- •Глава 11. Гормоны
- •Способы взаимодействия сигналов и клеток мишеней многообразны
- •В основе взаимодействия сигнала и рецептора лежит слабое взаимодействие
- •Механизм передачи сигнала в клетку определяется особенностями свойств рецептора.
- •Все рецепторы можно разделить на две группы
- •Эндокринная сигнальная система одна из ведущих регулирующих систем в организме.
- •Уровень гормона в крови не всегда определяет конечный эффект гормона
- •Передача сигнала рецепторами, связанными с g-белками проходит с участием вторичных посредников
- •Образование вторичных посредников – дело интегральных белков плазматической мембраны.
- •ЦАмф - первый вторичный посредник в истории исследований переноса сигналов
- •ЦАмф- аллостерический регулятор протеинкиназы а (пка).
- •В каскадном механизме передачи сигнала заложен механизм усиления сигнала
- •На каждом этапе каскадного механизма усиления сигнала есть свои выключатели.
- •Два вторичных посредника образуются из фосфатидилинозитолов мембран
- •Иф3 обеспечивает повышение уровня ионов кальция в цитозоле.
- •Обе ветви инозитолфосфолипидного пути действуют совместно
- •Разные пути передачи сигнала с участием 7 тмс рецепторов взаимодействуют между собой
- •Многие рецепторы сами обладают ферментативной активностью.
- •Наиболее широко распространенная группа 1тмс рецепторов в клетках – рецепторные тирозинкиназы (ртк).
- •Фосфорилированные тирозиновые остатки связываются со специфическими доменами белков.
- •В механизме передачи сигнала с участием 1тмс рецепторов тоже есть система усиления сигнала.
- •Рецепторы, взаимодействующие с тирозинкиназами по механизму действия подобны рецепторным тирозинкиназам
- •1Тмс рецепторы могут обладать и серин/треонин протеинкиназной активностью.
- •Сигнальные гидрофобные молекулы взаимодействуют с внутриядерными и цитозольными рецепторами
- •Гормоны гипоталамуса и гипофиза
- •Нейроны гипоталамуса –нейросекреторные клетки
- •Гормоны передней доли гипофиза можно разделить на три группы.
- •Великаны и карлики- следствие нарушений функций гормона роста
- •В механизмах действия гормона роста участвуют посредники
- •Конечный эффект гормона роста на метаболизм определяется сочетанием прямого и опосредованного ифр влияния на клетки
- •Самые сложные белковые гормоны.
- •Гонадотропины- гормоны регулирующие функциональную активность половых желез
- •Секреция актг изменяется в течении суток.
- •Липотропин - источник эндогенных опиатов
- •Гормоны задней доли гипофиза
- •Вазопрессин – антидиуретический гормон.
- •Основной физиологический эффект окситоцина соответствует названию гормона.
- •Несахарное мочеизнурение – форма проявления функциональной недостаточности вазопрессина.
- •Гормоны щитовидной железы
- •В синтезе гормонов щитовидной железы можно выделить 4 этапа
- •Все клетки организма, по-видимому, мишени гормонов щитовидной железы.
- •Калоригенное влияние, по-видимому, первично в действии гормонов на организм
- •О системных эффектах гормонов можно судить, сопоставляя изменения, наблюдаемые при гипо и гиперфункциях железы
- •Развитию гипотиреоза у взрослых может предшествовать увеличение размеров щитовидной железы- зоб
- •Гипотиреоз у плода и новорожденного приводит к нарушению роста и развития.
- •Увеличение размеров щитовидной железы может быть признаком гиперфункции
- •Увеличение размеров щитовидной железы может быть следствием применения антитиреоидных средств.
- •Кальцитонин- гормон-полипептид
- •Паращитовидные железы – регуляторы обмена кальция и фосфора
- •Гормоны поджелудочной железы
- •Молекулы инсулина обладают видовой специфичностью
- •Синтез инсулина проходит по законам синтеза секретируемых белков
- •В регуляции синтеза самого инсулина и в механизме его действия важную роль играют переносчики глюкозы
- •Инсулин-«гормон изобилия»
- •Эффекты инсулина тканеспецифичны.
- •Активирование поступления глюкозы в адипоцит сопровождается ингибированием липолиза
- •Инсулиновый рецептор и его субстрат активируют путь передачи сигнала с участием гтф-азы.
- •Комплекс нарушений, вызванных недостаточностью функций инсулина называется сахарным диабетом.
- •Снижение толерантности к глюкозе при диабете - следствие нарушения использования глюкозы периферическими тканями
- •Гипергликемия при диабете – причина «диабета».
- •Длительная гипергликемия способствует неферментативному гликозилированию белков
- •Избыток глюкозы вне клеток при диабете контрастирует с ее внутриклеточным дефицитом.
- •Диабет – болезнь липидного обмена?
- •Кетоновые тела –важный источник энергии.
- •Кетоновые тела – источник протонов
- •Выделяют две формы диабета.
- •Высокие дозы инсулина также ведут к коме
- •Падение уровня глюкозы компенсируется специальными механизмами.
- •Глюкагон образуется а- клетками поджелудочной железы
- •Глюкагон действует через 7тмс рецепторы
- •Основной регулятор секреции глюкагона - глюкоза
- •Молярное отношение инсулин :глюкагон - важный показатель состояния регуляторных систем метаболизма.
- •Панкреатический полипептид синтезируется f- клетками поджелудочной железы
- •Гормоны надпочечников Гормоны коры надпочечников - производные холестерола.
- •Основной исходный субстрат для синтеза гормонов коры надпочечников – холестерол.
- •Прегненолон –прямой предшественник всех стероидных гормонов.
- •Клетки гломерулярной зоны синтезируют альдостерон потому, что у них есть синтаза альдостерона
- •Транскортин- главный транспортный белок стероидных гормонов
- •Печень –основной орган катаболизма стероидных гормонов надпочечников
- •Секреция актг и кортикостероидов подвержена циркадным ритмам
- •Регуляция секреции альдостерона мало зависит от актг
- •Ведущий фактор в регуляции секреции альдостерона – ренин –ангиотензиновая система.
- •Ангиотензин II– гипертезин
- •Глюкокортикоидные гормоны стимулируют образование глюкозы.
- •Существует тканевая специфичность в действии глюкокортикостероидов на липидный обмен.
- •На обмен белков глюкортикостероидов оказывают двоякий эффект
- •Высокие концентрации глюкокортикоидов тормозят иммунологический ответ.
- •Высокие концентрации глюкокортикоидов подавляют воспалительную реакцию.
- •Глюкокортикоиды оказывают влияние практически на все органы и системы
- •Для проявления своей активности альдостерон связывается с внутриклеточным рецептором.
- •Недостаточность ферментов, катализирующих синтез кортикостероидов, ведет к гиперплазии надпочечников.
- •Синдром Кушинга развивается при избытке глюкокортикоидов.
- •Первичная недостаточность надпочечников - аддисонова болезнь.
- •Первичный альдостеронизм – болезнь Кона
- •Гормоны мозгового слоя надпочечников образуются из тирозина
- •Период полураспада катехоламинов составляет 1- 2 минуты.
- •Феохромоцитомы – опухоли, ведущие к гипертензии
- •Гормоны половых желез
- •Клетки Лейдига –основное место синтеза андрогенов
- •Белки плазмы обеспечивают транспорт гормонов к органам мишеням
- •Тестостерон действует через внутриклеточные рецепторы
- •Конечный эффект тестостерона определяется его концентрацией, которая тщательно регулируется.
- •Недостаточность мужских половых гормонов может проявляться по разному
- •Яичники –источник женских половых гормонов и половых клеток
- •Эстрогены образуются их андрогенов
- •Основной источник прогестерона – желтое тело
- •Количество синтезируемых гормонов зависит от возраста и фазы менструального цикла
- •Желтое тело после оплодотворения – железа внутренней секреции
- •Плацента секретирует свой гормон роста.
- •Фетоплацентарная единица –кооперация в синтезе стероидных гормонов
- •Резкое снижение уровня эстрогенов инициирует лактацию после родов
- •Гинекомастия – развитие молочных желез у мужчин
- •Менопауза – результат снижения активности яичников.
- •Эстрогены регулируют синтез белков
- •Бесплодие – одна из важных медицинских проблем.
- •Гормоны желудочно-кишечного тракта.
- •Организация эндокринной системы желудочно-кишечного тракта отличается рядом особенностей
- •Секретин - первый гормон в истории эндокринологии
- •Инкретины –гормоны стимулирующие секрецию инсулина.
- •Вазоактивный интестинальный полипептид член семейства секретина
- •Мотилин не входит ни в семейство гастрина ни в семейство секретина
- •Механизмы действия многих гормонов жкт еще не известны.
В механизме передачи сигнала с участием 1тмс рецепторов тоже есть система усиления сигнала.
Подобно передаче сигналов с участием 7ТМС рецепторов, в механизме передачи сигналов с участием 1ТМС рецепторов существует своя система усиления сигнала. Она состоит из каскада ферментативных реакций, основу которых составляют протеинкиназы, наиболее хорошо изученными среди которых являются протеинкиназы, активируемые митогенами - МАП-киназы. Их называют также киназами, регулируемыми внеклеточными сигналами. Эти киназы могут активироваться не только РТК, но и рецепторами, связанными с Gбелками.
Рецепторы, взаимодействующие с тирозинкиназами по механизму действия подобны рецепторным тирозинкиназам
Существует большая гетерогенная группа 1ТМС рецепторов, которые не обладают ферментативной активностью. Эта группа включает рецепторы для большинства локальных регуляторов (названных цитокинами), регулирующих пролиферацию или дифференцировку гемопоэтических клеток, рецепторы для некоторых гормонов (гормон роста, пролактин) и антигенспецифические рецепторы Т и В лимфоцитов. Многие из этих рецепторов состоят из нескольких полипептидных цепей, не связанных друг с другом.
Присоединение лиганда способствует ассоциации этих цепей в комплекс, способный взаимодействовать и активировать цитозольные тирозинкиназы
Среди тирозинкиназ, взаимодействующих с рецепторами такого типа известны два хорошо изученных семейства нерецепторных протеинтирозинкиназ (Scr-семейство иJanusсемейство ). В отличие от РТК они имеют 2 домена, один из которых обладает тирозинкиназной активностью, а второй обеспечивает взаимодействие с 1ТМС рецептором. После взаимодействия с рецептором и активирования тирозинпротеинкиназа может включать те же механизмы передачи сигнала, что и РТК. Некоторые представители этих семейств, обладающиеSH2 доменами, могут активироваться путем присоединения к РТК.
1ТМС рецепторы могут катализировать дефосфорилирование белков.
Тирозиновые остатки, фосфорилированные киназами, очень быстро дефосфорилируются протеинтирозин фосфатазами . Эти фосфатазы выделены в растворимой и мембраносвязанной формах и обладают высокой вариабельностью. Их высокая специфическая активность показывает, что фосфорилированные тирозины действуют короткое время, и их уровень очень низок в покоящейся клетке. Протеинтирозинфосфатазы не просто делают обратимым процесс фосфорилирования, но и сами могут быть регулируемыми и играть важную роль в клеточной сигнализации.
Примером регулируемой протеинтирозин фосфатазы является белок СД45, который обнаружен на поверхности лейкоцитов и играет существенную роль в активировании Т и В лимфоцитов чужеродными антигенами. Белок СД45 - одноцепочечный трансмембранный гликопротеин расположенный на цитоплазматической стороне мембраны. Его нормальный лиганд неизвестен, но при активировании его каталитический домен участвует в удалении фосфатных групп на тирозиновых остатках белков-мишеней.
1Тмс рецепторы могут обладать и серин/треонин протеинкиназной активностью.
Как упоминалось ранее, в цитозоле существует большая группа МАП-киназ –протеинкиназ с серин / треонин протеинкиназной активностью. Однако, как оказалось, такой активностью обладают и некоторые рецепторы. Одним из первых среди таких рецепторов был изучен рецептор для трансформирующего фактора роста s (ТФР- s). Существует семейство локальных медиаторов, которые регулируют пролиферацию и некоторые функции большинства типов клеток позвоночных. Пять членов этого семейства (ТФР- s1- ТФР- s 5) являются белками схожей структуры и функций. В зависимости от типа клеток они могут оказывать разное влияние: подавлять пролиферацию, стимулировать синтез белков внеклеточного матрикса, стимулировать образование костей.