими большие количества соматостатина проявляются многие симптомы инсулиновой недостаточности, которые исчезают после удаления опухоли.
У этих больных наблюдаются также явления диспепсии из-за замедления опорожнения желудка и снижения образования соляной кислоты. Нарушение моторной функции желчного пузыря способствует образованию желчных камней, торможение секреции ферментов экзокринной части поджелудочной железы – причина нарушения переваривания белков.
Панкреатический полипептид синтезируется f- клетками поджелудочной железы
Панкреатический полипептид - линейный полипептид из 36 остатков аминокислот (молекулярная масса около 4200 Да), синтезируется F- клетками островков поджелудочной железы. Он структурно связан с двумя другими 36-аминокислотыми полипептидами: полипептидом YY (PYY),который обнаружен в кишечнике и возможно может быть отнесен к желудочно-кишечным гормоном, инейропептидом Y,который синтезируется некоторыми нейронами в мозгу. Их объединяют концевые остатки тирозина и амидинированные карбоксильные группы С- концевых аминокислот. Методами РИА панкреатический полипептид может быть определен в периферической крови. По крайней мере частично, его секреция находится под холинергическим управлением, уровень в плазме падает под влиянием атропина Секреция панкреатического полипептида увеличивается после приема богатой белками пищи, при голодании, под влиянием физических упражнений и острой гипогликемии. Секреция снижается соматостатином и внутривенно введенной глюкозой. Введение лейцина, аргинина и аланина не оказывают влияния, так что стимулирующий эффект белковой пищи опосредуется косвенными механизмами. Панкреатический полипептид замедляет всасывание в кишечнике продуктов переваривания. Его физиологические функция продолжают исследоваться.
Гормоны надпочечников Гормоны коры надпочечников - производные холестерола.
Подобно холестеролу, желчным кислотам, витамину D и стероидным гормонам половых желез они содержат ядроциклопентанопергидрофенантрена. Выделяют три типа биологически активных стероидов:
C21 стероиды, которые имеют двухуглеродную боковую цепь в положении 17;
C19 стероиды, которые имеют кето или гидроксильную группу в положении 17; и
C18 стероиды, которые, в дополнение к 17-кето или гидроксильной группам, не имеют боковой метиловой группы, присоединенной в положении 10.
В коре надпочечников образуются преимущественно C21 и C19 стероиды. C19 стероиды за характерную кетогруппу в положении 17 называют 17-кетостероидами.C21 стероиды, имеющие гидроксильную группу в 17 положении часто называют 17-гидроксикортикоидами или 17-гидроксикортикостероидами.
C19 стероиды проявляют андрогенную активность. C21 стероиды классифицируются,
Рис 11.20. Основные классы стероидных гормонов.
используя терминологию Селье, как минералокортикоиды или глюкокортикоиды. Все секретируемые C21 стероиды обладают и глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностями. Минералокортикоидами принято называть те соединения, у которых преобладает влияние на выделение Na+и K+, аглюкокортикоидами – соединения с преобладающим эффектом на обмен глюкозы и белков.
Детали номенклатуры стероидов и изомерии можно найти в учебных пособиях по биоорганической химии, однако следует напомнить, что греческая буква указывает на двойную связь и что группы, которые лежат выше плоскости каждого из стероидных колец, обозначаются греческой буквой(цис) и сплошной линией (-ОН) в то время как группы, которые лежат ниже плоскости кольца обозначаются буквой(транс) и прерывистой линией (---ОН). У большинства естественных стероидов, секретируемых надпочечниками, 17 гидроксигруппы находятся вконфигурации, в то время как 3-, 11-, и 21 гидроксигруппы находятся вконфигурации.
Из надпочечников выделено большое количество стероидов (свыше 50), но биологически активными стероидами, секретируемыми в физиологически значимых количествах являются: минералокортикоид альдостерон,глюкокортикоидыкортизоликортикостерон,и андрогеныдегидроэпиандростерон (DHEA) и андростендион.
Таблица 11.12 . Основные гормоны коры надпочечников у взрослого человека.1 | |||
Название |
Синоним |
Средняя концентрация в плазме (свобод. и связан.)1 (µг/дЛ) |
Среднее секретируемое количество (мг/24 ч) |
Кортизол |
Соединение F, гидрокоризон |
13.9 |
10 |
Кортикостерон |
Соединение B |
0.4 |
3 |
Адьдостерон |
|
0.006 |
0.15 |
Дезоксикортикостерон |
DOC |
0.006 |
0.20 |
Дегидроэпиандростерон сульфат |
DHEAS |
175.0 |
20 |
1Все концентрации в плазме за исключением DHEAS - утренние значения после ночного голодания. |
Дезоксикортикостерон -минералокортикоид, который обычно секретируется в примерно в равных альдостерону количествах, но обладает лишь 3 % минералокортикоидной активности альдостерона. Его влияние на минеральный обмен обычно незначительно, но при заболеваниях, сопровождающихся увеличением его секреции, влияние дезоксикортикостерона может значительно повышаться. Часть эстрогенов, которые не синтезируются в яичниках, образуются в кровообращении из надпочечного андростендиона. Почти весь дегидроэпиандростерон секретируется в комплексе с сульфатом, все же остальные стероиды секретируются в свободной, неконъюгированной форме.
Скорость секреции стероидов определяется введением небольших доз меченых стероидов с последующим определением скорости, с которой радиоактивный стероид, выделяемый почками, разбавляется немеченым секретируемым гормоном.
У всех видов от амфибий до человека, основными C21 стероидами, секретируемыми корой надпочечников являются, альдостерон, кортизол, и кортикостерон, хотя отношение кортизола к кортикостерону различно.