- •Глава 11. Гормоны
- •Способы взаимодействия сигналов и клеток мишеней многообразны
- •В основе взаимодействия сигнала и рецептора лежит слабое взаимодействие
- •Механизм передачи сигнала в клетку определяется особенностями свойств рецептора.
- •Все рецепторы можно разделить на две группы
- •Эндокринная сигнальная система одна из ведущих регулирующих систем в организме.
- •Уровень гормона в крови не всегда определяет конечный эффект гормона
- •Передача сигнала рецепторами, связанными с g-белками проходит с участием вторичных посредников
- •Образование вторичных посредников – дело интегральных белков плазматической мембраны.
- •ЦАмф - первый вторичный посредник в истории исследований переноса сигналов
- •ЦАмф- аллостерический регулятор протеинкиназы а (пка).
- •В каскадном механизме передачи сигнала заложен механизм усиления сигнала
- •На каждом этапе каскадного механизма усиления сигнала есть свои выключатели.
- •Два вторичных посредника образуются из фосфатидилинозитолов мембран
- •Иф3 обеспечивает повышение уровня ионов кальция в цитозоле.
- •Обе ветви инозитолфосфолипидного пути действуют совместно
- •Разные пути передачи сигнала с участием 7 тмс рецепторов взаимодействуют между собой
- •Многие рецепторы сами обладают ферментативной активностью.
- •Наиболее широко распространенная группа 1тмс рецепторов в клетках – рецепторные тирозинкиназы (ртк).
- •Фосфорилированные тирозиновые остатки связываются со специфическими доменами белков.
- •В механизме передачи сигнала с участием 1тмс рецепторов тоже есть система усиления сигнала.
- •Рецепторы, взаимодействующие с тирозинкиназами по механизму действия подобны рецепторным тирозинкиназам
- •1Тмс рецепторы могут обладать и серин/треонин протеинкиназной активностью.
- •Сигнальные гидрофобные молекулы взаимодействуют с внутриядерными и цитозольными рецепторами
- •Гормоны гипоталамуса и гипофиза
- •Нейроны гипоталамуса –нейросекреторные клетки
- •Гормоны передней доли гипофиза можно разделить на три группы.
- •Великаны и карлики- следствие нарушений функций гормона роста
- •В механизмах действия гормона роста участвуют посредники
- •Конечный эффект гормона роста на метаболизм определяется сочетанием прямого и опосредованного ифр влияния на клетки
- •Самые сложные белковые гормоны.
- •Гонадотропины- гормоны регулирующие функциональную активность половых желез
- •Секреция актг изменяется в течении суток.
- •Липотропин - источник эндогенных опиатов
- •Гормоны задней доли гипофиза
- •Вазопрессин – антидиуретический гормон.
- •Основной физиологический эффект окситоцина соответствует названию гормона.
- •Несахарное мочеизнурение – форма проявления функциональной недостаточности вазопрессина.
- •Гормоны щитовидной железы
- •В синтезе гормонов щитовидной железы можно выделить 4 этапа
- •Все клетки организма, по-видимому, мишени гормонов щитовидной железы.
- •Калоригенное влияние, по-видимому, первично в действии гормонов на организм
- •О системных эффектах гормонов можно судить, сопоставляя изменения, наблюдаемые при гипо и гиперфункциях железы
- •Развитию гипотиреоза у взрослых может предшествовать увеличение размеров щитовидной железы- зоб
- •Гипотиреоз у плода и новорожденного приводит к нарушению роста и развития.
- •Увеличение размеров щитовидной железы может быть признаком гиперфункции
- •Увеличение размеров щитовидной железы может быть следствием применения антитиреоидных средств.
- •Кальцитонин- гормон-полипептид
- •Паращитовидные железы – регуляторы обмена кальция и фосфора
- •Гормоны поджелудочной железы
- •Молекулы инсулина обладают видовой специфичностью
- •Синтез инсулина проходит по законам синтеза секретируемых белков
- •В регуляции синтеза самого инсулина и в механизме его действия важную роль играют переносчики глюкозы
- •Инсулин-«гормон изобилия»
- •Эффекты инсулина тканеспецифичны.
- •Активирование поступления глюкозы в адипоцит сопровождается ингибированием липолиза
- •Инсулиновый рецептор и его субстрат активируют путь передачи сигнала с участием гтф-азы.
- •Комплекс нарушений, вызванных недостаточностью функций инсулина называется сахарным диабетом.
- •Снижение толерантности к глюкозе при диабете - следствие нарушения использования глюкозы периферическими тканями
- •Гипергликемия при диабете – причина «диабета».
- •Длительная гипергликемия способствует неферментативному гликозилированию белков
- •Избыток глюкозы вне клеток при диабете контрастирует с ее внутриклеточным дефицитом.
- •Диабет – болезнь липидного обмена?
- •Кетоновые тела –важный источник энергии.
- •Кетоновые тела – источник протонов
- •Выделяют две формы диабета.
- •Высокие дозы инсулина также ведут к коме
- •Падение уровня глюкозы компенсируется специальными механизмами.
- •Глюкагон образуется а- клетками поджелудочной железы
- •Глюкагон действует через 7тмс рецепторы
- •Основной регулятор секреции глюкагона - глюкоза
- •Молярное отношение инсулин :глюкагон - важный показатель состояния регуляторных систем метаболизма.
- •Панкреатический полипептид синтезируется f- клетками поджелудочной железы
- •Гормоны надпочечников Гормоны коры надпочечников - производные холестерола.
- •Основной исходный субстрат для синтеза гормонов коры надпочечников – холестерол.
- •Прегненолон –прямой предшественник всех стероидных гормонов.
- •Клетки гломерулярной зоны синтезируют альдостерон потому, что у них есть синтаза альдостерона
- •Транскортин- главный транспортный белок стероидных гормонов
- •Печень –основной орган катаболизма стероидных гормонов надпочечников
- •Секреция актг и кортикостероидов подвержена циркадным ритмам
- •Регуляция секреции альдостерона мало зависит от актг
- •Ведущий фактор в регуляции секреции альдостерона – ренин –ангиотензиновая система.
- •Ангиотензин II– гипертезин
- •Глюкокортикоидные гормоны стимулируют образование глюкозы.
- •Существует тканевая специфичность в действии глюкокортикостероидов на липидный обмен.
- •На обмен белков глюкортикостероидов оказывают двоякий эффект
- •Высокие концентрации глюкокортикоидов тормозят иммунологический ответ.
- •Высокие концентрации глюкокортикоидов подавляют воспалительную реакцию.
- •Глюкокортикоиды оказывают влияние практически на все органы и системы
- •Для проявления своей активности альдостерон связывается с внутриклеточным рецептором.
- •Недостаточность ферментов, катализирующих синтез кортикостероидов, ведет к гиперплазии надпочечников.
- •Синдром Кушинга развивается при избытке глюкокортикоидов.
- •Первичная недостаточность надпочечников - аддисонова болезнь.
- •Первичный альдостеронизм – болезнь Кона
- •Гормоны мозгового слоя надпочечников образуются из тирозина
- •Период полураспада катехоламинов составляет 1- 2 минуты.
- •Феохромоцитомы – опухоли, ведущие к гипертензии
- •Гормоны половых желез
- •Клетки Лейдига –основное место синтеза андрогенов
- •Белки плазмы обеспечивают транспорт гормонов к органам мишеням
- •Тестостерон действует через внутриклеточные рецепторы
- •Конечный эффект тестостерона определяется его концентрацией, которая тщательно регулируется.
- •Недостаточность мужских половых гормонов может проявляться по разному
- •Яичники –источник женских половых гормонов и половых клеток
- •Эстрогены образуются их андрогенов
- •Основной источник прогестерона – желтое тело
- •Количество синтезируемых гормонов зависит от возраста и фазы менструального цикла
- •Желтое тело после оплодотворения – железа внутренней секреции
- •Плацента секретирует свой гормон роста.
- •Фетоплацентарная единица –кооперация в синтезе стероидных гормонов
- •Резкое снижение уровня эстрогенов инициирует лактацию после родов
- •Гинекомастия – развитие молочных желез у мужчин
- •Менопауза – результат снижения активности яичников.
- •Эстрогены регулируют синтез белков
- •Бесплодие – одна из важных медицинских проблем.
- •Гормоны желудочно-кишечного тракта.
- •Организация эндокринной системы желудочно-кишечного тракта отличается рядом особенностей
- •Секретин - первый гормон в истории эндокринологии
- •Инкретины –гормоны стимулирующие секрецию инсулина.
- •Вазоактивный интестинальный полипептид член семейства секретина
- •Мотилин не входит ни в семейство гастрина ни в семейство секретина
- •Механизмы действия многих гормонов жкт еще не известны.
Два вторичных посредника образуются из фосфатидилинозитолов мембран
Второй класс серпентиновых рецепторов связан через белок G с интегральным белком плазматической мембраны фосфолипазой С(ФЛС)., специфическим субстратом которой является сложный липид фосфатидилинозитол 4,5-дифосфат, который расположен во внутреннем листке липидного бислоя плазматической мембраны. Этот чувствительный к гормону фермент катализирует формирование двух мощных вторичных посредников: диацилглицерола (ДАГ) и инозитол 1,4,5-трифосфата, или ИФ3. Последовательность событий в механизме передачи сигнала подобен описанному выше. Комплекс гормона с рецептором катализирует обмен ГТФ-ГДФ на специальном G белке Г, Gq , подобно тому, как -адренэргический рецептор активировал Gs . Gq -ГТФ в свою очередь активизирует специфическую связанную с мембраной фосфолипазу С(ФЛС). Менее чем за секунду этот фермент превращает фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (ФИДФ) в два продукта: инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ3) и диацилглицерол (ДАГ). Далее последующие события разделяются на две ветви, опосредуемые либо ИФ3, либо ДАГ. Поскольку обе названные молекулы играют важнейшую роль в последующем развитии ответа, мы рассмотрим их по отдельности (см рис11.9 ).
Иф3 обеспечивает повышение уровня ионов кальция в цитозоле.
Инозитол-1,4,5- трифосфат (ИФ3) – небольшая водорастворимая молекула, переходит путем диффузии к цитоплазматической поверхности эндоплазматического ретикулума, и связывается с рецептором, открывая лиганд-зависимые кальциевые каналы, что приводит к резкому увеличению концентрации ионов Са2+ в цитозоле, который связывается специфическими кальций связывающимибелками.
Рис. 11.9. Структура фосфатидилинозитола-4,5 фосфата и схема его гидролиза Фосфолипазой С
Один из таких белков калмодулин (CaM; ММ 17,000) - кислый белок с четырьмя высокоаффинными к кальцию участками. Когда уровень внутриклеточного кальция достигает приблизительно 10-6 М (1 мМ), кальций – кальмодулиновый комплекс присоединяется к различным белкам-мишеням, что сопровождается изменением активности последних. Калмодулин - член семейства кальций связывающих белков, которое включает и тропонин , участвующий в мышечном сокращении в ответ на повышение кальция.
Кальмодулин является субъединицей Са2+/кальмодулин-зависимых протеинкиназ (СаМ киназы).Когда уровень внутриклеточного кальция увеличивается в ответ на некоторые стимулы, калмодулин связывая кальций и изменяя конформацию, активирует эти киназы. СаМ киназы фосфорилируют многие ферменты-мишени, регулируя их активность. Кроме фосфорилирования цитозольных белков, кальмодулин-зависимые киназы способны проникать из цитоплазмы в ядро, где они фосфорилируют ген-регуляторные белки, ответственные за активацию транскрипции.
Калмодулин - регуляторная субъединица киназы фосфорилазы bв мышцах. Тем самым, кальций включает мышечное сокращение и одновременно активируеи распад гликогена используемого для для энергообеспечения мышечного сокращения. Много других ферментов, как известно, модулируются кальцием с участием калмодулина
К числу белков- мишеней, регулируемых комплексом Са2+- кальмодулин, относится много ферментов и мембранных транспортных белков (см табл)
Таблица 11.5. Белки,регулируемые Са2+и калмодулином | |
Аденилат циклаза |
Са2+/калмодулин зависимая протеинкиназа |
ЦАМФ фосфодиэстераза |
Са2+зависимыйNa+ канал |
ЦАМФ зависимый канал (зрение) |
Са2+канал эндоплазматической сети |
Киназа легкой цепи миозина |
Кальциневрин (фосфопротеинфосфатаза 2В) |
НАДН киназа |
цГМФ зависимый Na+,Ca2+канал (колбочки) |
Синтаза оксида азота |
Са2+АТФаза плазм.мембран |
ИФ-3-киназа |
РНК хеликаза (р68) |
ЦГМФ - зависимая протеинкиназа |
киназа легких цепей миозина |
киназа фосфорилазы |
фосфолипаза А2 |
У ДАГ – две «сигнальные» роли
Если ИФ3повышает концентрацию ионов Са2+в цитозоле, другой продукт расщепления фосфатидилинозитол -4,5- дифосфата – ДАГ – остается в плазматической мембране и вызывает совершенно иные молекулярные эффекты. У него есть две "сигнальные" роли: он может гидролизоваться дальше с образованием арахидоновой кислоты, необходимой для синтеза простагландинов и родственных им медиаторов липидной природы, или способен активировать специфическую протеинкиназу, которая затем фосфорилирует ряд белков с различными функциями в клетке-мишени.
Фермент, активируемый ДАГ, называется протеинкиназой С (ПКС) или С–киназой, так как активность его зависит от уровня Са2+в цитозоле клетки. При низком внутриклеточном уровне Са2+и отсутствии диацилглицерола протеинкиназа С находится в цитоплазме в неактивном состоянии. Связывание диацилглицерола изменяет конформацию протеинкиназы С, что сопровождается повышением ее сродства к ионам Са2+и липидам. Это приводит к связыванию протеинкиназы С с цитоплазматической поверхностью плазматической мембраны и переводу фермента в активное состояние. Активация С-киназы кратковременна, так как через несколько секунд диацилглицерол фосфорилируется до фосфатидной кислоты или расщепляется с высвобождением арахидоновой кислоты.
С-киназа, активированная диацилглицеролом и Са2+, переносит концевую фосфатную группу с АТФ на специфические сериновые или треониновые остатки белков-мишеней, которые в разных клетках различны. Например, во многих животных клетках С-киназа фосфорилирует и тем самым активируетNa+/H+обменный насос плазматической мембраны, контролирующий внутриклеточный рН. Концентрация С-киназы выше всего в нейронах головного мозга, где, помимо, прочего она фосфорилирует ионные каналы нейронов и, изменяя их проницаемость, может влиять на возбудимость этих клеток.
В некоторых клетках активация С - киназы усиливает транскрипцию определенных генов.
Рис11.10. Роль ПКС в регуляции транскрипции.
Известны два внутриклеточных пути, через которые активированная С-киназа усиливает транскрипцию генов. В одном, С-киназа активирует протеинкиназный каскад, приводяций к фосфорилированию митоген-активируемой протеинкиназы (МАП – киназы), которая фосфорилирует и активирует ген-регуляторный белок Elk-1.Elk-1 связан с короткой последовательностью ДНК (обозначаемойserumresponseelement–SRE) и ассоциирован с другим ДНК - связывающим белком (обозначаемымserumresponsefactor–SRF). В другом пути, активация С-киназы приводит к фосфорилированию ингибиторного белкаIk-B, что сопровождадется высвобождением из комплекса ген-регуляторного белкаNF–kB, который мигрирует из цитозоля в ядро и активирует транскрипцию соответствующего гена.
Существует группа соединений, среди которых наиболее хорошо изучены форболовые эфиры, которые являются мощными активаторами ПкС. Они действуют подобно ДАГ как вторичные посредники, но в отличие от естественного ДАГ, они разрушаются медленно. Постоянно активируя ПкС, эти синтетические вещества вмешиваются в нормальную регуляцию клеточного роста и деления и служат факторами, стимулирующими образование опухолей..