5.2.2. Активация свободнорадикальных процессов в клетке

Некоторые ксенобиотики, попав во внутренние среды организма, под­вергаются метаболическим превращениям, в ходе которых образуются промежуточные продукты (см. 4.4.2. «Метаболизм ксенобиотиков (био­трансформация)»). Многие промежуточные продукты существуют в форме свободных радикалов, т. е. в форме молекул, на внешней орбитали кото­рых находится неспаренный электрон. Наличие такого электрона делает метаболит способным к активному взаимодействию с различными струк­турами-мишенями (рис. 14).

СВОБОДНЫЕ РАДИКАЛЫ

• Связывание с протеинами

• Связывание с ДНК и РНК

• Окисление SH-rpynn

• Истощение коэнзимов

• Пероксидвция липидов

Рис. 14. Некоторые эффекты свободных радикалов

К числу веществ, действие которых может быть обусловлено образо­ванием свободных радикалов, относятся иприты, фосген, четыреххлори-стый углерод, бенз(а)пирен, паракват и многие другие.

Способность веществ метаболизировать с образованием радикалов обычно связывают с величиной их одноэлектронного восстановительно­

го потенциала. Соединения с высокой аффинностью к электрону пред­расположены к их акцепции и легко восстанавливаются системами мета­болизма ксенобиотиков, в то время как вещества с низким сродством к электрону восстанавливаются биосистемами плохо. В присутствии кис­лорода восстановленные радикалы спонтанно окисляются до исходной формы, а затем вновь подвергаются восстановлению. Складывается свое­образный окислительно-восстановительный цикл превращения ксеноби­отика. Вещества, не вступающие в окислительно-восстановительный цикл, не являются источниками образования свободных радикалов в клетках. Например, хлороформ (HCCI3) является слабым источником свободных радикалов из-за низкой способности к одноэлектронному восстановлению. Напротив, четыреххлористый углерод (ССЦ) легко ме-таболизирует в трихлорметильный активный радикал (*СС1з) и иниции­рует каскад радикал-инициирующих реакций.

Превращения молекулы в системе окислительно-восстановительного цикла сопровождается активацией молекулярного кислорода путем одно­валентного восстановления последнего до супероксид-аниона (О2*). Су­пероксид при взаимодействии с водой с большой скоростью дисмутирует с образованием перекиси водорода (Нг0₂) и чрезвычайно активного ок-сиданта — гидроксильного радикала (ОН*). Эти так называемые вторич­ные радикалы представляют большую опасность для клетки, поскольку, обладая достаточной стабильностью, взаимодействуют с самыми разны­ми биомолекулами, повреждают их и провоцируют формирование цеп­ных реакций дальнейшего образования третичных и т. д. активных ради­калов из воды, липидов, аминокислот. Интегральный эффект такого каскада радикал-инициирующих реакций приводит к значительному на­рушению физиологии клетки, ее повреждению (рис. 15).

окисленная

клеточная система энзимати активации

форма

ксенобиотика

- Hj0₂ ⁺ °2

♦ *OH + OI-r + Fe⁺⁺⁺

• Fe" + Нр₂

Содержание в клетке свободных радикалов жестко контролируется ши­роким спектром как ферментативных, так и неферментативных механиз­мов антирадикальной защиты. Основными элементами ферментативной зашиты являются: супероксиддисмутаза, каталаза, глутатион-пероксидаза, глутатион-редуктаза; неферментативной — а-токоферол, р-каротин, ас­корбиновая кислота, восстановленный глутатион, мочевая кислота. Отде­льные элементы системы защиты действуют комплексно и потенцируют эффект друг друга. Они локализуются либо в гидрофобных, либо гидрофи­льных компартментах клеток (например, токоферол — липофилен, глута­тион, аскорбиновая кислота — гидрофильны). Результатом действия сис­темы антирадикальной защиты клетки является превращение свободных радикалов в нереакционноспособные вещества. Однако если функциони­рование окислительно-восстановительного цикла превращения ксенобио­тика, проникшего в организм в относительно высокой дозе, будет продол­жаться в течение достаточно длительного времени, механизмы клеточной защиты могут истощиться и произойдет повреждение клетки.

Ионизирующее излучение I

ОБРАЗОВАНИЕ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ

ВЕЩЕСТВО (токсикант)

I

Клеточная метаболизирующая система

Коергизм

Особенности диеты

И тогом такого действия являются изменение функционального со­стояния и гибель клетки, мутация ее генетического кода, что на уровне макроорганизма приводит к явлению массивной клеточной гибели (не­кроз), разрастанию соединительной ткани в органе (фиброз), развитию новообразований в отдаленные периоды после действия токсиканта, те­ратогенезу (рис. 16).

Активация токсиканта

УФ-облучение

Активация токсиканта I