Признаки специфического транспорта

1. Связывание ксенобиотика с наружной поверхностью мембраны и молекулой-носителем

2. Транслокация связавшегося вещества через мембрану специальным носителем

3. Высвобождение вещества из связи с носителем внутри клетки

4. Субстратная специфичность взаимодействия вещества с носителем

5. Кинетика процесса, описываемая гиперболой (наличие максимальной скорости процесса — V_max и константы процесса — К_т)

6. Наличие веществ, избирательно блокирующих процесс

7. Более высокая скорость процесса в сравнении с процессом диффузии

Транспорт через биологические мембраны токсикантов, имеющих очень большую массу (белковых токсинов), может осуществляться с по­мощью цитозов (пиноцитоза, рецептор-связанного эндоцитоза и т. д.). Цитозы — процессы, неразрывно связанные с клеточным метаболизмом (табл. 6).

Таблица 6

Транспорт веществ путем цитозов

1. Эндоцитозы: захват вещества клеткой

1. Фагоцитоз: захват корпускулярных частиц

2. Пиноцитоз: захват капель жидкости и растворенных в ней молекул

3. Рецептор-обусловленный эндоцитоз: связывание макромолекул на специфи­ческих рецепторах клеточной мембраны с последующим образованием шеро-ховатых везикул

2. Экзоцитозы: выделение веществ из клетки

1. Гранулокринная секреция: выделение везикул, содержащих клеточное ве­щество

2. Отпочковывание: выделение части цитоплазмы содержащихся в ней веществ путем краевого отделения части клетки

3. Трансцитоз (цитопемзис): транспорт веществ через объем клетки

4. Синцитозы

1. Слияние клеток

2. Слияние клеток липидными везикулами, содержащими вещества

5. Интрацитоз: образование везикул и их слияние внутри клетки

1.2. Резорбция

Резорбция — это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма.

Основными структурами, участвующими в резорбции токсикантов, являются легкие (ингаляционное воздействие), кожа (трансдермальное воздействие), желудочно-кишечный тракт (энтеральное воздействие, пе-роральная интоксикация).

Часть I. Токсикология

Ингаляционное поступление ^

Легкие являются основным путем поступления в организм газов (паров) и аэрозолей.

Благодаря большой площади поверхности и тесному контакту воздуха с капиллярным руслом, процесс резорбции здесь проходит с высокой эф­фективностью.

Скорость перехода газа (пара) из вдыхаемого воздуха в кровь тем выше, чем больше градиент концентрации в системе воздух — кровь. Со­держание газа в оттекающей от легких крови пропорционально его пар­циальному давлению во вдыхаемом воздухе. Усиление легочной вентиля­ции увеличивает диффузию газа (пара) в направлении концентрационно­го градиента или градиента парциального давления (из организма — в ор­ганизм, в зависимости от указанных выше условий). Скорость резорбции газообразного (парообразного) токсиканта увеличивается с увеличением скорости кровотока в легочной ткани.

Захват газов кровью зависит от их растворимости в крови. При прочих равных условиях состояние равновесия в системе альвеолярный воздух — кровь устанавливается тем быстрее, чем менее растворим токсикант в крови.

Легочная резорбция аэрозолей. Аэрозоли представляют собой фазовые смеси, состоящие из воздуха и мелких частиц жидкости (туман) или твер­дого вещества (дымы). Закономерности резорбции аэрозолей в дыхатель­ных путях отличаются от закономерностей резорбции газов (паров).

Резорбция в дыхательной системе аэрозоля является функцией коли­чества вещества, адсорбировавшегося на поверхности легких и дыхатель­ных путей, и зависит от концентрации аэрозоля, размера его частиц, час­тоты и глубины дыхания.

Адсорбция крупных частиц (около 5 мкм) происходит преимущест­венно в верхних дыхательных путях, мелких частиц (около 1 мкм) — в глубоких отделах дыхательных путей и альвеолах.

В силу тесного контакта между альвеолярным воздухом и капилляр­ным руслом, порозности альвеолярно-капиллярного барьера в дыхате­льных путях могут всасываться даже макромолекулы (ботулотоксин и др.). Частицы аэрозоля, адсорбировавшиеся на поверхности дыхатель­ных путей, могут захватываться макрофагами и с ними поступать в кро­воток.

Некоторые вещества, действуя в форме газов и аэрозолей, обладая вы­сокой реакционной способностью, взаимодействуют непосредственно с легочной тканью, вызывая местное действие (хлор, фосген и т. д.). Такие вещества резорбции практически не подвергаются; закономерности, ха­рактеризующие процесс, на них не распространяются.

Поступление через кожу

Морфология, биохимия кожи препятствуют резорбции большинства ток­сикантов. Для водорастворимых веществ кожа представляет непреодоли­мый барьер. Некоторой проницаемостью кожные покровы обладают для веществ, хорошо растворимых в липидах (например, для зомана, фосфо-рилтиохолинов, иприта, люизита, тетраэтилсвинца и т. д.). Возможны два способа прохождения токсиканта через кожу: трансэпидермальный (че­рез клетки эпидермиса) и трансфолликулярный (через волосяные фолли­кулы).

Помимо способности растворяться в липидах, на скорость резорбции веществ через кожу влияют: агрегатное состояние, дисперсность (размер частиц аэрозолей), площадь и область кожных покровов, на которую на­несен токсикант, интенсивность кровотока в кожных покровах.

Механические повреждения, мацерация кожи, раздражение, сопро­вождающиеся усилением кровотока, усиливают процесс резорбции ток­сикантов. Некоторые органические растворители, разрущающие липид-ный слой кожи, могут усиливать кожную резорбцию.

Поступление через желудочно-кишечный тракт

Энтеральная резорбция предполагает хотя бы минимальную раствори­мость токсиканта в содержимом ЖКТ. Слизистая оболочка желудоч­но-кишечного тракта в силу особенностей строения приспособлена для быстрой резорбции веществ. Поскольку сосудистая сеть желудочно-ки­шечного тракта развита хорошо, резорбция здесь не лимитирована фак­тором кровоснабжения. Закономерности резорбции аналогичны во всех отделах желудочно-кишечного тракта.

Имеющиеся особенности всасывания в различных отделах ЖКТ определяются:

♦ Различиями рН содержимого отделов. Содержимое желудка имеет кислую реакцию. Слабые кислоты (например, производные барбитуро­вой кислоты и др.), в основном, здесь находятся в недиссоциированном состоянии и потому относительно легко всасываются. Слабые основания (алкалоиды), напротив, в желудочном соке находятся в форме ионов и потому — не всасываются. В кишечнике рН — щелочная, и поэтому здесь преобладают ионизированная форма кислот и неионизированная форма слабых оснований.

♦ Неодинаковой площадью всасывающей поверхности (см. табл. 1). Количество и качество пищи, принятой вместе (до, после) с токси­кантом, могут существенно повлиять на скорость его резорбции.

щавач. ivjrvuHrwcxyincmrvM

- ' 4

шш

_I

1.3. Распределение

Транспорт веществ кровью

Всосавшееся вещество попадает в кровь и с током крови разносится по организму. Кровь может осуществлять транспорт веществ в свободной и связанной форме.

Способностью связывать ксенобиотики обладают альбумины, гли-копротеиды и липопротеиды плазмы крови. В основе связывания ксено­биотиков белками лежит образование между ними слабых гидрофобных, водородных и ионных связей. Связанные соединения приобретают ха­рактеристики распределения, свойственные белкам. Сильные связи бе­лок — ксенобиотик затрудняют отток вещества в ткани.

Положительно заряженные ксенобиотики могут адсорбироваться на отрицательно заряженной мембране эритроцитов. Липофильные вещест­ва проникают через эритроцитарную мембрану и взаимодействуют с ге­моглобином. Связавшаяся с гемоглобином фракция ксенобиотика порой не в состоянии диффундировать из клетки и длительно циркулирует в та­ком состоянии в крови.

Поступление в ткани

Характер распределения токсикантов в организме определяется общими закономерностями (см. выше). Дополнительными факторами, влияю­щими на процесс, являются интенсивность кровоснабжения органов (рис. 6), а также суммарная площадь их капиллярного русла (табл. 7).

Таблица 7

Площадь капиллярного русла различных органов собаки, см²/г ткани

Мозг	Почки	Печень	Легкие	Мышцы
240	350	250	250	70

Так, например, захвату ксенобиотиков печенью способствуют хоро­шее кровоснабжение органа, высокая степень порозности эндотелия ка­пиллярного русла. Клеточные мембраны гепатоцитов также содержат бо­льшое количество пор, что облегчает поступление веществ в клетки. Помимо указанного, накоплению ксенобиотиков в органе способствуют механизмы их активного захвата из плазмы крови (активный транспорт кислот, щелочей, пиноцитоз макромолекул).

Напротив, проникновение из крови в ЦНС многих (прежде всего во­дорастворимых) ксенобиотиков существенно затруднено наличием так называемого гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

Гематоэнцефалический барьер формируется при участии ряда анато­мических структур головного мозга.

Во-первых, эндотелий капиллярного русла головного мозга отличается от эндотелия других органов чрезвычайно тесным контактом клеток друг с другом. Эффективный радиус пор капилляров мозга значительно мень­ше, чем в других тканях, и составляет, например, у кролика 0,7—0,9 нм. Крупные молекулы не в состоянии проникать через эндотелиальный ба­рьер. Водорастворимые и заряженные молекулы могут проходить непо­средственно через биомембраны и цитоплазму эндотелиальных клеток только в том случае, если имеют малые размеры (CN~). В норме эндоте-лиальные клетки мозга лишены способности к пиноцитозу. Лишь при некоторых патологических состояниях (гипоксия мозга) в эндотелии со­судов образуются пиноцитарные вакуоли, при этом возрастает проницае­мость гематоэнцефалического барьера, увеличивается уязвимость мозга для действия токсикантов.

Во-вторых, капилляры мозга плотно окутаны отростками астроцитар-ной глии. Астроцитарная оболочка препятствует проникновению гидро­фильных ксенобиотиков из крови в ткань мозга и их взаимодействию с другими клеточными элементами. В некоторых областях мозга, таких как срединное возвышение гипоталамуса, медиальная преоптическая об­ласть, область IV желудочка, астроцитарная оболочка капилляров развита сравнительно слабо. В этих регионах возможно проникновение водораст­воримых и даже заряженных молекул токсикантов в ЦНС, но также в ограниченном количестве.

Наконец, последней структурой, вносящей вклад в формирование ГЭБ, является базальная мембрана, залегающая между эндотелиальными клетками капилляров и отростками астроцитов. Эта мембрана имеет упо­рядоченную фибриллярную макропротеидную структуру, обеспечиваю­щую избирательное проникновение в мозг ряда важных для обеспечения его жизнедеятельности молекул (кислорода, глюкозы и др.).

5 1

Аналогичный ГЭБ барьер окружает периферический отдел нервной системы (гематоневральный барьер). Однако, так же как и в ЦНС, здесь имеются анатомические образования с повышенной проницаемостью для токсикантов. К числу таких относятся спинальные корешки дорсаль­ных (чувствительных) ганглиев и вегетативные (автономные) ганглии.

Плацентарный барьер проницаем для многих веществ, в том числе высокомолекулярных соединений. Это обстоятельство может иметь не­благоприятные последствия для плода, особенно при попадании токси­кантов в организм матери в первые 12 нед беременности (период органо­генеза).

Важным элементом распределения некоторых ксенобиотиков в орга­низме является их депонирование. Депонирование — это накопление и длительное сохранение химического вещества в относительно высокой концентрации в одном или нескольких органах (или тканях). Порой де­понирование не сопровождается повреждением биологически значимых молекул-мишеней (токсический процесс не формируется).

В основе депонирования лежат два явления:

• высокое физико-химическое сродство ксенобиотика к неким компонентам биосистемы (химическое взаимодействие с эле­ментами биосистемы или избирательное накопление липофиль-ных веществ в жировой ткани);

• кумуляция благодаря избирательному, активному захвату токси­канта клетками органа (ткани).

Ряд токсикантов депонируются в тканях настолько прочно, что выве­дение их из организма практически невозможно. Например, период по­луэлиминации кадмия из организма человека составляет более 20 лет.

Явление депонирования веществ связано с явлением кумуляции, но не тождественно ему. Под материальной кумуляцией понимают процесс постепенного накопления токсиканта при длительном поступлении в ор­ганизм преимущественно в области функционально-значимых струк­тур-мишеней, действие на которые приводит к развитию токсического процесса. Явление кумуляции лежит в основе хронических интоксика­ций. В ряде случаев выявляют так называемую функциональную кумуля­цию — накопление неблагоприятных эффектов токсиканта при его про­должительном введении.

ЧА» Элиминация

Элиминацией называется вся совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процессы экскреции (выведения) ксенобиотика из организма и его биотрансфор­мацию.